Neurodegeneración
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Para la revista médica, consulte Experimental Neurology .
Neurodegeneración
Resonancia magnética paraagital de cabeza humana en paciente con macrocefalia familiar benigna antes de lesión cerebral (ANIMADO) .gif
Resonancia magnética parasagital de la cabeza en un paciente con macrocefalia familiar benigna
EspecialidadNeurología , Psiquiatría

La neurodegeneración es la pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas , que en última instancia puede implicar la muerte celular . Muchas enfermedades neurodegenerativas -tales como la esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington , y enfermedades de priones -occur como resultado de procesos neurodegenerativos. La neurodegeneración se puede encontrar en el cerebro en muchos niveles diferentes de circuitos neuronales, que van desde el molecular al sistémico. Debido a que no existe una forma conocida de revertir la degeneración progresiva de las neuronas, estas enfermedades se consideran incurables.[1] La investigación biomédica ha revelado muchas similitudes entre estas enfermedades en el sub-celular nivel, incluyendo conjuntos atípicos proteína (como proteopathy ) y la muerte celular inducida. [2] [3] Estas similitudes sugieren que los avances terapéuticos contra una enfermedad neurodegenerativa también podrían mejorar otras enfermedades.

Trastornos específicos

Enfermedad de Alzheimer

Comparación del tejido cerebral entre un individuo sano y un paciente con enfermedad de Alzheimer, que demuestra el grado de muerte neuronal
Artículo principal: enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que da como resultado la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas estructuras subcorticales, lo que resulta en una gran atrofia del lóbulo temporal , el lóbulo parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo . [4] Incluso con miles de millones de dólares que se utilizan para encontrar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, no se han encontrado tratamientos efectivos. [5] Sin embargo, los ensayos clínicos han desarrollado ciertos compuestos que potencialmente podrían cambiar el futuro de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. [6]Actualmente, los diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer son insatisfactorios y es necesario utilizar mejores métodos para varios aspectos de los diagnósticos clínicos. [7] La enfermedad de Alzheimer tiene una tasa de diagnóstico erróneo del 20%. [7]

La patología de la EA se caracteriza principalmente por la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares . Las placas están formadas por pequeños péptidos , típicamente de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloide (también escrito como A-beta o Aβ). El beta-amiloide es un fragmento de una proteína más grande llamada proteína precursora amiloide (APP), una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. La APP parece desempeñar un papel en el crecimiento normal de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a la lesión. [8] [9] La APP se escinde en fragmentos más pequeños por enzimas como la gamma secretasa ybeta secretasa . [10] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta-amiloide que pueden autoensamblarse en los densos depósitos extracelulares conocidos como placas seniles o placas amiloides. [11] [12]

enfermedad de Parkinson

Artículo principal: enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. [13] Por lo general, se manifiesta como bradicinesia , rigidez, temblor en reposo e inestabilidad de la postura. Se ha informado que la tasa bruta de prevalencia de la enfermedad de Parkinson varía de 15 por 100.000 a 12.500 por 100.000, y la incidencia de la enfermedad de 15 por 100.000 a 328 por 100.000, siendo la enfermedad menos común en los países asiáticos.

La EP se caracteriza principalmente por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo . Se desconoce la causa de esta muerte celular selectiva. En particular, se observa que los complejos y agregados de alfa-sinucleína - ubiquitina se acumulan en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. Se cree que los defectos en la regulación y la maquinaria de transporte de proteínas, como RAB1 , pueden desempeñar un papel en este mecanismo de la enfermedad. [14]La alteración del transporte axonal de alfa-sinucleína también puede provocar su acumulación en cuerpos de Lewy. Los experimentos han revelado tasas de transporte reducidas de alfa-sinucleínas mutantes asociadas a la enfermedad de Parkinson tanto de tipo salvaje como familiar a través de axones de neuronas cultivadas. [15] El daño de la membrana por la alfa-sinucleína podría ser otro mecanismo de la enfermedad de Parkinson. [dieciséis]

