La neurregulina 1 , o NRG1 , es un gen de la familia del factor de crecimiento epidérmico que en los seres humanos está codificado por el gen NRG1 . [3] [4] NRG1 es una de las cuatro proteínas de la familia de las neuregulinas que actúan sobre la familia de receptores EGFR . La neurregulina 1 se produce en numerosas isoformas mediante empalme alternativo , lo que le permite realizar una amplia variedad de funciones. Es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso y el corazón. [5] [6]
NRG1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NRG1 , ARIA, GGF, GGF2, HGL, HRG, HRG1, HRGA, MST131, MSTP131, NDF, NRG1-IT2, SMDF, neuregulina 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 142445 HomoloGene : 8509 GeneCards : NRG1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 31,64 - 32,86 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
La neurregulina 1 (NRG1) se identificó originalmente como una glicoproteína de 44 kD que interactúa con el receptor de tirosina quinasa NEU / ERBB2 para aumentar su fosforilación en residuos de tirosina . Se sabe que una extraordinaria variedad de isoformas diferentes se producen a partir del gen NRG1 mediante corte y empalme alternativo . Estas isoformas incluyen herregulinas (HRG), factores de crecimiento glial (GGF) y factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF). Son específicos de tejido y difieren significativamente en su estructura. Todas las isoformas de HRG contienen inmunoglobulina (Ig) y dominios similares al factor de crecimiento epidérmico (similar al EGF). Las isoformas de GGF y GGF2 contienen una secuencia de tipo kringle más dominios de tipo Ig y EGF; y la isoforma SMDF comparte solo el dominio similar a EGF con otras isoformas. Los receptores para todas las isoformas de NRG1 son la familia ERBB de receptores transmembrana de tirosina quinasa. A través de su interacción mostrada con los receptores ERBB , las isoformas de NRG1 inducen el crecimiento y la diferenciación de células epiteliales, neuronales, gliales y de otros tipos. [7]
Función
Plasticidad sinaptica
Se cree que la neurregulina 1 desempeña un papel en la plasticidad sináptica. Se ha demostrado que una pérdida de Neuregulin 1 dentro de las neuronas de proyección cortical da como resultado un aumento de las conexiones inhibitorias y una reducción de la plasticidad sináptica. [8] De manera similar, la sobreexpresión de Neuregulin 1 da como resultado conexiones inhibidoras-excitatorias interrumpidas, plasticidad sináptica reducida y crecimiento anormal de la columna dendrítica. Se informa que las mutaciones en las moléculas de adhesión de células L1 humanas causan varios trastornos neuronales. Además, una investigación reciente en el modelo de Drosophila también ha demostrado la participación de Nrg en la regulación de la poda dendrítica en las neuronas ddaC en una vía endocítica mediada por Rab5 / ESCRT. [9] Por lo tanto, se debe mantener una regulación cuidadosa de la cantidad de Neuregulin 1 para preservar un intrincado equilibrio entre las conexiones excitadoras e inhibidoras dentro del sistema nervioso central (SNC). Cualquier alteración en este sistema inhibitorio puede contribuir a una plasticidad sináptica deteriorada, un síntoma endémico en pacientes esquizofrénicos .
Isoformas
Se conocen al menos seis tipos principales (terminales N diferentes) de neuregulina 1. [10] Existen seis tipos en humanos y roedores (los tipos I, II y III NRG1 se expresan en neuronas excitadoras e inhibidoras, así como en astrocitos), y algunos tipos (I y IV) pueden ser regulados por la actividad neuronal. [11]
tipo | alias |
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I | Heregulina, factor de diferenciación NEU (NDF) o actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA) |
II | Factor de crecimiento glial-2 (GGF2) |
III | Factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF) |
IV | |
V | |
VI |
Significación clínica
Se cree que las interacciones Neuregulin 1- ErbB4 juegan un papel en el mecanismo patológico de la esquizofrenia . [12] [13] En 2002 se descubrió un haplotipo deCODE (islandés) de alto riesgo en el extremo 5 'del gen. [14] El alelo SNP8NRG243177 de este haplotipo se asoció en 2006 con una mayor expresión del tipo IV NRG1 en el cerebro de personas que padecen esquizofrenia. [15] [16] Además, el complejo de señalización NRG1-ErbB4 se ha destacado como un objetivo potencial para un nuevo tratamiento antipsicótico. [17] [18]
Además, se ha demostrado que Neuregulin 1 modula comportamientos similares a la ansiedad. La neurregulina 1 endógena puede unirse a su receptor, ErbB4, expresado en neuronas GABAérgicas dentro de la amígdala basolateral . La administración de Neuregulina 1 exógena a la amígdala basolateral de ratones ansiosos produjo un efecto ansiolítico, que se ha atribuido al aumento de la neurotransmisión GABAérgica. [19] Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a reducir la ansiedad, que pueden contribuir a la inestabilidad emocional en muchos pacientes esquizofrénicos, al dirigirse a los efectos de las mutaciones en NRG1 y ERBB4, pueden producir resultados positivos para quienes padecen trastornos de ansiedad y esquizofrenia .
Se ha demostrado que la neurregulina participa en la mielinización de los axones del sistema nervioso central (SNC). [20] Existen al menos dos modos de mielinización dentro del SNC: uno que es independiente de la actividad neuronal y otro que es promovido por la activación de los receptores NMDA por el glutamato en los oligodendrocitos. La neurregulina participa en el "cambio" de los oligodendrocitos del modo de mielinización que es independiente de la actividad neuronal al modo que depende de la unión del glutamato a los receptores NMDA. Se cree que la Neuregulina 1 que se encuentra en los axones de las neuronas del SNC interactúa con su receptor, ErbB4, para promover la mielinización de ese axón, y cualquier interrupción en esta señalización contribuye a disminuir la mielinización. [21] Dado que Neuregulin 1 promueve la mielinización y disminuye en pacientes esquizofrénicos , junto con el hallazgo de que los pacientes esquizofrénicos experimentan déficits de materia blanca, las mutaciones dentro de Neuregulin 1 pueden ser la base de los déficits cognitivos asociados con una menor integridad de la materia blanca, especialmente dentro de las conexiones frontotemporales.
La proteína también tiene la capacidad putativa de proteger al cerebro del daño inducido por un accidente cerebrovascular. [22] Aquellos con una variante genética de neuregulina 1 tendían a ser más creativos. [23]
Existe evidencia de que NRG1 es un gen supresor de tumores . [24]
También hay pruebas sólidas de que NRG1 desempeña un papel fundamental en la maduración, la supervivencia y la motilidad de las células de Schwann, [25] importante en la investigación relacionada con la neurofibromatosis tipo dos ( NF2 ). [ cita requerida ]
Corazón
La neurregulina-1 (NRG-1), un factor de crecimiento cardioactivo liberado de las células endoteliales, es necesaria para el desarrollo cardíaco, el mantenimiento estructural y la integridad funcional del corazón. NRG-1 y su familia de receptores ErbB pueden desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) al promover la supervivencia de los miocitos cardíacos, mejorar la estructura sarcomérica, equilibrar la homeostasis del Ca2 + y mejorar la función de bombeo. Los efectores descendentes de NRG-1 / ErbB incluyen la quinasa de cadena ligera de miosina específica cardíaca (cMLCK), la proteína fosfatasa tipo 1 (PP1), el retículo sarcoplásmico Ca2 + -ATPasa 2 (SERCA2) y la quinasa de adhesión focal (FAK). Los efectos beneficiosos de la neuregulina-1 hacen que la neuregulina-1 humana recombinante (rhNRG-1) sea un fármaco potencial para el tratamiento de la ICC. [26]
Mantenimiento de la estructura del corazón
El tratamiento con NRG-1 de miocitos ventriculares de rata adulta estimula la formación de un complejo multiproteico entre ErbB2, FAK y p130 (CAS), que modula la restauración de los contactos célula-célula entre miocitos aislados, lo que permite el latido sincrónico. [27] Además, FAK también participa en el mantenimiento de la organización sarcomérica, la supervivencia celular y las interacciones miocito-miocito. [28] Los efectos sarcoméricos de NRG-1 protegen a los miocitos contra el desorden estructural inducido por factores estresantes, incluidos los agentes citotóxicos. [29]
Supervivencia de cardiomiocitos bajo estrés
En condiciones de estrés, que incluyen infección viral, agentes citotóxicos y estrés oxidativo, la activación de la señalización de NRG-1 / ErbB puede proteger a las células del miocardio contra la apoptosis. [27] En contraste con los cardiomiocitos embrionarios y neonatales, las células miocárdicas adultas se diferencian de manera terminal y han perdido la capacidad de proliferar. Por lo tanto, el crecimiento de células cardíacas adultas se caracteriza comúnmente por hipertrofia y un mayor contenido de proteínas contráctiles. [30] Sin embargo, los estudios han demostrado que NRG-1 promueve la regeneración del miocardio a través de la hiperplasia y previene la hipertrofia que rodea las áreas infartadas. [31]
Restauración de cardiomiocitos
La proteína cMLCK es un importante regulador del ensamblaje de sarcómero a través de la activación de la cadena ligera reguladora de miosina, además de desempeñar un papel en la contractilidad del corazón. [32] [33] En contraste con las MLCK del músculo liso y esquelético, la expresión de cMLCK está restringida a los miocitos cardíacos. [33] La sobreexpresión de cMLCK aumenta la contractilidad celular. [32] ¿El tratamiento de miocitos cardíacos con rhNRG-1 incrementó significativamente la expresión o actividad de cMLCK ??? en modelos de rata con CHF, junto con una mejora tanto en la estructura de los cardiomiocitos como en la función de bombeo. [26] Por lo tanto, cMLCK es una proteína corriente abajo regulada por la señalización de NRG-1 / ErbB y juega un papel en las mejoras mediadas por rhNRG-1 en la ICC.
