Los cotransportadores son una subcategoría de proteínas de transporte de membrana (transportadores) que combinan el movimiento favorable de una molécula con su gradiente de concentración y el movimiento desfavorable de otra molécula contra su gradiente de concentración. Permiten el cotransporte (transporte activo secundario) e incluyen antiportadores y simportadores . En general, los cotransportadores consisten en dos de las tres clases de proteínas integrales de membrana conocidas como transportadores que mueven moléculas e iones a través de biomembranas. Uniportadorestambién son transportadores, pero mueven solo un tipo de molécula hacia abajo en su gradiente de concentración y no se clasifican como cotransportadores. [1]
Fondo
Los cotransportadores son capaces de mover solutos hacia arriba o hacia abajo en gradientes a velocidades de 1000 a 100000 moléculas por segundo. Pueden actuar como canales o transportadores, dependiendo de las condiciones en las que se analizan. El movimiento ocurre uniéndose a dos moléculas o iones a la vez y usando el gradiente de concentración de un soluto para forzar a la otra molécula o ión contra su gradiente. Algunos estudios muestran que los cotransportadores pueden funcionar como canales iónicos, contradiciendo los modelos clásicos. Por ejemplo, el transportador de trigo HKT1 muestra dos modos de transporte por la misma proteína. [2]
Los cotransportadores se pueden clasificar como antiportadores y simportadores . Ambos utilizan potencial eléctrico y / o gradientes químicos para mover protones e iones en contra de su gradiente de concentración. En las plantas, el protón se considera una sustancia secundaria y una alta concentración de protones en el apoplasto impulsa el movimiento hacia adentro de ciertos iones por los simportadores. Un gradiente de protones mueve los iones hacia la vacuola mediante el antiportador protón-sodio o el antiportador protón-calcio. En las plantas, el transporte de sacarosa se distribuye por toda la planta mediante la bomba de protones donde la bomba, como se discutió anteriormente, crea un gradiente de protones de modo que hay muchos más en un lado de la membrana que en el otro. A medida que los protones se difunden a través de la membrana, la energía libre liberada por esta difusión se utiliza para co-transportar la sacarosa. En los mamíferos, la glucosa se transporta a través de transportadores de glucosa dependientes de sodio, que utilizan energía en este proceso. Aquí, dado que tanto la glucosa como el sodio se transportan en la misma dirección a través de la membrana, se clasificarían como simportadores. El sistema transportador de glucosa fue planteado por primera vez por el Dr. Robert K. Crane en 1960, esto se analiza más adelante en el artículo. [2] [3]
Historia
El Dr. Robert K. Crane , un graduado de Harvard, había estado trabajando en el campo de la bioquímica de carbohidratos durante bastante tiempo. Su experiencia en las áreas de bioquímica de glucosa-6-fosfato , fijación de dióxido de carbono, estudios de hexoquinasa y fosfato lo llevaron a plantear la hipótesis del cotransporte de glucosa junto con sodio a través del intestino. La foto de la derecha es del Dr. Crane y su dibujo del sistema de cotransportador que propuso en 1960, en la reunión internacional sobre transporte de membranas y metabolismo. Sus estudios fueron confirmados por otros grupos y ahora se utilizan como modelo clásico para comprender los cotransportadores. [4]
Mecanismo
Los antiportadores y simportadores transportan dos o más tipos diferentes de moléculas al mismo tiempo en un movimiento acoplado. Un movimiento energéticamente desfavorecido de una molécula se combina con un movimiento energéticamente favorable de otra (s) molécula (s) o ión (es) para proporcionar la energía necesaria para el transporte. Este tipo de transporte se conoce como transporte activo secundario y es impulsado por la energía derivada del gradiente de concentración de los iones / moléculas a través de la membrana en la que está integrada la proteína cotransportadora. [1]
Los cotransportadores experimentan un ciclo de cambios conformacionales al vincular el movimiento de un ion con su gradiente de concentración (movimiento cuesta abajo) al movimiento de un soluto cotransportado contra su gradiente de concentración (movimiento cuesta arriba). [5] En una conformación, la proteína tendrá el sitio de unión (o sitios en el caso de los simportadores) expuestos a un lado de la membrana. Tras la unión tanto de la molécula que se va a transportar cuesta arriba como de la molécula que se va a transportar cuesta abajo, se producirá un cambio conformacional. Este cambio conformacional expondrá los sustratos unidos al lado opuesto de la membrana, donde los sustratos se disociarán. Tanto la molécula como el catión deben estar unidos para que se produzca el cambio conformacional. Este mecanismo fue introducido por primera vez por Oleg Jardetzky en 1966. [6] Este ciclo de cambios conformacionales solo transporta un ión sustrato a la vez, lo que resulta en una velocidad de transporte bastante lenta (10 0 a 10 4 iones o moléculas por segundo) en comparación a otras proteínas de transporte como los canales iónicos . [1] La velocidad a la que se produce este ciclo de cambios conformacionales se denomina tasa de rotación (TOR) y se expresa como el número medio de ciclos completos por segundo realizados por una sola molécula cotransportadora. [5]
Tipos
Antiportadores
Los antiportadores utilizan el mecanismo de cotransporte (acoplando el movimiento de un ión o molécula hacia abajo en su gradiente de concentración con el transporte de otro ión o molécula hacia arriba en su gradiente de concentración), para mover los iones y la molécula en direcciones opuestas. [1] En esta situación, uno de los iones se moverá del espacio exoplasmático al espacio citoplásmico mientras que el otro ión se moverá del espacio citoplasmático al espacio exoplasmático. Un ejemplo de antiportador es el intercambiador de sodio-calcio . El intercambiador de sodio-calcio funciona para eliminar el exceso de calcio del espacio citoplásmico al espacio exoplasmático contra su gradiente de concentración acoplando su transporte con el transporte de sodio desde el espacio exoplasmático hacia abajo en su gradiente de concentración (establecido por el transporte activo de sodio fuera del celular por la bomba de sodio-potasio ) en el espacio citoplasmático. El intercambiador de sodio-calcio intercambia 3 iones de sodio por 1 ion de calcio y representa un antiportador de cationes . [7]
Las células también contienen antiportadores de aniones como la proteína transportadora de aniones Band 3 (o AE1). Este cotransportador es una proteína integral importante en los eritrocitos de mamíferos y mueve el ión cloruro y el ión bicarbonato en una proporción de uno a uno a través de la membrana plasmática basándose únicamente en el gradiente de concentración de los dos iones. El antiportador AE1 es esencial en la eliminación de residuos de dióxido de carbono que se convierten en bicarbonato dentro del eritrocito. [8]
Symporters
A diferencia de los antiportadores, los simportadores mueven iones o moléculas en la misma dirección. [1] En este caso, ambos iones transportados se moverán desde el espacio exoplasmático al espacio citoplasmático o desde el espacio citoplasmático al espacio exoplasmático. Un ejemplo de un simportador es el transportador ligado a sodio-glucosa o SGLT. El SGLT funciona para acoplar el transporte de sodio en el espacio exoplasmático a lo largo de su gradiente de concentración (nuevamente, establecido por el transporte activo de sodio fuera de la célula por la bomba de sodio-potasio ) hacia el espacio citoplasmático para el transporte de glucosa en el exoplasma. espacio contra su gradiente de concentración en el espacio citoplasmático. El SGLT acopla el movimiento de 1 ion glucosa con el movimiento de 2 iones sodio. [9] [10]