El principal factor de riesgo conocido es la edad. Las mutaciones en genes como la α-sinucleína (SNCA), la cinasa de repetición 2 rica en leucina (LRRK2), la glucocerebrosidasa (GBA) y la proteína tau (MAPT) también pueden causar EP hereditaria o aumentar el riesgo de EP. [17] Si bien la EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, aún persisten los problemas con el diagnóstico. [18] Los problemas con el sentido del olfato son un síntoma generalizado de la enfermedad de Parkinson (EP), sin embargo, algunos neurólogos cuestionan su eficacia. [18] Este método de evaluación es una fuente de controversia entre los profesionales médicos. [18]El microbioma intestinal podría desempeñar un papel en el diagnóstico de la EP, y la investigación sugiere varias formas que podrían revolucionar el futuro del tratamiento de la EP. [19]

enfermedad de Huntington

Artículo principal: enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante poco común causado por mutaciones en el gen de la huntingtina (HTT) . La EH se caracteriza por pérdida de neuronas espinosas medianas y astrogliosis . [20] [21] [22] La primera región del cerebro que se ve sustancialmente afectada es el cuerpo estriado , seguida de la degeneración de las cortezas frontal y temporal . [23] Los núcleos subtalámicos del cuerpo estriado envían señales de control al globo pálido., que inicia y modula el movimiento. Las señales más débiles de los núcleos subtalámicos provocan, por tanto, una iniciación y modulación reducidas del movimiento, lo que da como resultado los movimientos característicos del trastorno, en particular la corea . [24] La enfermedad de Huntington se presenta más tarde en la vida a pesar de que las proteínas que causan la enfermedad trabajan hacia la manifestación desde sus primeras etapas en los seres humanos afectados por las proteínas. [25] Además de ser un trastorno neurodegenerativo, la EH tiene vínculos con problemas con el desarrollo neurológico. [25]

La EH es causada por la expansión del tracto de poliglutamina en el gen de la huntingtina, lo que da como resultado la huntingtina mutante. Los agregados de la huntingtina mutante se forman como cuerpos de inclusión en las neuronas y pueden ser directamente tóxicos. Además, pueden dañar los motores moleculares y los microtúbulos para interferir con el transporte axonal normal , lo que da lugar a un transporte deficiente de cargas importantes como el BDNF . [15] Actualmente, la enfermedad de Huntington no tiene tratamientos efectivos que la modifiquen. [26]

Esclerosis múltiple (EM)

Artículo principal: esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante crónica debilitante del sistema nervioso central, causada por un ataque autoinmune que resulta en la pérdida progresiva de la vaina de mielina en los axones neuronales. [27]     La disminución resultante en la velocidad de la transducción de señales conduce a una pérdida de funcionalidad que incluye deterioro cognitivo y motor dependiendo de la ubicación de la lesión. [27] La progresión de la EM se produce debido a episodios de aumento de la inflamación, que se propone que se debe a la liberación de antígenos como la glicoproteína oligodendrocitaria de mielina, la proteína básica de mielina y la proteína proteolípida, lo que provoca una respuesta autoinmune. [28]Esto desencadena una cascada de moléculas de señalización que dan como resultado que las células T, las células B y los macrófagos crucen la barrera hematoencefálica y ataquen la mielina en los axones neuronales que provocan inflamación. [29] Una mayor liberación de antígenos conduce a una degeneración posterior que causa un aumento de la inflamación. [30]La esclerosis múltiple se presenta como un espectro basado en el grado de inflamación, la mayoría de los pacientes sufren episodios tempranos de recaída y remisión de deterioro neuronal después de un período de recuperación. Algunas de estas personas pueden pasar a una progresión más lineal de la enfermedad, mientras que aproximadamente el 15% de otras comienzan con una evolución progresiva al inicio de la esclerosis múltiple. La respuesta inflamatoria contribuye a la pérdida de la sustancia gris, por lo que la literatura actual se dedica a combatir el aspecto autoinflamatorio de la enfermedad. [29] Si bien existen varios vínculos causales propuestos entre el VEB y el HLA-DRB1 * 15: 01alelo al inicio de la esclerosis múltiple, pueden contribuir al grado de ataque autoinmune y la inflamación resultante, no determinan el inicio de la esclerosis múltiple. [29]