Mejoras en la eficiencia cardíaca.
Se ha sugerido que la alteración de la homeostasis del calcio desempeña un papel en el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Modulado por fosfolamban (PLB), SERCA2 regula la captación de Ca2 + en el retículo sarcoplásmico (SR) del citoplasma y contribuye a la relajación de los cardiomiocitos. [34] Este proceso también es importante para determinar la carga SR Ca2 + después de la relajación y, por lo tanto, impacta en la contractilidad. [34] [35] PP1 desfosforila PLB, inhibiendo la actividad de SERCA2. [36] En el corazón que falla, la expresión de PP1 se regula al alza, lo que da como resultado una mayor desfosforilación de PLB y una disminución de la actividad de SERCA2. [37] Los estudios preliminares han revelado que rhNRG normaliza la función de SERCA y mejora la contractilidad del miocardio mediante la inhibición del aumento de la expresión de PP1, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de PLB y activación de SERCA2.
Interacciones
Se ha demostrado que la neurregulina 1 interactúa con ERBB3 [38] [39] [40] y LIMK1 . [41] Se ha demostrado que una mutación sin sentido asociada a esquizofrenia en Neuregulin 1 se asocia con cambios en la expresión de citocinas utilizando células linfoblastoides de portadores heterocigotos frente a individuos homocigotos de tipo salvaje [42]
Específicamente, la mutación sin sentido implica un cambio de un solo nucleótido de una valina a una leucina dentro del dominio transmembrana de la neurregulina tipo 3. Se cree que este cambio de un solo nucleótido afecta la capacidad de la γ-secretasa para escindir el dominio intracelular (ICD) de la isoforma Tipo 3 de Neureglin 1. [43] Es decir, la mutación de valina a leucina dentro del dominio transmembrana de Neuregulina 1 Tipo 3 disminuye la cantidad de ICD que la γ-secretasa es capaz de escindir. Se ha demostrado que el ICD de la neurregulina 1 tipo 3 suprime la transcripción de citocinas inflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IL12-p70 y TNF-α. Usando ErbB4 recombinante para estimular la escisión del dominio intracelular de la Neuregulina 1 de Tipo 3, un receptor para la Neuregulina 1 de Tipo 3, Marballi et al. demostró que los niveles elevados del ICD conducen a una disminución de los niveles de IL-6. Dada la participación de Neuregulin 1 en la esquizofrenia y el hallazgo de que la mutación de sentido erróneo de valina a leucina en ratones produce déficits de memoria de trabajo, [44] NRG1 parece un candidato genético probable que confiere susceptibilidad al desarrollo de esquizofrenia.
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Neuregulin-1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE .
- 'Nueva forma' de reparar el daño cardíaco
- NRG1 rs3924999, hipotético locus del gen principal de la inteligencia general
- Enlaces del Foro de investigación sobre esquizofrenia :
- Neuregulin, ErbB4 — Niveles normales pero señalización reforzada en la esquizofrenia - 18 de junio de 2006.
- Neuregulin y ErbB4 Mutant Mice Reveal Myelin and Synaptic Deficits - 2 de mayo de 2007.
- Variante funcional de la neurregulina vinculada a la psicosis, la activación cerebral anormal y el coeficiente intelectual - 30 de octubre de 2006.
- Neuregulin, ErbB4 impulsa el destino celular del desarrollo
- ErbB4, socio de Neuregulin, mejora las asociaciones genéticas - 17 de febrero de 2005
- Polimorfismos y esquizofrenia: los altibajos de la expresión de neurregulina - 21 de abril de 2006.
- Estudios de neurregulina sugieren déficits sinápticos en la esquizofrenia - 4 de junio de 2007
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .