El cotransportador de Na-K-Cl ( NKCC ) es una proteína que ayuda en el transporte activo secundario de sodio , potasio y cloruro hacia las células . [1] En los seres humanos hay dos isoformas de esta proteína de transporte de membrana , NKCC1 y NKCC2 , codificadas por dos genes diferentes ( SLC12A2 y SLC12A1 respectivamente). Dos isoformas del gen NKCC1 / Slc12a2 resultan de mantener (isoforma 1) o omitir (isoforma 2) el exón 21 en el producto génico final. [2]
Familia de portadores de solutos 12 miembro 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | SLC12A1 | |||||
Alt. simbolos | NKCC2 | |||||
Gen NCBI | 6557 | |||||
HGNC | 10910 | |||||
OMIM | 600839 | |||||
Ortólogos | 286 | |||||
RefSeq | NM_000338 | |||||
UniProt | Q13621 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 15 q21.1 | |||||
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Familia de portadores de solutos 12 miembro 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | SLC12A2 | |||||
Alt. simbolos | NKCC1 | |||||
Gen NCBI | 6558 | |||||
HGNC | 10911 | |||||
OMIM | 600840 | |||||
Ortólogos | 20283 | |||||
RefSeq | NM_001046 | |||||
UniProt | P55011 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 5 q23.3 | |||||
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NKCC1 se distribuye ampliamente por todo el cuerpo humano; tiene funciones importantes en los órganos que secretan fluidos. NKCC2 se encuentra específicamente en el riñón , donde sirve para extraer sodio, potasio y cloruro de la orina para que puedan ser reabsorbidos en la sangre .
Función
Las proteínas NKCC son proteínas de transporte de membrana que transportan iones de sodio (Na), potasio (K) y cloruro (Cl) a través de la membrana celular . Debido a que mueven cada soluto en la misma dirección, las proteínas NKCC se consideran simportadores . Mantienen la electroneutralidad moviendo dos solutos cargados positivamente (sodio y potasio) junto con dos partes de un soluto cargado negativamente (cloruro). Por tanto, la estequiometría de los solutos transportados es 1Na: 1K: 2Cl. Sin embargo, hay una excepción notable en el axón gigante de calamar ya que el simportador en esta celda especial tiene una estequiometría de 2Na: 1K: 3Cl, aunque la electroneutralidad aún se mantiene. [3]
NKCC1
NKCC1 se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, especialmente en los órganos que secretan fluidos, llamados glándulas exocrinas . [4] En las células de estos órganos, NKCC1 se encuentra comúnmente en la membrana basolateral , [5] la parte de la membrana celular más cercana a los vasos sanguíneos . Su ubicación basolateral le da a NKCC1 la capacidad de transportar sodio, potasio y cloruro de la sangre a la célula. Otros transportadores ayudan en el movimiento de estos solutos fuera de la célula a través de su superficie apical. El resultado final es que los solutos de la sangre, en particular el cloruro, se secretan en la luz de estas glándulas exocrinas, lo que aumenta la concentración luminal de solutos y hace que se secrete agua por ósmosis .
Además de las glándulas exocrinas, NKCC1 es necesaria para establecer la endolinfa rica en potasio que baña parte de la cóclea , un órgano necesario para la audición. La inhibición de NKCC1, como ocurre con la furosemida u otros diuréticos de asa , puede provocar sordera . [5]
NKCC1 también se expresa en muchas regiones del cerebro durante el desarrollo temprano, pero no en la edad adulta. [6] Este cambio en la presencia de NKCC1 parece ser responsable de alterar las respuestas a los neurotransmisores GABA y glicina de excitadores a inhibidores, lo que se sugirió que era importante para el desarrollo neuronal temprano. Mientras los transportadores de NKCC1 sean predominantemente activos, las concentraciones internas de cloruro en las neuronas aumentan en comparación con las concentraciones de cloruro maduro, lo cual es importante para las respuestas de GABA y glicina, ya que los respectivos canales de aniones activados por ligandos son permeables al cloruro. Con concentraciones internas más altas de cloruro, la fuerza impulsora hacia afuera de estos iones aumenta y, por lo tanto, la apertura del canal conduce a que el cloruro abandone la célula, despolarizándola. Dicho de otra manera, el aumento de la concentración interna de cloruro aumenta el potencial de inversión del cloruro, dado por la ecuación de Nernst . Más adelante en el desarrollo, la expresión de NKCC1 se reduce, mientras que la expresión de un cotransportador K-Cl KCC2 aumenta, lo que reduce la concentración de cloruro interno en las neuronas a valores adultos. [7]
NKCC2
NKCC2 se encuentra específicamente en las células de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y la mácula densa en las nefronas , las unidades funcionales básicas del riñón . Dentro de estas células, NKCC2 reside en la membrana apical [8] colindante con la luz de la nefrona , que es el espacio hueco que contiene la orina . Por tanto, sirve tanto en la absorción de sodio como en la retroalimentación tubuloglomerular .
