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Terapia de captura de neutrones del cáncer
Especialidadoncología
un. BNCT se basa en las reacciones de captura y fisión nuclear que se producen cuando se irradia boro-10 con neutrones térmicos de baja energía (0,0025 eV). La reacción de captura resultante de 10 B (n, α) 7 Li produce partículas α de alta transferencia de energía lineal (LET) (núcleos de helio despojados [ 4 He]) y átomos de litio-7 ( 7 Li) en retroceso . B. El corto rango (5-9 μm) de las partículas α limita los efectos destructivos de las células que contienen boro. En teoría, el BNCT puede destruir selectivamente las células malignas mientras preserva el tejido normal adyacente si las cantidades requeridas de 10B y los neutrones se envían a las células tumorales. Reimpreso de Barth RF, Mi P, Yang W (junio de 2018). "Agentes de liberación de boro para la terapia de captura de neutrones del cáncer". Comunicaciones sobre el cáncer . 38 (1): 35. doi : 10.1186 / s40880-018-0299-7. PMC  6006782. PMID  29914561).

La terapia de captura de neutrones ( NCT ) es una modalidad radioterapéutica para tratar tumores malignos localmente invasivos, como tumores cerebrales primarios , cánceres recurrentes de la región de la cabeza y el cuello y melanomas cutáneos y extracutáneos. Es un procedimiento de dos pasos: primero , se inyecta al paciente un fármaco localizador de tumores que contiene el isótopo no radiactivo boro-10 ( 10 B), que tiene una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía . La sección transversal de neutrones de 10 B (3837 graneros) es 1.000 veces mayor que la de otros elementos, como el nitrógeno, el hidrógeno y el oxígeno, presentes en los tejidos. En el segundo paso, se irradia al paciente con neutrones epitermales , cuyas fuentes en el pasado han sido reactores nucleares y ahora son aceleradores que producen neutrones epitermales de mayor energía. Después de perder energía a medida que penetran en el tejido, los neutrones "térmicos" de baja energía resultantes son capturados por los 10 átomos de B. La reacción de fisión resultante produce partículas alfa de alta energía que matan las células cancerosas que han absorbido cantidades suficientes de 10 B. Toda la experiencia clínica hasta la fecha con NCT ha sido con el isótopo no radiactivo boro-10y, por lo tanto, esta modalidad radioterapéutica se conoce como terapia de captura de neutrones en boro ( BNCT ). [1] El uso de otro isótopo no radiactivo, como el gadolinio (Gd) , se ha limitado a estudios experimentales con animales y no se ha utilizado clínicamente. El BNCT se ha evaluado clínicamente como una alternativa a la radioterapia convencional para el tratamiento de tumores cerebrales malignos como los glioblastomas, que en la actualidad son incurables y, más recientemente, cánceres recurrentes localmente avanzados de la región de la cabeza y el cuello y, con mucha menos frecuencia, melanomas superficiales. afecta principalmente a la piel y la región genital. [1] [2] [3]

Terapia de captura de neutrones de boro

Historia

El neutrón fue descubierto en 1932 por Sir James Chadwick . Poco después, HJ Taylor informó que los núcleos de boro-10 tenían una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía. Esta reacción da como resultado la fisión nuclear de los núcleos de boro-10 en núcleos de helio-4 despojados (partículas alfa) e iones de litio-7. [4] En 1936, GL Locher, científico del Instituto Franklin en Filadelfia, Pensilvania, reconoció el potencial terapéutico de este descubrimiento y sugirió que este tipo específico de reacción de captura de neutrones podría usarse para tratar el cáncer. [5] [1]William Sweet, neurocirujano del Hospital General de Massachusetts, sugirió por primera vez la posibilidad de utilizar BNCT para tratar tumores cerebrales malignos para evaluar BNCT para el tratamiento del más maligno de todos los tumores cerebrales, el glioblastoma multiforme (GBM), utilizando bórax como agente de administración de boro. en 1951. [6] Posteriormente, Lee Farr inició un ensayo clínico utilizando un reactor nuclear especialmente construido en el Laboratorio Nacional Brookhaven [7] en Long Island, Nueva York, EE. UU. Otro ensayo clínico fue iniciado en 1954 por Sweet en el Massachusetts General Hospital utilizando el Reactor de Investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Boston. [6]

Varios grupos de investigación en todo el mundo han continuado los primeros estudios clínicos innovadores de Sweet y Farr, y posteriormente los estudios clínicos pioneros de Hiroshi Hatanaka (畠 中 洋) en la década de 1960, para tratar a pacientes con tumores cerebrales. [8] Desde entonces, se han realizado ensayos clínicos en varios países, incluidos Japón, Estados Unidos, Suecia, Finlandia, República Checa y Argentina. Después del catastrófico accidente del reactor nuclear en Fukushima en 2011, el programa clínico allí pasó de una fuente de neutrones del reactor a aceleradores que producirían neutrones de alta energía que se termalizarían a medida que penetran en el tejido.

Principios básicos

La terapia de captura de neutrones es un sistema binario que consta de dos componentes separados para lograr su efecto terapéutico. Cada componente en sí mismo no es tumoricida, pero cuando se combinan pueden ser muy letales para las células cancerosas.

1) El compuesto de boro (b) es absorbido selectivamente por las células cancerosas. 2) El haz de neutrones (n) está dirigido al sitio del cáncer. 3) El boro absorbe neutrones. 4) El boro se desintegra emitiendo radiación que mata el cáncer.

El BNCT se basa en las reacciones de captura y fisión nuclear que se producen cuando el boro-10 no radiactivo , que constituye aproximadamente el 20% del boro elemental natural, se irradia con neutrones de la energía adecuada para producir boro-11 excitado ( 11 B *). . Este se somete a una fisión nuclear instantánea para producir partículas alfa de alta energía ( núcleos de 4 He) y núcleos de litio-7 ( 7 Li) de alta energía . La reacción nuclear es:

10 B + enésimo → [ 11 B] * → α + 7 Li + 2,31 MeV

Tanto las partículas alfa como los núcleos de litio producen ionizaciones poco espaciadas en las inmediaciones de la reacción, con un rango de 5 a 9  µm . Este es aproximadamente el diámetro de la célula diana y, por tanto, la letalidad de la reacción de captura se limita a las células que contienen boro. Por lo tanto, el BNCT puede considerarse un tipo de radioterapia dirigida tanto biológica como físicamente. El éxito de BNCT depende de la administración selectiva de cantidades suficientes de 10 B al tumor con sólo pequeñas cantidades localizadas en los tejidos normales circundantes. [8]Por lo tanto, los tejidos normales, si no han absorbido cantidades suficientes de boro-10, pueden evitarse las reacciones de captura de neutrones y fisión. Sin embargo, la tolerancia tisular normal está determinada por las reacciones de captura nuclear que se producen con el hidrógeno y el nitrógeno tisulares normales. [8]

Se ha sintetizado una amplia variedad de agentes de liberación de boro. [9] El primero, que se ha utilizado principalmente en Japón, es un anión borano poliédrico, borocaptato de sodio o BSH (Na 2 B 12 H 11 SH), y el segundo es un derivado dihidroxiboryl de fenilalanina , conocido como boronofenilalanina o BPA. . Este último se ha utilizado en muchos ensayos clínicos. Después de la administración de BPA o BSH por infusión intravenosa, el sitio del tumor se irradia con neutrones, cuya fuente, hasta hace poco, han sido reactores nucleares especialmente diseñados y ahora son los aceleradores de neutrones. Hasta 1994, bajo consumo energético (<0,5 eV) se utilizaron haces de neutrones térmicos en Japón [10] y los Estados Unidos, [6] [7] pero como tienen una profundidad de penetración limitada en los tejidos, los haces de neutrones epitermales de mayor energía (> .5eV <10 keV ), que tienen una mayor profundidad de penetración, se utilizaron en ensayos clínicos en los Estados Unidos, [11] [12] Europa, [13] [14] Japón, [15] [16] Argentina, Taiwán y China hasta hace poco, cuando los aceleradores reemplazaron a los reactores. En teoría, el BNCT es un tipo de radioterapia altamente selectiva que puede dirigirse a las células tumorales sin causar daño por radiación a las células y tejidos normales adyacentes. Dosis hasta 60–70 Los grises (Gy) se pueden administrar a las células tumorales en una o dos aplicaciones, en comparación con las 6-7 semanas de la irradiación de fotones de haz externo fraccionado convencional. Sin embargo, la eficacia de BNCT depende de una distribución celular relativamente homogénea de 10 B dentro del tumor, y más específicamente dentro de las células tumorales constituyentes, y este sigue siendo uno de los principales problemas sin resolver que han limitado su éxito. [1]

Consideraciones radiobiológicas

Las dosis de radiación administradas al tumor y a los tejidos normales durante la BNCT se deben a la deposición de energía de tres tipos de radiación ionizante directa que difieren en su transferencia de energía lineal (LET), que es la tasa de pérdida de energía a lo largo de la trayectoria de una partícula ionizante:

1. Rayos gamma de bajo LET , que resultan principalmente de la captura de neutrones térmicos por los átomos de hidrógeno de los tejidos normales [ 1 H (n, γ) 2 H];

2.-alta LET protones , producidos por la dispersión de neutrones rápidos y de la captura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno [ 14 N (n, p) 14 C]; y

3. Partículas alfa de alta LET y cargadas más pesadas ( núcleos de helio [ 4 He] despojados ) e iones de litio-7 , liberados como productos de la captura de neutrones térmicos y las reacciones de fisión con 10 B [ 10 B (n, α) 7 Li ].

Dado que tanto el tumor como los tejidos normales circundantes están presentes en el campo de radiación, incluso con un haz de neutrones epitermal ideal, habrá una dosis de fondo inevitable, inespecífica, que consiste en radiación de LET alta y baja. Sin embargo, una concentración más alta de 10 B en el tumor dará como resultado que reciba una dosis total más alta que la de los tejidos normales adyacentes, que es la base de la ganancia terapéutica en BNCT. [17] La dosis total de radiación en Gy administrada a cualquier tejido puede expresarse en unidades de fotones equivalentes como la suma de cada uno de los componentes de la dosis alta de LET multiplicada por los factores de ponderación (Gy w ), que dependen de la mayor eficacia radiobiológica de cada uno de estos componentes.

Dosimetría clínica

Se han utilizado factores de ponderación biológicos en todos los ensayos clínicos más recientes en pacientes con gliomas de grado alto, utilizando boronofenilalanina (BPA) en combinación con un haz de neutrones epitermales. El componente de 10 B (n, α) 7 Li de la dosis de radiación al cuero cabelludo se ha basado en la concentración de boro medida en la sangre en el momento de la BNCT, asumiendo una relación de concentración de boro en sangre: cuero cabelludo de 1,5: 1 y un compuesto factor de eficacia biológica (CBE) para BPA en piel de 2,5. Una efectividad biológica relativa(RBE) o el factor CBE de 3,2 se ha utilizado en todos los tejidos para los componentes de alta LET del haz, como las partículas alfa. El factor RBE se usa para comparar la efectividad biológica de diferentes tipos de radiación ionizante. Los componentes de alto LET incluyen protones resultantes de la reacción de captura con nitrógeno tisular normal y protones de retroceso resultantes de la colisión de neutrones rápidos con hidrógeno. [17] Debe enfatizarse que la distribución tisular del agente de liberación de boro en humanos debe ser similar a la del modelo animal experimental para usar los valores obtenidos experimentalmente para estimar las dosis de radiación para radiaciones clínicas. [17] [18] Para obtener información más detallada relacionada con la dosimetría computacional yplanificación del tratamiento , los lectores interesados ​​pueden consultar una revisión completa sobre este tema. [19]

Agentes de distribución de boro

El desarrollo de agentes de administración de boro para BNCT comenzó a principios de la década de 1960 y es una tarea difícil y continua. Se han sintetizado varios agentes de administración que contienen boro-10 para su uso potencial en BNCT. [9] [20] [21] Los requisitos más importantes para un agente de distribución de boro exitoso son:

  • baja toxicidad sistémica y captación tisular normal con alta captación tumoral y concomitantemente alta tasa de concentración de tumor: cerebro (T: Br) y tumor: sangre (T: Bl) (> 3–4: 1);
  • concentraciones de tumor en el rango de ~ 20-50 µg 10 B / g de tumor;
  • rápida eliminación de la sangre y tejidos normales y persistencia en el tumor durante BNCT.

Sin embargo, a partir de 2021, ningún agente de suministro de boro cumple todos estos criterios. Con el desarrollo de nuevas técnicas de síntesis química y un mayor conocimiento de los requisitos biológicos y bioquímicos necesarios para un agente eficaz y sus modos de administración, ha surgido una amplia variedad de nuevos agentes de boro (véanse los ejemplos en la Tabla 1). Sin embargo, solo uno de estos compuestos se ha probado en animales grandes, y solo se han utilizado clínicamente boronofenilalanina (BPA) y borocaptato de sodio (BSH). [1]

Tabla 1. Ejemplos de nuevos agentes de liberación de boro de bajo y alto peso molecular a, b
Ácido bóricoAminoácidos no naturales boronados
Nanotubos de nitruro de boroVEGF boronado
Inmunoliposomas y liposomas que contienen boroNucleósidos de carboranilo
Lipiodol que contiene boroPorfiricinas de carboranilo
Nanopartículas que contienen boroAnálogos de carboranil timidina
Copolímeros boronadosDecaborone (GB10)
Péptidos cíclicos boronadosLípidos de racimo de dodecaborato y derivados del colesterol
ADN borado c intercaladoresClústeres de dodecahidro-closo-dodecaborato
EGF boronado y MoAbs anti-EGFRPéptidos lineales y cíclicos
Poliaminas boronadasPolímeros polianiónicos
Porfirinas boronadasLiposomas de transferrina-polietilenglicol
Azúcares boronados

a Los agentes de entrega no se enumeran en ningún orden que indique su utilidad potencial para BNCT. Ninguno de estos agentes se ha evaluado en animales más grandes que ratones y ratas, excepto la porfirina boronada (BOPP) que también se ha evaluado en perros. Sin embargo, debido a la grave toxicidad de BOPP en caninos, no se realizaron más estudios.
b Véase Barth, RF, Mi, P. y Yang, W., Agentes de administración de boro para la terapia de captura de neutrones del cáncer, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186 / s40880-018-0299-7), 2018 para revisión actualizada.
CLas abreviaturas utilizadas en esta tabla se definen de la siguiente manera: BNCT, terapia de captura de neutrones de boro; ADN, ácido desoxirribonucleico; EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; MoAbs, anticuerpos monoclonales; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

El principal desafío en el desarrollo de agentes de administración de boro ha sido el requisito de dirigirse selectivamente al tumor para lograr concentraciones de boro (20-50 µg / g de tumor) suficientes para producir dosis terapéuticas de radiación en el sitio del tumor con una radiación mínima administrada. a los tejidos normales. La destrucción selectiva de células tumorales infiltrantes (glioma) en presencia de células cerebrales normales representa un desafío aún mayor en comparación con las neoplasias malignas en otros sitios del cuerpo. Los gliomas malignos son altamente infiltrantes de cerebro normal, histológicamente diversos, heterogéneos en su perfil genómico y por lo tanto es muy difícil matarlos a todos. [6]

Terapia de captura de neutrones con gadolinio (Gd NCT)

También ha habido cierto interés en el posible uso de gadolinio-157 ( 157 Gd) como agente de captura de NCT por las siguientes razones: [22] Primero , y más importante, ha sido su muy alta sección transversal de captura de neutrones de 254.000 graneros . En segundo lugar , los compuestos de gadolinio, como Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina Magnevist®), se han utilizado de forma rutinaria como agentes de contraste para la formación de imágenes por resonancia magnética (IRM) de tumores cerebrales y han mostrado una alta captación por las células tumorales cerebrales en cultivos de tejidos ( in vitro ) . [23] En tercer lugar , los rayos gamma y la conversión interna y los electrones Auger son productos de 157 Gd (n, γ)Reacción de captura de 158 Gd ( 157 Gd + n- ésimo (0,025 eV) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7,94 MeV). Aunque los rayos gamma tienen longitudes de trayectoria más largas, profundidades de penetración de órdenes de magnitud mayores en comparación con las partículas alfa, los otros productos de radiación (conversión interna y electrones Auger ) tienen longitudes de trayectoria de aproximadamente un diámetro celular y pueden dañar directamente el ADN . Por lo tanto, sería muy ventajoso para la producción de daño en el ADN si el 157Los Gd se localizaron dentro del núcleo celular. Sin embargo, la posibilidad de incorporar gadolinio en moléculas biológicamente activas es muy limitada y solo se ha evaluado un pequeño número de agentes de administración potenciales para Gd NCT. [24] [25] Se han realizado relativamente pocos estudios con Gd en animales de experimentación en comparación con el gran número con compuestos que contienen boro (Tabla 1), que se han sintetizado y evaluado en animales de experimentación ( in vivo ). Aunque se ha demostrado actividad in vitro utilizando el agente de contraste de resonancia magnética que contiene Gd Magnevist® como agente de administración de Gd, [26] hay muy pocos estudios que demuestren la eficacia de Gd NCT en modelos de tumores animales experimentales, [25][27] y, como lo demuestra la falta de citas en la literatura, el Gd NCT no se ha utilizado clínicamente, a partir de 2019, en humanos.

Fuentes de neutrones

Estudios clínicos que utilizan reactores nucleares como fuentes de neutrones

Hasta 2014, las fuentes de neutrones para NCT se limitaban a los reactores nucleares . [28] Los neutrones derivados de reactores se clasifican según sus energías en térmicos (E n <0,5 eV), epitermales (0,5 eV <E n <10 keV) o rápidos (E n > 10 keV). Los neutrones térmicos son los más importantes para BNCT ya que normalmente inician la reacción de captura de 10 B (n, α) 7 Li. Sin embargo, debido a que tienen una profundidad de penetración limitada, los neutrones epitermales, que pierden energía y caen en el rango térmico a medida que penetran en los tejidos, no se utilizan para terapia clínica que no sea para tumores de piel como el melanoma.

Se han desarrollado y utilizado clínicamente varios reactores nucleares con muy buena calidad de haz de neutrones. Éstas incluyen:

  1. El Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kyoto (KURRI) en Kumatori, Japón;
  2. el Reactor de Investigación del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MITR) ;
  3. el reactor de investigación FiR1 (Triga Mk II) en el Centro de Investigaciones Técnicas VTT, Espoo, Finlandia;
  4. el reactor RA-6 CNEA en Bariloche, Argentina;
  5. el reactor de alto flujo (HFR) en Petten en los Países Bajos; y
  6. Reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) en la Universidad Nacional Tsing Hua, Hsinchu, Taiwán. [29]
  7. JRR-4 en la Agencia de Energía Atómica de Japón, Tokai, JAPÓN
  8. Un irradiador de neutrones intrahospitalario compacto (IHNI) en una instalación independiente en Beijing, China. [30]

En mayo de 2021, solo los reactores en Argentina, China y Taiwán todavía se utilizan clínicamente. Se prevé que, a partir de 2022, los estudios clínicos en Finlandia utilizarán una fuente de neutrones aceleradores diseñada y fabricada en los Estados Unidos por Neutron Therapeutics, Danvers, Massachusetts.

Estudios clínicos de BNCT para tumores cerebrales

Estudios iniciales en EE. UU. Y Japón

No fue hasta la década de 1950 que Farr inició los primeros ensayos clínicos en el Laboratorio Nacional Brookhaven (BNL) en Nueva York [7] y por Sweet y Brownell en el Hospital General de Massachusetts (MGH) utilizando el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). ) reactor nuclear (MITR) [31] y varios compuestos de boro de bajo peso molecular diferentes como agente de suministro de boro. [32] Sin embargo, los resultados de estos estudios fueron decepcionantes y no se llevaron a cabo más ensayos clínicos en los Estados Unidos hasta la década de 1990.

Después de una beca Fulbright de dos años en el laboratorio de Sweet en el MGH, Hiroshi Hatanaka en Japón inició estudios clínicos en 1967. Usó un haz de neutrones térmicos de baja energía, que tenía propiedades de baja penetración en los tejidos, y borocaptato de sodio (BSH) como el agente de liberación de boro, que había sido evaluado como agente de liberación de boro por Albert Soloway en el MGH. [33] En el procedimiento de Hatanaka, [34]Se resecó quirúrgicamente la mayor cantidad posible del tumor ("citorreducción") y, en algún momento posterior, se administró BSH mediante una infusión lenta, habitualmente por vía intraarterial, pero más tarde por vía intravenosa. Doce a 14 horas más tarde, BNCT se llevó a cabo en uno u otro de varios reactores nucleares diferentes utilizando haces de neutrones térmicos de baja energía. Las malas propiedades de penetración de tejido de los rayos de neutrones térmicos hicieron necesario reflejar la piel y levantar un colgajo óseo para irradiar directamente el cerebro expuesto, un procedimiento utilizado por primera vez por Sweet y sus colaboradores.

Aproximadamente más de 200 pacientes fueron tratados por Hatanaka y, posteriormente, por su asociado, Nakagawa. [10] Debido a la heterogeneidad de la población de pacientes, en términos del diagnóstico microscópico del tumor y su grado , tamaño y capacidad de los pacientes para realizar las actividades diarias normales ( estado funcional de Karnofsky ), no fue posible llegar a conclusiones definitivas sobre la eficacia terapéutica. Sin embargo, los datos de supervivencia no fueron peores que los obtenidos con la terapia estándar en ese momento, y hubo varios pacientes que sobrevivieron a largo plazo y lo más probable es que se curaron de sus tumores cerebrales. [10]

Más estudios clínicos en los Estados Unidos y Japón

La BNCT de pacientes con tumores cerebrales fue reanudada en los Estados Unidos a mediados de la década de 1990 por Chanana, Díaz y Coderre [11] y sus compañeros de trabajo en el Laboratorio Nacional de Brookhaven utilizando el Reactor de Investigación Médica de Brookhaven (BMRR) y en Harvard / Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) utilizando el Reactor de Investigación del MIT (MITR) . [12]Por primera vez, se utilizó BPA como agente de liberación de boro, y los pacientes fueron irradiados con un haz colimado de neutrones epitermales de mayor energía, que tenían mayores propiedades de penetración en los tejidos que los neutrones térmicos. Un grupo de investigación dirigido por Zamenhof en el Beth Israel Deaconess Medical Center / Harvard Medical School y el MIT fue el primero en utilizar un haz de neutrones epitermales para ensayos clínicos. Inicialmente se trató a pacientes con melanomas cutáneos y esto se expandió para incluir pacientes con tumores cerebrales, específicamente melanoma metastásico al cerebro y glioblastomas primarios (GBM). En el equipo de investigación se incluyeron Otto Harling del MIT y el oncólogo radioterapeuta Paul Busse del Beth Israel Deaconess Medical Center en Boston. Un total de 22 pacientes fueron tratados por el grupo de investigación Harvard-MIT.Cinco pacientes con melanomas cutáneos también fueron tratados con un haz de neutrones epitermales en el reactor de investigación del MIT (MITR-II) y, posteriormente, los pacientes con tumores cerebrales fueron tratados con un haz rediseñado en el reactor del MIT que poseía características muy superiores al MITR-II original. haz y BPA como agente de captura. Busse ha resumido el resultado clínico de los casos tratados en Harvard-MIT.[12] Aunque el tratamiento fue bien tolerado, no hubo diferencias significativas en los tiempos medios de supervivencia (MST) de los pacientes que habían recibido BNCT en comparación con los que recibieron irradiación convencional de haz X externo. [12]

Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata en el Osaka Medical College en Japón [15] [16] han llevado a cabo extensos estudios clínicos empleando BPA (500 mg / kg) solo o en combinación con BSH (100 mg / kg), infundido por vía intravenosa ( iv) durante 2 h, seguido de irradiación de neutrones en el Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kyoto (KURRI). El tiempo medio de supervivencia (MST) de 10 pacientes con gliomas de alto grado en el primero de sus ensayos fue de 15,6 meses, con un superviviente a largo plazo (> 5 años). [16] Basado en datos de animales experimentales, [35] que mostraron que BNCT en combinación con irradiación X produjo una supervivencia mejorada en comparación con BNCT solo, Miyatake y Kawabata combinaron BNCT, como se describió anteriormente, con un refuerzo de rayos X. [15]Se administró una dosis total de 20 a 30 Gy, dividida en fracciones diarias de 2 Gy. El MST de este grupo de pacientes fue de 23,5 meses y no se observó toxicidad significativa, aparte de la caída del cabello (alopecia). Sin embargo, un subconjunto significativo de estos pacientes, una alta proporción de los cuales tenían glioblastomas variantes de células pequeñas, desarrollaron diseminación de sus tumores por el líquido cefalorraquídeo. [36] Miyatake y sus colaboradores también han tratado a una cohorte de 44 pacientes con meningiomas de alto grado recurrentes (HGM) que eran refractarios a todos los demás enfoques terapéuticos. [37]El régimen clínico consistió en la administración intravenosa de boronofenilalanina dos horas antes de la irradiación de neutrones en el Instituto de Reactores de Investigación de la Universidad de Kyoto en Kumatori, Japón. La eficacia se determinó mediante pruebas radiográficas de reducción del tumor, supervivencia general (SG) después del diagnóstico inicial, SG después de BNCT y patrones radiográficos asociados con el fracaso del tratamiento. La mediana de SG después de BNCT fue de 29,6 meses y de 98,4 meses después del diagnóstico. Se observaron mejores respuestas en pacientes con tumores de grado inferior. En 35 de 36 pacientes, hubo reducción del tumor y la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 13,7 meses. Hubo un buen control local de los tumores de los pacientes, como lo demuestra el hecho de que solo el 22,2% de ellos experimentó recidiva local de sus tumores. A partir de estos resultados,Se concluyó que BNCT era eficaz para controlar localmente el crecimiento tumoral, encoger los tumores y mejorar la supervivencia con una seguridad aceptable en pacientes con HGM terapéuticamente refractarios.

En otro ensayo japonés, llevado a cabo por Yamamoto et al., Se infundieron BPA y BSH durante 1 h, seguido de BNCT en el reactor Japan Research Reactor (JRR) -4. [38] Posteriormente, los pacientes recibieron un refuerzo de rayos X después de completar el BNCT. La mediana del tiempo de supervivencia general (MeST) fue de 27,1 meses y las tasas de supervivencia a 1 año y 2 años fueron 87,5 y 62,5%, respectivamente. Según los informes de Miyatake, Kawabata y Yamamoto, la combinación de BNCT con un refuerzo de rayos X puede producir una ganancia terapéutica significativa. Sin embargo, se necesitan más estudios para optimizar esta terapia combinada sola o en combinación con otros enfoques, incluida la quimio y la inmunoterapia, y para evaluarla utilizando una población de pacientes más grande. [39]

Tabla 2. Ensayos clínicos de BNCT anteriores que utilizan haces de neutrones epitermales para BNCT de pacientes con gliomas *
Instalación del reactor *No. de pacientes y duración del ensayoAgente de entregaTiempo medio de supervivencia (meses)Numero de referencia.
BMRR, EE. UU.53 (1994-1999)BPA 250-330 mg / kg12,8[11]
MITR, MIT, EE. UU.20 (1996-1999)BPA 250 o 350 mg / kg11,1[12]
KURRI, Japón40 (1998-2008)BPA 500 mg / kg23,5 (primario + radiografía)[15] [16]
JRR4, Japón15 (1998-2007)BPA 250 mg / kg + BSH 5 g10,8 (recurrente), 27,1 (+ radiografía)[38]
R2-0, Studsvik Medical AB, Suecia30 (2001-2007)BPA 900 mg / kg17,7 (primario)[40] [41]
FiR1, Finlandia50 (1999-2012)BPA 290 a 400 mg / kg11.0 - 21.9 (primario), 7.0 (recurrente)[13]
HFR, Países Bajos26 (1997-2002)BSH 100 mg / kg10,4 - 13,2[42]
* Se puede encontrar una recopilación más completa de datos relacionados con los ensayos clínicos de BNCT en Radiation Oncology 7: 146–167, 2012 [1]

Estudios clínicos en Finlandia

Los aspectos tecnológicos y físicos del programa BNCT finlandés han sido descritos con considerable detalle por Savolainen et al. [43] Un equipo de médicos dirigido por Heikki Joensuu y Leena Kankaanranta e ingenieros nucleares dirigidos por Iro Auterinen y Hanna Koivunoro en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki y el Centro de Investigación Técnica VTT de Finlandia han tratado aproximadamente a más de 200 pacientes con gliomas malignos recurrentes ( glioblastomas ) y cáncer de cabeza y cuello que se había sometido a la terapia estándar, recidivó y posteriormente recibió BNCT en el momento de su recidiva utilizando BPA como agente de administración de boro. [13] [14]La mediana del tiempo hasta la progresión en pacientes con gliomas fue de 3 meses y la MeST general fue de 7 meses. Es difícil comparar estos resultados con otros resultados informados en pacientes con gliomas malignos recurrentes, pero son un punto de partida para estudios futuros que utilicen BNCT como terapia de rescate en pacientes con tumores recurrentes. Por diversas razones, incluidas las financieras [44], no se han realizado más estudios en esta instalación, que ha sido clausurada. Sin embargo, se ha instalado una nueva instalación para el tratamiento de BNCT utilizando un acelerador diseñado y fabricado por Neutron Therapeutics. [45]Este acelerador se diseñó específicamente para su uso en un hospital, y el tratamiento con BNCT y los estudios clínicos se llevarán a cabo allí después de que se hayan completado los estudios dosimétricos en 2021. Se espera que tanto los pacientes finlandeses como los extranjeros sean tratados en la instalación. [46] [47] [48]

Estudios clínicos en Suecia

Para concluir esta sección sobre el tratamiento de los rumores cerebrales con BNCT utilizando fuentes de neutrones del reactor, un ensayo clínico que fue llevado a cabo por Stenstam, Sköld, Capala y sus compañeros de trabajo en Studsvik, Suecia, utilizando un haz de neutrones epitermal producido por el reactor nuclear de Studsvik, que tenían mayores propiedades de penetración en los tejidos que los haces térmicos originalmente utilizados en los Estados Unidos y Japón, se resumirá brevemente. Este estudio difirió significativamente de todos los ensayos clínicos anteriores en que la cantidad total de BPA administrada aumentó (900 mg / kg) y se infundió por vía intravenosa durante 6 horas. Esto se basó en estudios experimentales con animales en ratas portadoras de glioma que demostraron una mayor captación de BPA mediante la infiltración de células tumorales después de una infusión de 6 horas. [33] [40] [41] [49]Los 30 pacientes que participaron en este estudio toleraron bien el tiempo de infusión más prolongado del BPA. Todos fueron tratados con 2 campos, y la dosis cerebral total promedio fue de 3,2 a 6,1 Gy (ponderada), y la dosis mínima para el tumor varió de 15,4 a 54,3 Gy (p). Ha habido cierto desacuerdo entre los investigadores suecos con respecto a la evaluación de los resultados. Según los datos de supervivencia incompletos, la MeST se informó como 14,2 meses y el tiempo hasta la progresión del tumor fue de 5,8 meses. [40] Sin embargo, un examen más cuidadoso [41] de los datos completos de supervivencia reveló que la MeST fue de 17,7 meses en comparación con los 15,5 meses que se informó para los pacientes que recibieron la terapia estándar de cirugía, seguida de radioterapia (RT) y el fármaco temozolomida.(TMZ). [50] Además, la frecuencia de eventos adversos fue menor después de BNCT (14%) que después de radioterapia (RT) sola (21%) y ambos fueron menores que los observados después de RT en combinación con TMZ. Si estos datos de supervivencia mejorados, obtenidos con la dosis más alta de BPA y un tiempo de infusión de 6 horas, pueden ser confirmados por otros, preferiblemente en un ensayo clínico aleatorizado , podría representar un avance significativo en el BNCT de los tumores cerebrales, especialmente si se combinan. con un aumento de fotones.