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Artículo principal: esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig ) es una enfermedad en la que las neuronas motoras se dirigen selectivamente a la degeneración. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo que afecta negativamente a las neuronas motoras superiores (UMN) y a las neuronas motoras inferiores (LMN). [31] En 1993, se descubrieron mutaciones sin sentido en el gen que codifica la enzima antioxidante Cu / Zn superóxido dismutasa 1 ( SOD1 ) en un subconjunto de pacientes con ELA familiar. Este descubrimiento llevó a los investigadores a centrarse en desbloquear los mecanismos de las enfermedades mediadas por SOD1. Sin embargo, el mecanismo patogénico subyacente a la toxicidad del mutante SOD1 aún no se ha resuelto. Más recientemente, TDP-43 y FUSse han implicado agregados de proteínas en algunos casos de la enfermedad, y se cree que una mutación en el cromosoma 9 ( C9orf72 ) es la causa conocida más común de ELA esporádica. Se diagnostica por debilidad del músculo esquelético que progresa gradualmente. [31] El diagnóstico precoz de la ELA es más difícil que con otras enfermedades neurodegenerativas, ya que no existen medios muy eficaces para determinar su aparición precoz. [31] Actualmente, se están realizando investigaciones sobre el diagnóstico de ELA mediante pruebas de neuronas motoras superiores. [32] La puntuación de la neurona motora superior de Penn (PUMNS) consta de 28 criterios con un rango de puntuación de 0 a 32. [32] Una puntuación más alta indica un nivel más alto de carga presente en las neuronas motoras superiores. [32]El PUMNS ha demostrado ser bastante eficaz para determinar la carga que existe sobre las neuronas motoras superiores en los pacientes afectados. [32]

Una investigación independiente proporcionó evidencia in vitro de que los sitios celulares primarios donde actúan las mutaciones de SOD1 se encuentran en los astrocitos . [33] [34] Entonces, los astrocitos causan los efectos tóxicos en las neuronas motoras . El mecanismo específico de toxicidad aún debe investigarse, pero los hallazgos son significativos porque implican a otras células además de las neuronas en la neurodegeneración. [35]

Enfermedad de Batten

Artículo principal: enfermedad de Batten

La enfermedad de Batten es un trastorno neurodegenerativo recesivo raro y fatal que comienza en la niñez. [36] La enfermedad de Batten es el nombre común de un grupo de trastornos de almacenamiento lisosómico conocidos como lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL), cada una causada por una mutación genética específica, [36] de las cuales hay trece. [37] Dado que la enfermedad de Batten es bastante rara, su prevalencia mundial es de aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [38] En Norteamérica, la enfermedad CLN3 (NCL juvenil) se manifiesta típicamente entre las edades de 4 a 7. [39] La enfermedad de Batten se caracteriza por deterioro motor, epilepsia, demencia, pérdida de la visión y una vida útil más corta. [40] La pérdida de visión es el primer signo común de la enfermedad de Batten. [39] La pérdida de la visión suele estar precedida por cambios cognitivos y de comportamiento, convulsiones y pérdida de la capacidad para caminar. [39] Es común que las personas desarrollen arritmias cardíacas y dificultades para comer a medida que avanza la enfermedad. [39] El diagnóstico de la enfermedad de Batten depende de una combinación de muchos criterios: signos y síntomas clínicos, evaluaciones del ojo, electroencefalogramas (EEG) y resultados de imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro. [38] El diagnóstico proporcionado por estos resultados está corroborado por pruebas genéticas y bioquímicas. [38] No se disponía de tratamientos eficaces para evitar que la enfermedad se extendiera antes de los últimos años.[38] En los últimos años, se han creado más modelos para acelerar el proceso de investigación de métodos para tratar la enfermedad de Batten. [38]

Factor de riesgo

El mayor factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas es el envejecimiento . Tanto las mutaciones del ADN mitocondrial como el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento. [41] Muchas de estas enfermedades son de aparición tardía, lo que significa que hay algún factor que cambia a medida que una persona envejece para cada enfermedad. [2] Un factor constante es que en cada enfermedad, las neuronas pierden función gradualmente a medida que la enfermedad progresa con la edad. Se ha propuesto que la acumulación de daños en el ADN proporciona el vínculo causal subyacente entre el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. [42] [43]Alrededor del 20-40% de las personas sanas entre 60 y 78 años experimentan disminuciones perceptibles en el rendimiento cognitivo en varios dominios, incluida la memoria de trabajo, espacial y episódica, y la velocidad de procesamiento. [44]

Mecanismos

Genética

Ver también: Trastorno de repetición de trinucleótidos y Epigenética de enfermedades neurodegenerativas

Muchas enfermedades neurodegenerativas son causadas por mutaciones genéticas , la mayoría de las cuales se localizan en genes completamente no relacionados. En muchas de las diferentes enfermedades, el gen mutado tiene una característica común: una repetición del triplete de nucleótidos CAG. Códigos CAG para el aminoácido glutamina . Una repetición de CAG da como resultado un tracto de poliglutamina (polyQ) . Las enfermedades asociadas con tales mutaciones se conocen como trastornos de repetición de trinucleótidos . [45] [46]

Las repeticiones de poliglutamina suelen causar una patogenia dominante. Los residuos de glutamina adicionales pueden adquirir propiedades tóxicas a través de una variedad de formas, que incluyen vías de degradación y plegamiento de proteínas irregulares, localización subcelular alterada e interacciones anormales con otras proteínas celulares. [45] Los estudios de PolyQ a menudo utilizan una variedad de modelos animales porque existe un desencadenante claramente definido: expansión repetida. Se ha realizado una amplia investigación utilizando los modelos de nematodos ( C. elegans ) y mosca de la fruta ( Drosophila ), ratones y primates no humanos. [46] [47]

Nueve enfermedades neurodegenerativas hereditarias son causadas por la expansión del trinucleótido CAG y el tracto polyQ, incluida la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas . [48]

Mal plegado de proteínas

Ver también: Gránulo de estrés

Varias enfermedades neurodegenerativas se clasifican como proteopatías porque están asociadas con la agregación de proteínas mal plegadas . La toxicidad de las proteínas es uno de los mecanismos clave de muchas enfermedades neurodegenrativas. [49]

  • alfa-sinucleína : puede agregarse para formar fibrillas insolubles en condiciones patológicas caracterizadas por cuerpos de Lewy , como la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica. La alfa-sinucleína es el componente estructural principal de las fibrillas de cuerpos de Lewy. Además, un fragmento de alfa-sinucleína, conocido como componente no Abeta (NAC), se encuentra en placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer .
  • tau: la proteína tau hiperfosforilada es el componente principal de los ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer; Las fibrillas tau son el componente principal de los cuerpos de Pick que se encuentran en la variante conductual de la demencia frontotemporal .
  • beta amiloide : el componente principal de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer.
  • prión : componente principal de las enfermedades priónicas y la encefalopatía espongiforme transmisible .

Mecanismos intracelulares

Vías de degradación de proteínas

La enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington son de aparición tardía y están asociadas con la acumulación de proteínas tóxicas intracelulares. Las enfermedades causadas por la agregación de proteínas se conocen como proteinopatías y son causadas principalmente por agregados en las siguientes estructuras: [2]

  • citosol, por ejemplo, Parkinson y Huntington
  • núcleo, por ejemplo, ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1)
  • retículo endoplásmico (RE), (como se ve con mutaciones de neuroserpina que causan encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina)
  • proteínas excretadas extracelularmente, amiloide-β en la enfermedad de Alzheimer

Hay dos vías principales que utilizan las células eucariotas para eliminar proteínas u orgánulos problemáticos:

  • ubiquitina-proteasoma: proteína La ubiquitina junto con las enzimas es clave para la degradación de muchas proteínas que causan proteinopatías, incluidas las expansiones de poliQ y las alfa-sinucleínas. Las investigaciones indican que es posible que las enzimas del proteasoma no puedan escindir correctamente estas proteínas irregulares, lo que posiblemente podría resultar en una especie más tóxica. Esta es la ruta principal que utilizan las células para degradar las proteínas. [2]
    • La actividad disminuida del proteasoma concuerda con los modelos en los que se forman agregados proteicos intracelulares. Aún se desconoce si estos agregados son una causa o un resultado de la neurodegeneración. [2]
  • Vías de autofagia-lisosoma: una forma de muerte celular programada (PCD), esta se convierte en la ruta favorable cuando una proteína es propensa a agregados, lo que significa que es un sustrato proteasómico pobre. Esto se puede dividir en dos formas de autofagia: macroautofagia y autofagia mediada por chaperona (CMA) . [2]
    • La macroautofagia está involucrada con el reciclaje de nutrientes de las macromoléculas en condiciones de inanición, ciertas vías apoptóticas y, si está ausente, conduce a la formación de inclusiones ubiquinadas. Los experimentos en ratones con knockouts de genes de macroautofagia confinados neuronalmente desarrollan agregados intraneuronales que conducen a la neurodegeneración. [2]
    • Los defectos de la autofagia mediada por acompañantes también pueden conducir a la neurodegeneración. La investigación ha demostrado que las proteínas mutantes se unen a los receptores de la vía CMA en la membrana lisosomal y, al hacerlo, bloquean su propia degradación, así como la degradación de otros sustratos. [2]

Daño de la membrana

El daño a las membranas de los orgánulos por proteínas monoméricas u oligoméricas también podría contribuir a estas enfermedades. La alfa-sinucleína puede dañar las membranas al inducir la curvatura de la membrana, [16] y causar una extensa tubulación y vesiculación cuando se incuba con vesículas de fosfolípidos artificiales. [16] Los tubos formados a partir de estas vesículas lipídicas consisten en tubos tanto micelares como bicapa. La inducción extensa de la curvatura de la membrana es perjudicial para la célula y eventualmente conduciría a la muerte celular. Aparte de las estructuras tubulares, la alfa-sinucleína también puede formar nanopartículas de lipoproteínas similares a las apolipoproteínas.

Disfunción mitocondrial

La forma más común de muerte celular en la neurodegeneración es a través de la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. Esta vía controla la activación de caspasa-9 regulando la liberación de citocromo c del espacio intermembrana mitocondrial . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son subproductos normales de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial. La concentración de ROS está mediada por antioxidantes mitocondriales como la superóxido dismutasa de manganeso (SOD2) y la glutatión peroxidasa . La sobreproducción de ROS ( estrés oxidativo ) es una característica central de todos los trastornos neurodegenerativos. Además de la generación de ROS, las mitocondrias también están involucradas con funciones de soporte vital, incluida la homeostasis del calcio, PCD,Fisión y fusión mitocondrial , concentración de lípidos de las membranas mitocondriales y transición de la permeabilidad mitocondrial. Es probable que la enfermedad mitocondrial que conduce a la neurodegeneración, al menos en algún nivel, involucre todas estas funciones. [50]

Existe una fuerte evidencia de que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo juegan un papel causal en la patogénesis de la enfermedad neurodegenerativa, incluso en cuatro de las enfermedades más conocidas como Alzheimer , Parkinson , Huntington y esclerosis lateral amiotrófica . [41]

Las neuronas son particularmente vulnerables al daño oxidativo debido a su fuerte actividad metabólica asociada con altos niveles de transcripción , alto consumo de oxígeno y defensa antioxidante débil . [51] [52]

Daño en el ADN

El cerebro metaboliza hasta una quinta parte del oxígeno consumido, y las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo oxidativo son una fuente importante de daño al ADN en el cerebro . El daño al ADN de una célula es particularmente dañino porque el ADN es el modelo para la producción de proteínas y, a diferencia de otras moléculas, no puede simplemente ser reemplazado por resíntesis. La vulnerabilidad de las neuronas posmitóticas al daño del ADN (como lesiones oxidativas o ciertos tipos de roturas de cadenas de ADN), junto con una disminución gradual de las actividades de los mecanismos de reparación , podría conducir a la acumulación de daño del ADN con la edad y contribuir al envejecimiento cerebral. y neurodegeneración. [53]Las roturas de una sola hebra del ADN son comunes y están asociadas con la enfermedad neurodegenerativa ataxia- apraxia oculomotora . [54] [52] El aumento del daño oxidativo del ADN en el cerebro está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [54] La reparación defectuosa del ADN se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la ataxia telangiectasia , el síndrome de Cockayne , la enfermedad de Parkinson y el xeroderma pigmentoso . [54] [53]

Transporte axonal

Artículo principal: Transporte axonal

Se ha observado inflamación axonal y esferoides axonales en muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes. Esto sugiere que los axones defectuosos no solo están presentes en las neuronas enfermas, sino que también pueden causar cierto daño patológico debido a la acumulación de orgánulos. El transporte axonal puede verse interrumpido por una variedad de mecanismos que incluyen daño a: cinesina y dineína citoplasmática , microtúbulos , cargas y mitocondrias . [15] Cuando el transporte axonal se interrumpe gravemente, a menudo se desencadena una vía degenerativa conocida como degeneración tipo walleriana . [55]

Muerte celular programada

La muerte celular programada ( PCD ) es la muerte de una célula en cualquier forma, mediada por un programa intracelular. [56] Este proceso se puede activar en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. [57] La PCD observada en enfermedades neurodegenerativas puede ser directamente patógena; alternativamente, la PCD puede ocurrir en respuesta a otras lesiones o procesos patológicos. [3]

Apoptosis (tipo I)

La apoptosis es una forma de muerte celular programada en organismos multicelulares. Es uno de los principales tipos de muerte celular programada (DCP) e involucra una serie de eventos bioquímicos que conducen a una morfología celular característica y muerte.

  • Vías apoptóticas extrínsecas: se producen cuando factores externos a la célula activan los receptores de muerte de la superficie celular (p. Ej., Fas) que dan como resultado la activación de las caspasas -8 o -10. [3]
  • Vías apoptóticas intrínsecas: resultan de la liberación mitocondrial del citocromo co del mal funcionamiento del retículo endoplásmico, cada uno de los cuales conduce a la activación de la caspasa-9. El núcleo y el aparato de Golgi son otros orgánulos que tienen sensores de daño que pueden llevar a las células por vías apoptóticas. [3] [58]

Las caspasas (proteasas de cisteína-ácido aspártico) se escinden en residuos de aminoácidos muy específicos . Hay dos tipos de caspasas: iniciadores y efectores . Las caspasas iniciadoras escinden formas inactivas de caspasas efectoras. Esto activa los efectores que a su vez escinden otras proteínas dando como resultado el inicio apoptótico. [3]

Autofágico (tipo II)

La autofagia es una forma de fagocitosis intracelular en la que una célula consume activamente orgánulos dañados o proteínas mal plegadas al encapsularlas en un autofagosoma , que se fusiona con un lisosoma para destruir el contenido del autofagosoma. Debido a que muchas enfermedades neurodegenerativas muestran agregados de proteínas inusuales, se plantea la hipótesis de que los defectos en la autofagia podrían ser un mecanismo común de neurodegeneración. [3]

Citoplasmático (tipo III)

La PCD también puede ocurrir a través de procesos no apoptóticos, también conocidos como tipo III o muerte celular citoplásmica. Por ejemplo, la PCD de tipo III puede ser causada por trofotoxicidad o hiperactivación de los receptores del factor trófico. Las citotoxinas que inducen PCD pueden causar necrosis en concentraciones bajas o aponecrosis (combinación de apoptosis y necrosis) en concentraciones más altas. Todavía no está claro exactamente qué combinación de apoptosis, no apoptosis y necrosis causa diferentes tipos de aponecrosis. [3]

Transglutaminasa

Las transglutaminasas son enzimas humanas presentes de forma ubicua en el cuerpo humano y en el cerebro en particular. [59]

La función principal de las transglutaminasas es unir proteínas y péptidos intra e intermolecularmente, mediante un tipo de enlaces covalentes denominados enlaces isopéptidos , en una reacción denominada transamidación o reticulación . [59]

La unión de la transglutaminasa de estas proteínas y péptidos hace que se agrupen. Las estructuras resultantes se vuelven extremadamente resistentes a la rotura química y mecánica. [59]

Las enfermedades neurodegenerativas humanas más relevantes comparten la propiedad de tener estructuras anormales compuestas por proteínas y péptidos . [59]

Cada una de estas enfermedades neurodegenerativas tiene una (o varias) proteína o péptido principal específico. En la enfermedad de Alzheimer , estos son beta amiloide y tau . En la enfermedad de Parkinson, es alfa-sinucleína . En la enfermedad de Huntington , es la huntingtina . [59]