Ejemplos de cotransportadores
Cotransportador de Na + / glucosa (SGLT1) : también se conoce como cotransportador de sodio-glucosa 1 y está codificado por el gen SLC5A1. SGLT1 es un transportador electrogénico ya que el gradiente electroquímico de sodio impulsa la glucosa hacia las células. El SGLT1 es un cotransportador de glucosa / Na + de alta afinidad que tiene un papel importante en la transferencia de azúcar a través de las células epiteliales de los túbulos renales proximales y del intestino, en particular el intestino delgado. [11] [12]
Na + / cotransportador de fosfato (NaPi) - cotransportadores de sodio-fosfato son de las familias de proteínas SLC34 y SLC20. También se encuentran a través de las células epiteliales del túbulo proximal renal y del intestino delgado. Transfiere fosfato inorgánico a las células mediante transporte activo con la ayuda de un gradiente de Na + . Al igual que SGTL1, se clasifican como transportadores electrogénicos. NaPi junto con 3 iones Na + y 1 Pi divalente, se clasifican como NaPi IIa y NaPi IIb. El NaPi que se acopla con 2 Na + y 1 Pi divalente se clasifica como NaPi IIc. [11] [13]
Na + / I - symporter (NIS) - de yoduro de sodio es un tipo de symporter que es responsable de la transferencia de yoduro en la glándula tiroides. El NIS se encuentra principalmente en las células de la glándula tiroides y también en las glándulas mamarias. Están ubicados en la membrana basolateral de las células foliculares tiroideas donde se acoplan 2 iones Na + y 1 ion I - para transferir el yoduro. La actividad de NIS ayuda en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de la tiroides, incluido el tratamiento altamente exitoso del cáncer de tiroides con yodo radiactivo después de la tiroidectomía. [11] [14]
Simportador de Na-K-2Cl : este cotransportador específico regula el volumen de la celda controlando el contenido de agua y electrolitos dentro de la celda. [15] El cotransportador de Na-K-2Cl es vital en la secreción de sal en las células epiteliales secretoras junto con la reabsorción renal de sal. [16] Existen dos variaciones del simportador de Na-K-2Cl y se conocen como NKCC1 y NKCC2. La proteína de cotransporte NKCC1 se encuentra en todo el cuerpo, pero la NKCC2 se encuentra solo en el riñón y elimina el sodio, el potasio y el cloruro que se encuentran en la orina del cuerpo, por lo que puede ser absorbido por la sangre. [17]
Transportador de GABA (GAT) : los transportadores de neurotransmisores de ácido γ-aminobutírico (GABA) son miembros de la familia de transportadores de solutos 6 (SLC6) de transportadores de receptores de neurotransmisores dependientes de sodio y cloruro que se encuentran en la membrana plasmática y regulan la concentración de GABA la hendidura sináptica . El gen SLC6A1 codifica los transportadores GABA. [18] Los transportadores son electrogénicos y combinan 2 Na + , 1 Cl - y 1 GABA para la translocación hacia adentro. [11] [19]
K + Cl - Simportador : la familia de cotransportadores K + -Cl - consta de cuatro simportadores específicos conocidos como KCC1, KCC2, KCC3 y KCC4. La isoforma KCC2 es específica del tejido neuronal y las otras tres se pueden encontrar en varios tejidos del cuerpo. Esta familia de cotransportadores controla los niveles de concentración de potasio y cloruro dentro de las células mediante el movimiento combinado de los intercambiadores K + / H + y Cl - / HCO3 - o mediante el movimiento combinado de ambos iones debido a los canales activados por concentración. Las cuatro proteínas KCC conocidas se unen para formar dos subfamilias separadas con KCC1 y KCC3 emparejándose y KCC2 y KCC4 convirtiéndose en un par para facilitar el movimiento iónico. [20]
Enfermedades asociadas
Tabla 1: Relación de enfermedades relacionadas con los transportadores. [21]
Símbolos / nombres del transportador | Enfermedades Relevantes |
---|---|
4F2HC, SLC3A2 | Lisinúrico |
ABC-1, ABC1 | Enfermedad de Tangier |
ABC7, hABC7 | Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X |
ABCR | Enfermedad de Stargardt , Fundus flavimaculatus |
AE1, SLC4A1 | eliptocitosis , ovalocitosis , anemia hemolítica , esferocitosis , acidosis tubular renal |
AE2, SLC4A2 | cloroidorrea congénita |
AE3, SLC4A3 | cloroidorrea congénita |
ALDR | Adrenoleucodistrofia |
ANK | anquilosis (calcificación); artritis acompañada de depósito de minerales, formación de excrecencias óseas y destrucción articular |
Tipo Aralar, SLC25A13 | citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta |
ATBo, SLC1A5, hATBo, ASCT2, AAAT | Neurodegeneración |
BCMP1, UCP4, SLC25A14 | HHH |
CFTR | Fibrosis quística |
CTR-1, SLC31A1 | Enfermedad de Menkes / Wilson |
CTR-2, SLC31A2 | Enfermedad de Menkes / Wilson, hipofosfatemia ligada al cromosoma X |
DTD, SLC26A2 | condrodisplasias / displasia diastrófica |
EAAT1, SLC1A3, GLAST1 | Neurodegeneración , esclerosis lateral amiotrófica |
EAAT2, SLC1A2, GLT-1 | Neurodegeneración, aminoaciduria dicarboxílica |
EAAT3, SLC1A1, EAAC1 | Neurodegeneración |
EAAT4, SLC1A6 | Neurodegeneración |
EAAT5, SLC1A7 | Neurodegeneración |
FIC1 | Intrahepática familiar progresiva colestasis |
SEGUIMIENTO, SLC19A1, RFC1 | Malabsorción de folato / anemia megaloblástica |
GLUT1, SLC2A1 | glucosa baja en el SNC que provoca convulsiones , síndrome de Fanconi-Bickel , enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Id, diabetes mellitus no insulinodependiente , defecto en el transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica |
GLUT2, SLC2A2 | niveles bajos de glucosa en el SNC que provocan convulsiones, síndrome de Fanconi-Bickel, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Id, diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) |
GLUT3, SLC2A3 | niveles bajos de glucosa en el SNC que provocan convulsiones, síndrome de Fanconi-Bickel, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Id, diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) |
GLUT4, SLC2A4 | niveles bajos de glucosa en el SNC que provocan convulsiones, síndrome de Fanconi-Bickel, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo Id, diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) |
GLUT5, SLC2A5 | Malabsorción aislada de fructosa |
HET | anemia , hemocromatosis genética |
HTT, SLC6A4 | rasgos relacionados con la ansiedad |
LAT-2, SLC7A6 | Intolerancia a la proteína lisinúrica |
LAT-3, SLC7A7 | intolerancia a la proteína lisinúrica |
MDR1 | cánceres humanos |
MDR2, MDR3 | Familia colestasis intrahepática |
MRP1 | cánceres humanos |
NBC | Síndrome de Down |
NBC1, SLC4A4 | acidosis tubular renal |
NBC3, SLC4A7 | hipotiroidismo congénito |
NCCT, SLC12A3, TSC | Síndrome de Gitelman |
NHE2, SLC9A2 | Enfermedad de inclusión de microvellosidades |
NHE3, SLC9A3 / 3P | Enfermedad de inclusión de microvellosidades |
NIS, SLC5A5 | hipotiroidismo congénito |
NKCC1, SLC12A2 | síndrome de gitelman |
NKCC2, SLC12A1 | Síndrome de Bartter |
NORTR | Síndrome de DiGeorge , síndrome velocardiofacial |
NRAMP2, DCT1, SLC11A2, | desorden hiperactivo y deficit de atencion |
NTCP2, ISBT, SLC10A2 | malabsorción primaria de ácidos biliares (PBAM) |
OCTN2, SLC22A5 | deficiencia sistémica de carnitina ( miocardiopatía progresiva , miopatía esquelética , hipoglucemia , hiperamonemia , síndrome de muerte súbita del lactante ) |
ORNT1, SLC25A15 | HHH |
PMP34, SLC25A17 | La enfermedad de Graves |
rBAT, SLC3A1, D2 | cistinuria |
SATT, SLC1A4, ASCT1 | Neurodegeneración |
SBC2 | hipocitraturia |
SERT | varios trastornos mentales |
SGLT1, SLC5A1 | glucosuria renal / malabsorción de glucosa-galactosa |
SGLT2, SLC5A2 | glucosuria renal |
SMVT, SLC5A6 | rasgos relacionados con la ansiedad, depresión |
TAP1 | psoriasis de inicio juvenil |
y + L | Cistinuria tipo I |
Ver también
- Simportador de Na-K-2Cl
- Cotransportador K-Cl
- Cotransportador de sodio / fosfato
- Proteínas transportadoras de sodio-glucosa
- Transportador de glucosa
- Fibrosis quística
Referencias
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