Estudios clínicos de BNCT para tumores extracraneales

Cánceres de cabeza y cuello

El avance clínico más importante de los últimos 15 años [51] ha sido la aplicación de BNCT para tratar a pacientes con tumores recidivantes de la región de la cabeza y el cuello que no habían respondido al resto de tratamientos. Estos estudios fueron iniciados por primera vez por Kato et al. en Japón. [51] [52] y posteriormente seguido por varios otros grupos japoneses y por Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro y sus compañeros de trabajo en Finlandia. [14]Todos estos estudios emplearon BPA como agente de liberación de boro, generalmente solo pero ocasionalmente en combinación con BSH. Se ha tratado a un grupo muy heterogéneo de pacientes con una variedad de tipos histopatológicos de tumores, el mayor número de los cuales tenía carcinomas de células escamosas recurrentes. Kato y col. han informado sobre una serie de 26 pacientes con cáncer muy avanzado para los que no había más opciones de tratamiento. [51]Se administraron BPA + BSH o BPA solo mediante una infusión iv de 1 o 2 h, y esto fue seguido por BNCT usando un haz epitermal. En esta serie, hubo regresiones completas en 12 casos, 10 regresiones parciales y progresión en 3 casos. El MST fue de 13,6 meses y la supervivencia a los 6 años fue del 24%. Las complicaciones significativas relacionadas con el tratamiento (eventos "adversos") incluyeron mucositis transitoria, alopecia y, en raras ocasiones, necrosis cerebral y osteomielitis.

Kankaanranta y col. han informado de sus resultados en un estudio prospectivo de fase I / II de 30 pacientes con carcinomas de células escamosas localmente recurrentes inoperables de la región de la cabeza y el cuello. [14]Los pacientes recibieron dos o, en algunos casos, un tratamiento con BNCT con BPA (400 mg / kg), administrado por vía intravenosa durante 2 horas, seguido de irradiación con neutrones. De los 29 pacientes evaluados, hubo 13 remisiones completas y 9 parciales, con una tasa de respuesta global del 76%. El evento adverso más común fue mucositis oral, dolor oral y fatiga. Sobre la base de los resultados clínicos, se concluyó que la BNCT era eficaz para el tratamiento de pacientes inoperables con cáncer de cabeza y cuello previamente irradiados. Algunas respuestas fueron duraderas, pero la progresión fue común, generalmente en el sitio del tumor previamente recurrente. Como se indicó anteriormente en la sección sobre fuentes de neutrones, todos los estudios clínicos han finalizado en Finlandia, por diversas razones, incluidas las dificultades económicas de las dos empresas directamente involucradas, VTT y Boneca. Sin embargo,Los estudios clínicos que utilizan una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada por Neutron Therapeutics e instalada en el Hospital Universitario de Helsinki deberían ser completamente funcionales para 2022.[53] Finalmente, un grupo en Taiwán , dirigido por Ling-Wei Wang y sus compañeros de trabajo en el Hospital General de Veteranos de Taipei, ha tratado a 17 pacientes con cánceres de cabeza y cuello localmente recurrentes en el Reactor de piscina abierta de Tsing Hua (THOR). de la Universidad Nacional Tsing Hua . [54] La supervivencia general a dos años fue de 47% y el control locorregional a dos años fue de 28%. Se están realizando más estudios para optimizar aún más su régimen de tratamiento.

Otros tipos de tumores

Melanoma y enfermedad de Paget extramamaria

Otros tumores extracraneales que se han tratado con BNCT son los melanomas malignos . Los estudios originales fueron llevados a cabo en Japón por el difunto Yutaka Mishima y su equipo clínico en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Kobe [55] utilizando BPA inyectado localmente y un haz de neutrones térmicos. Es importante señalar que fue Mishima quien utilizó por primera vez BPA como agente de liberación de boro, y este enfoque se extendió posteriormente a otros tipos de tumores según los estudios experimentales en animales de Coderre et al. en el Laboratorio Nacional de Brookhaven. [56]Se logró el control local en casi todos los pacientes y algunos se curaron de sus melanomas. Los pacientes con melanoma de la región de la cabeza y el cuello, vulva y enfermedad de Paget extramamaria de la región genital han sido tratados por Hiratsuka et al. con resultados clínicos prometedores. [57] El primer ensayo clínico de BNCT en Argentina para el tratamiento de melanomas se realizó en octubre de 2003 [58] y desde entonces varios pacientes con melanomas cutáneos han sido tratados como parte de un ensayo clínico de fase II en el reactor nuclear RA-6. en Bariloche. El haz de neutrones tiene un espectro de neutrones mixto térmico-hipertérmico que se puede utilizar para tratar tumores superficiales. [58]El irradiador de neutrones intrahospitalario (IHNI) en Beijing se ha utilizado para tratar a un pequeño número de pacientes con melanomas cutáneos con una respuesta completa de la lesión primaria y sin evidencia de lesión tardía por radiación durante un período de seguimiento de más de 24 meses. [59]

Cáncer colorrectal

Dos pacientes con cáncer de colon, que se había extendido al hígado, fueron tratados por Zonta y sus compañeros de trabajo en la Universidad de Pavía en Italia. [60] El primero se trató en 2001 y el segundo a mediados de 2003. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de BPA, seguida de la extirpación del hígado (hepatectomía), que se irradió fuera del cuerpo (BNCT extracorpóreo) y luego se volvió a trasplantar al paciente. Al primer paciente le fue notablemente bien y sobrevivió más de 4 años después del tratamiento, pero el segundo murió al cabo de un mes de complicaciones cardíacas. [61] Claramente, este es un enfoque muy desafiante para el tratamiento de las metástasis hepáticas y es poco probable que alguna vez se utilice ampliamente. Sin embargo, los buenos resultados clínicos en el primer paciente establecieronprueba de principio . Finalmente, Yanagie y sus colegas de la Universidad Farmacéutica Meiji en Japón han tratado a varios pacientes con cáncer rectal recurrente usando BNCT. Aunque no se han informado resultados a largo plazo, hubo evidencia de respuestas clínicas a corto plazo. [62]

Aceleradores como fuentes de neutrones

Los aceleradores son ahora la fuente principal de neutrones epitermales para BNCT clínico. Los primeros artículos relacionados con su posible uso se publicaron en la década de 1980 y, como resumen Blue y Yanch, [63] este tema se convirtió en un área activa de investigación a principios de la década de 2000. Sin embargo, fue el desastre nuclear de Fukushima en Japón en 2011 lo que impulsó su desarrollo para uso clínico. Los aceleradores también se pueden utilizar para producir neutrones epitermales. Hoy en día, varias fuentes de neutrones basadas en aceleradores (ABNS) están disponibles comercialmente o en desarrollo. La mayoría de los sistemas existentes o planificados utilizan la reacción de litio-7, 7 Li (p, n) 7 Be o la reacción de berilio-9, 9 Be (p, n) 9Be, para generar neutrones, aunque también se han considerado otras reacciones nucleares. [64] La reacción de litio-7 requiere un acelerador de protones con energías entre 1,9 y 3,0 MeV, mientras que la reacción de berilio-9 normalmente utiliza aceleradores con energías entre 5 y 30 MeV. Aparte de la menor energía de protones que requiere la reacción del litio-7, su principal beneficio es la menor energía de los neutrones producidos. Esto, a su vez, permite el uso de moderadores más pequeños, haces de neutrones "más limpios" y una activación de neutrones reducida. Los beneficios de la reacción de berilio-9 incluyen un diseño y eliminación simplificados del objetivo, una vida útil prolongada del objetivo y una menor corriente de haz de protones requerida.

Dado que los haces de protones para BNCT son bastante potentes (~ 20-100kW), el objetivo generador de neutrones debe incorporar sistemas de refrigeración capaces de eliminar el calor de forma segura y fiable para proteger al objetivo de daños. En el caso del litio-7, este requisito es especialmente importante debido al bajo punto de fusión y la volatilidad química del material objetivo. Se han empleado chorros de líquido, microcanales y objetivos giratorios para resolver este problema. Varios investigadores han propuesto el uso de objetivos líquidos de litio-7 en los que el material objetivo funciona como refrigerante. [65] [66]En el caso del berilio-9, se pueden emplear objetivos “delgados”, en los que los protones se detienen y depositan gran parte de su energía en el fluido refrigerante. La degradación del objetivo debido a la exposición al haz ("formación de ampollas") es otro problema que debe resolverse, ya sea utilizando capas de materiales resistentes a la formación de ampollas o esparciendo los protones sobre una gran área objetivo. Dado que las reacciones nucleares producen neutrones con energías que van desde <100keV a 10's de MeV, un Beam Shaping Assembly (BSA) [67]debe usarse para moderar, filtrar, reflejar y colimar el haz de neutrones para lograr el rango de energía epitermal, el tamaño y la dirección del haz de neutrones deseados. Los BSA se componen típicamente de una variedad de materiales con propiedades nucleares deseables para cada función. Un BSA bien diseñado debería maximizar el rendimiento de neutrones por protón al tiempo que minimiza la contaminación por neutrones rápidos, neutrones térmicos y gamma. También debería producir un rayo claramente delimitado y generalmente dirigido hacia adelante que permita un posicionamiento flexible del paciente con respecto a la abertura. [68]  

Un desafío clave para un ABNS es la duración del tiempo de tratamiento: dependiendo de la intensidad del haz de neutrones, los tratamientos pueden durar hasta una hora o más. Por lo tanto, es deseable reducir el tiempo de tratamiento tanto para la comodidad del paciente durante la inmovilización como para aumentar el número de pacientes que podrían ser tratados en un período de 24 horas. El aumento de la intensidad del haz de neutrones para la misma corriente de protones ajustando el BSA a menudo se logra a costa de una calidad reducida del haz (niveles más altos de neutrones rápidos no deseados o rayos gamma en el haz o colimación deficiente del haz). Por lo tanto, aumentar la corriente de protones entregada por los sistemas ABNS BNCT sigue siendo un objetivo clave de los programas de desarrollo tecnológico.

La siguiente tabla resume las instalaciones ABNS existentes o previstas para uso clínico (actualizado en junio de 2021).

Fabricante

Producto

Reacción

Tipo de acelerador

Sitio web

Institución de acogidaPrimer uso clínicoEstado
Industrias pesadas de Sumitomo

NeuCure

9 Be (p, n) 9 Be

Ciclotrón

https://www.shi.co.jp/industrial/ en / product / medical / bnct / neucure.html

Centro de Investigación de Oncología de Radiación de Partículas, Universidad de Kyoto, Kumatori, Japón2012Retirado del uso clínico
Centro de Investigación BCNT del Sur de Tohoku, Hospital General del Sur de Tohoku, Koriyama,

Fukushima, Japón

2016Uso clínico activo (aprobado)
Centro de Investigación BNCT de Kansai, Universidad Médica y Farmacéutica de Osaka, Takatsuki, Osaka, Japón2020Uso clínico activo (aprobado)
Sistemas de atención de inteligencia del cáncer

7 Li (p, n) 7 Be

RFQ

https://www.cics.jp/page/english.html

Centro Nacional del Cáncer, Tsukiji, Tokio, Japón2019Uso clínico activo para el tratamiento de tumores superficiales
Hospital Edogawa, Edogawa, Tokio, JapónN / AOperacional, pero no en uso clínico
Terapéutica de neutrones

nuBeam

7 Li (p, n) 7 Be

Electrostático de un solo extremo

http://www.neutrontherapeutics.com/ technology /

Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, FinlandiaN / AOperacional, pero no en uso clínico
Hospital General Shonan Kamakura, Kamakura,

Kanagawa, Japón

N / ABajo construcción
IHEP

D-BNCT

9 Be (p, n) 9 Be

LINAC

http://english.ihep.cas.cn/doc/3931.html

Instituto de Física de Altas Energías, Dongguan, Guangdong, ChinaN / AOperacional
Universidad de Tsukuba

iBNCT [69]

9 Be (p, n) 9 Be

LINAC

Universidad de Tsukuba, Tokai, Ibaraki, JapónN / AOperacional, pero no en uso clínico

Además, otros dos ABNS están en planificación o en construcción: [NeuBoron Medtech, https://en.neuboron.com/products; y TAE Life Sciences, https://taelifesciences.com/alphabeam-neutron-system/. Y varias empresas han anunciado planes para desarrollar ABNS para BNCT, incluidas Heron Neutron Medical (Taiwán), https://www.digitimes.com/news/a20201221PD206.html y Fukushima SiC Applied Engineering (Japón), http: // en .fukushima-sic.co.jp / . También existen proyectos de investigación de aceleradores BNCT con hardware en varias instituciones de investigación en Argentina, Rusia, Japón, el Reino Unido y Corea.

Estudios clínicos que utilizan fuentes de neutrones aceleradores

Tratamiento de los gliomas malignos recurrentes

El mayor avance en el avance clínico del BNCT ha sido la introducción de fuentes de neutrones basadas en ciclotrones (c-BNS) en Japón. Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata han liderado el camino en el tratamiento de pacientes con glioblastomas recurrentes (GBM). [70] [71] En su ensayo clínico de fase II, utilizaron el acelerador Sumitomo Heavy Industries en el Osaka Medical College, Kansai BNCT Medical Center para tratar un total de 24 pacientes. [70]  Estos pacientes tenían edades comprendidas entre los 20 y los 75 años, y todos habían recibido previamente un tratamiento estándar que consistía en cirugía seguida de quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia convencional. Eran candidatos para el tratamiento con BNCT porque sus tumores habían reaparecido y estaban progresando de tamaño. Recibieron una infusión intravenosa de una formulación patentada de 10Boronofenilalanina enriquecida con B ("Borofalan", StellaPharma Corporation, Osaka, Japón) antes de la irradiación con neutrones. El criterio de valoración principal de este estudio fue la tasa de supervivencia a un año después de la BNCT, que fue del 79,2%, y la tasa de supervivencia general media fue de 18,9 meses. Con base en estos resultados, se concluyó que c-BNS BNCT era seguro y resultó en un aumento de la supervivencia de los pacientes con gliomas recurrentes. Aunque hubo un mayor riesgo de edema cerebral debido a la reirradiación, esto se controló fácilmente. [70]Como resultado de este ensayo, el acelerador Sumitomo fue aprobado por la autoridad reguladora japonesa con jurisdicción sobre dispositivos médicos, y se están llevando a cabo más estudios con pacientes que tienen meningiomas recurrentes de alto grado (malignos). Sin embargo, se han suspendido más estudios para el tratamiento de pacientes con GBM en espera de un análisis adicional de los resultados.

Tratamiento de cánceres de cabeza y cuello recurrentes o localmente avanzados

Katsumi Hirose y sus compañeros de trabajo en el Centro de Investigación BNCT del Sur de Tohoku en Koriyama, Japón, informaron recientemente sobre sus resultados después de tratar a 21 pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. [72]Todos estos pacientes habían recibido cirugía, quimioterapia y radioterapia convencional. Ocho de ellos tenían carcinomas de células escamosas recurrentes (R-SCC) y 13 tenían carcinomas de células no escamosas (nSCC) recurrentes (R) o localmente avanzados (LA). La tasa de respuesta general fue del 71%, y las tasas de respuesta completa y parcial fueron del 50% y el 25%, respectivamente, para los pacientes con R-SCC y del 80% y 62%, respectivamente, para aquellos con R o LA SCC. Las tasas generales de supervivencia a 2 años para pacientes con R-SCC o R / LA nSCC fueron 58% y 100%, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado y los eventos adversos fueron los que generalmente se asocian con el tratamiento con radiación convencional de estos tumores. Estos pacientes habían recibido una formulación patentada de 10Boronofenilalanina enriquecida con B (Borofalan), que se administró por vía intravenosa. Aunque no se identificó al fabricante del acelerador, presumiblemente fue el fabricado por Sumitomo Heavy Industries, Ltd., como se indicó en los Agradecimientos de su informe. [72] Con base en este ensayo clínico de fase II, los autores sugirieron que la BNCT con Borofalan y c-BENS era un tratamiento prometedor para los cánceres de cabeza y cuello recurrentes, aunque se necesitarían más estudios para establecerlo firmemente.

El futuro

El BNCT clínico se utilizó primero para tratar tumores cerebrales altamente malignos y, posteriormente, para melanomas de la piel que eran difíciles de tratar mediante cirugía. Posteriormente, se utilizó como un tipo de terapia de "rescate" para pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello. Los resultados clínicos fueron lo suficientemente prometedores como para conducir al desarrollo de fuentes de neutrones aceleradores, que se utilizarán casi exclusivamente en el futuro. [73] Los desafíos para el éxito clínico futuro de la BNCT que debo cumplir son los siguientes: [74] [75] [1] [2] [76] [77]

  1. Optimización de los paradigmas de dosificación y entrega y administración de BPA y BSH.
  2. El desarrollo de agentes de administración de boro más selectivos para los tumores para BNCT y su evaluación en animales grandes y, en última instancia, en humanos.
  3. Dosimetría precisa en tiempo real para estimar mejor las dosis de radiación administradas al tumor y tejidos normales en pacientes con tumores cerebrales y cáncer de cabeza y cuello.
  4. Evaluación clínica adicional de fuentes de neutrones basadas en aceleradores para el tratamiento de tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello y otras neoplasias.

Ver también

  • Terapia de partículas , neutrones, protones o iones pesados ​​(por ejemplo, carbono)
    • Terapia de neutrones rápidos
    • Terapia de protones

Referencias

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Enlaces externos

  • Terapia de captura de neutrones con boro y gadolinio para el tratamiento del cáncer