Sustratos de transglutaminasa : Se ha demostrado que la beta amiloide , la tau , la alfa-sinucleína y la huntingtina son sustratos de las transglutaminasas in vitro o in vivo, es decir, pueden unirse mediante trasglutaminasas mediante enlaces covalentes entre sí y potencialmente a cualquier otro sustrato de transglutaminasa. en el cerebro. [59]

Expresión aumentada de transglutaminasa : se ha comprobado que en estas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington)aumentala expresión de la enzima transglutaminasa . [59]

Presencia de enlaces isopéptidos en estas estructuras: Se ha detectado la presencia de enlaces isopéptidos (resultado de la reacción transglutaminasa ) en las estructuras anormales características de estas enfermedades neurodegenerativas . [59]

Co-localización: La co-localización de enlaces isopéptidos mediados por transglutaminasa con estas estructuras anormales se ha detectado en la autopsia de cerebros de pacientes con estas enfermedades. [59]

administración

El proceso de neurodegeneración no se comprende bien, por lo que las enfermedades que se derivan de él, hasta el momento, no tienen cura.

Modelos animales en investigación

En la búsqueda de tratamientos efectivos (a diferencia de los cuidados paliativos ), los investigadores emplean modelos animales de enfermedad para probar agentes terapéuticos potenciales. Los organismos modelo proporcionan un medio económico y relativamente rápido para realizar dos funciones principales: identificación del objetivo y validación del objetivo. En conjunto, estos ayudan a mostrar el valor de cualquier estrategia terapéutica y fármaco específicos cuando se intenta mejorar la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es el medicamento Dimebon de Medivation, Inc. En 2009, este medicamento se encontraba en ensayos clínicos de fase III para su uso en la enfermedad de Alzheimer, y también en ensayos clínicos de fase II para su uso en la enfermedad de Huntington. [46]En marzo de 2010, se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el fármaco de investigación para la enfermedad de Alzheimer Dimebon fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION de pacientes con enfermedad leve a moderada. [60] Con CONCERT, el ensayo de fase III restante de Pfizer y Medivation para Dimebon (latrepirdine) en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, lo que puso fin de manera efectiva al desarrollo de esta indicación. [61]

En otro experimento que utilizó un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer, se demostró que la administración sistémica del péptido hipotalámico rico en prolina (PRP) -1 ofrece efectos neuroprotectores y puede prevenir la neurodegeneración en el hipocampo amiloide beta 25-35. Esto sugiere que el PRP-1 podría tener un valor terapéutico. [62]

Otras vías de investigación

La degradación de proteínas ofrece opciones terapéuticas tanto para prevenir la síntesis como para la degradación de proteínas irregulares. También existe interés en regular al alza la autofagia para ayudar a eliminar los agregados de proteínas implicados en la neurodegeneración. Ambas opciones involucran vías muy complejas que apenas estamos comenzando a comprender. [2]

El objetivo de la inmunoterapia es mejorar aspectos del sistema inmunológico. Se han propuesto vacunas tanto activas como pasivas para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar la seguridad y eficacia en humanos. [63]

Un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la proteasa β-secretasa [64] [ fuente no primaria necesaria ] , que participa en la vía de procesamiento amiloidogénico que conduce a la acumulación patológica de proteínas en el cerebro. Cuando el gen que codifica la proteína precursora de amiloide (APP) se empalma con α-secretasa [65] [ fuente no primaria necesaria ] en lugar de β-secretasa, no se produce la proteína tóxica β amiloide. La inhibición dirigida [66] de la β-secretasa puede prevenir potencialmente la muerte neuronal que es responsable de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Ver también

  • Amiloides
  • Demencia
  • JUNQ y IPOD
  • Sistema nervioso
  • Prevención de la demencia
  • Proteopatía
  • Trastornos por repetición de trinucleótidos

Referencias

  1. ^ "¿Qué es la enfermedad neurodegenerativa?" . Investigación de JPND . Investigación de JPND. 17 de julio de 2014 . Consultado el 7 de febrero de 2015 .
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