La rama ascendente gruesa del asa de Henle comienza en la porción más profunda de la médula externa del riñón. Aquí, la orina tiene una concentración relativamente alta de sodio. A medida que la orina se mueve hacia la porción más superficial de la rama ascendente gruesa, NKCC2 es la principal proteína de transporte por la cual el sodio se reabsorbe de la orina. Este movimiento hacia afuera del sodio y la falta de permeabilidad al agua en la rama ascendente gruesa, crea una orina más diluida. [9] Según la estequiometría descrita anteriormente, cada molécula de sodio reabsorbida aporta una molécula de potasio y dos moléculas de cloruro. El sodio se reabsorbe en la sangre , donde contribuye al mantenimiento de la presión arterial .
La furosemida y otros diuréticos del asa inhiben la actividad de NKCC2, lo que altera la reabsorción de sodio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. La acción de estos diuréticos de asa también reduce la reabsorción de potasio a través del cotransportador NKCC2 y, en consecuencia, aumenta la tasa de flujo tubular que mejora la secreción de potasio y enfatiza el efecto hipopotasémico.
La reabsorción de sodio alterada aumenta la diuresis por tres mecanismos:
- Aumenta la cantidad de osmolitos activos en la orina al disminuir la absorción de sodio.
- Borra el gradiente papilar
- Inhibe la retroalimentación tubuloglomerular
Por lo tanto, los diuréticos de asa dan como resultado una disminución de la presión arterial.
La hormona vasopresina estimula la actividad de NKCC2. La vasopresina estimula la reabsorción de cloruro de sodio en la rama ascendente gruesa de la nefrona activando las vías de señalización. La vasopresina aumenta el tráfico de NKCC2 a la membrana y fosforila algunos sitios de serina y treonina en el N-terminal citoplasmático del NKCC2 ubicado en la membrana, aumentando su actividad. El aumento de la actividad de NKCC2 ayuda a la reabsorción de agua en el conducto colector a través de los canales de acuaporina 2 creando un filtrado hipoosmótico. [10] [11]
Genética
NKCC1 y NKCC2 están codificados por genes en los brazos largos de los cromosomas 15 [12] y 5 , [13] respectivamente. Una mutación de pérdida de función de NKCC2 produce el síndrome de Bartter , un trastorno autosómico recesivo caracterizado por alcalosis metabólica hipopotasémica con presión arterial normal a baja. [13]
Cinética
La energía requerida para mover solutos a través de la membrana celular es proporcionada por el gradiente electroquímico de sodio. El gradiente electroquímico del sodio lo establece la Na-K ATPasa , que es una enzima dependiente de ATP . Dado que las proteínas NKCC utilizan el gradiente de sodio, su actividad depende indirectamente del ATP; por esta razón, se dice que las proteínas NKCC mueven solutos por medio de transporte activo secundario . Hay tres isoformas de NKCC2 creadas por empalme alternativo (NKCC2A, B y F). Cada una de estas isoformas se expresa en diferentes porciones de la rama ascendente gruesa y tienen diferente afinidad por el sodio que se correlaciona con su localización. La isoforma F es más predominante en la porción más profunda de la rama ascendente gruesa, donde la concentración de sodio es muy alta. NKCC2F es la isoforma con menor afinidad por el sodio y esto permite que el cotransportador trabaje en este ambiente rico en sodio. Por el contrario, NKCC2B se expresa en la porción más superficial de la rama ascendente gruesa y la mácula densa, y tiene la mayor afinidad por el sodio. Esto permite que NKCC2B funcione en este entorno empobrecido en sodio sin saturarse. La isoforma NKCC2A muestra una distribución intermedia y afinidad por el sodio. [14] De esta manera, NKCC2 puede funcionar correctamente a lo largo del rango de concentraciones de sodio que se encuentran a lo largo de la rama ascendente gruesa.
Ver también
- Cotransporte
- Cotransportador
Referencias
- ^ Haas M (octubre de 1994). "Los cotransportadores Na-K-Cl". Soy. J. Physiol . 267 (4 Pt 1): C869–85. doi : 10.1152 / ajpcell.1994.267.4.C869 . PMID 7943281 .
- ^ Hebert, SC; Mount, DB; Gamba, G (febrero de 2004). "Fisiología molecular del catión acoplados Cl - cotransporte: la familia SLC12". Archivo Pflügers: Revista europea de fisiología . 447 (5): 580–593. doi : 10.1007 / s00424-003-1066-3 . PMID 12739168 . S2CID 21998913 .
- ^ Russell, JM (enero de 2000). "Cotransporte de sodio-potasio-cloruro" . Revisiones fisiológicas . 80 (1): 211-276. doi : 10.1152 / physrev.2000.80.1.211 . ISSN 0031-9333 . PMID 10617769 . S2CID 8909659 .
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- ^ a b Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, DiPietro A, Sanjad SA, Lifton RP (junio de 1996). "El síndrome de Bartter, alcalosis hipopotasémica con hipercalciuria, es causado por mutaciones en el cotransportador Na-K-2Cl NKCC2". Nat. Genet . 13 (2): 183–8. doi : 10.1038 / ng0696-183 . PMID 8640224 . S2CID 42296304 .
- ^ Plata C, Meade P, Vazquez N, Hebert SC, Gamba G (marzo de 2002). "Propiedades funcionales de las isoformas apicales del cotransportador Na + -K + -2Cl-" . J. Biol. Chem . 277 (13): 11004–12. doi : 10.1074 / jbc.M110442200 . PMID 11790783 .
enlaces externos
- Simportadores de cloruro de sodio-potasio + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .