La nilutamida , que se vende con las marcas Nilandron y Anandron , es un antiandrógeno no esteroideo (NSAA) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [7] [8] [9] [10] [11] [12] También se ha estudiado como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y para tratar el acné y la seborrea en mujeres. [13] [14] [15] [16] Se toma por vía oral . [3]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | nye-LOO-tah-mide [1] |
Nombres comerciales | Nilandron, Anandron |
Otros nombres | RU-23908 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a697044 |
Vías de administración | Por la boca [2] |
Clase de droga | Antiandrógeno no esteroideo |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Bueno [2] |
Enlace proteico | 80-84% [3] |
Metabolismo | Hígado ( CYP2C19 , FMO ) [2] [3] |
Metabolitos | Al menos 5, algunos activos [3] [4] |
Vida media de eliminación | Media: 56 horas (~ 2 días) [5] Rango: 23 a 87 horas [5] |
Excreción | Orina : 62% [2] [3] Heces : <10% [2] [3] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.153.268 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 12 H 10 F 3 N 3 O 4 |
Masa molar | 317,224 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 149 ° C (300 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios en los hombres incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , feminización , disfunción sexual y sofocos . [17] [18] [19] [20] Las náuseas , los vómitos , los trastornos visuales , la intolerancia al alcohol , las enzimas hepáticas elevadas y la enfermedad pulmonar pueden ocurrir en ambos sexos. [20] [21] [18] [22] [23] [24] En raras ocasiones, la nilutamida puede causar insuficiencia respiratoria y daño hepático . [17] [20] Estos efectos secundarios desfavorables, junto con una serie de casos asociados de muerte, han limitado el uso de nilutamida. [12] [25] [26]
La nilutamida actúa como un antagonista selectivo del receptor de andrógenos (AR), previniendo los efectos de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) en el cuerpo. [27] [13] Debido a que la mayoría de las células del cáncer de próstata dependen de estas hormonas para el crecimiento y la supervivencia , la nilutamida puede retrasar la progresión del cáncer de próstata y prolongar la vida de los hombres con la enfermedad. [13]
La nilutamida se descubrió en 1977 y se introdujo por primera vez para uso médico en 1987. [8] [28] [29] [5] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1996. [30] [31] [32] La droga ha ha sido reemplazado por AINE más nuevos y mejorados, a saber, bicalutamida y enzalutamida , debido a su mejor eficacia , tolerabilidad y seguridad , y ahora rara vez se usa. [33]
Usos médicos
Cancer de prostata
La nilutamida se usa en el cáncer de próstata en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) a una dosis de 300 mg / día (150 mg dos veces al día) durante las primeras 4 semanas de tratamiento y 150 mg / día a partir de entonces. [26] [34] No está indicado como monoterapia en el cáncer de próstata. [26] Sólo un pequeño estudio no comparativo evaluó la nilutamida como monoterapia en el cáncer de próstata. [35]
La nilutamida se ha utilizado para prevenir los efectos del brote de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [36] [37] [38]
Terapia hormonal transgénero
Se ha estudiado la nilutamida para su uso como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [13] [14] Se ha evaluado en al menos cinco estudios clínicos pequeños para este propósito en sujetos sin tratamiento previo. [14] [39] [40] [41] [42] [43] En estos estudios, la monoterapia con nilutamida a una dosis de 300 mg / día indujo signos observables de feminización clínica en mujeres transgénero jóvenes (rango de edad de 19 a 33 años ) dentro de 8 semanas, [40] incluyendo el desarrollo del pecho , disminución del vello corporal (aunque no el vello facial ), [39] disminución de erecciones matutinas y el deseo sexual , [41] y los cambios psicológicos y emocionales positivos. [41] [44] Los signos de desarrollo de los senos se presentaron en todos los sujetos dentro de las 6 semanas y se relacionaron con un aumento de la sensibilidad del pezón , [43] [40] [41] y junto con una disminución del crecimiento del cabello, fueron los primeros signos de feminización. [40]
La nilutamida no cambió el tamaño de la glándula prostática (que es el mismo que con el tratamiento con altas dosis de acetato de ciproterona y etinilestradiol durante 18 meses), pero se encontró que alteraba su histología , incluido un aumento del tejido estromal con una reducción significativa en acini y células epiteliales atróficas , lo que indica atrofia glandular . [42] [43] [45] Además, se observaron cambios histológicos evidentes en los testículos , incluida una reducción de las células tubulares e intersticiales . [42]
Se descubrió que la nilutamida duplica los niveles de hormona luteinizante (LH) y testosterona y triplica los niveles de estradiol . [39] [40] [42] En contraste, los niveles de la hormona estimulante del folículo permanecieron sin cambios. [40] [42] Se observó un aumento leve pero significativo en los niveles de prolactina , y también aumentaron los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales . [40] [42] La adición de etinilestradiol a la terapia con nilutamida después de 8 semanas abolió el aumento en los niveles de LH, testosterona y estradiol y suprimió drásticamente los niveles de testosterona, en el rango de castración . [39] [40] Se consideró que tanto la nilutamida sola como la combinación de nilutamida y estrógeno producían una acción antiandrogénica eficaz y favorable y una feminización en mujeres transgénero. [39] [40]
Condiciones de la piel
La nilutamida se ha evaluado en el tratamiento del acné y la seborrea en mujeres en al menos un pequeño estudio clínico. [15] [16] La dosis utilizada fue de 200 mg / día y, en el estudio, "la seborrea y el acné disminuyeron notablemente durante el primer mes y prácticamente desaparecieron después de 2 meses de tratamiento con [nilutamida]". [15] [16]
Formas disponibles
Nilutamida está disponible en la forma de 50 y 150 mg por vía oral comprimidos . [46]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios generales de los AINE, incluida la nilutamida, incluyen ginecomastia , dolor / sensibilidad en las mamas , sofocos (67%), depresión , fatiga , disfunción sexual (incluida la pérdida de la libido y disfunción eréctil ), disminución de la masa muscular y disminución de la masa ósea con aumento asociado de fracturas . [18] [19] [20] Además, con la nilutamida pueden presentarse náuseas (24 a 27%), vómitos , estreñimiento (20%) e insomnio (16%). [20] Se sabe que la monoterapia con nilutamida eventualmente induce ginecomastia en 40 a 80% de los hombres tratados con ella por cáncer de próstata, por lo general dentro de los 6 a 9 meses posteriores al inicio del tratamiento. [47] [48] [49] [50]
En comparación con otros AINE, la nilutamida se ha asociado de forma única con alteraciones visuales leves y reversibles (31-58%), incluida la adaptación ocular tardía a la oscuridad y la visión deficiente de los colores , [21] una intolerancia al alcohol similar al disulfiram [18] (19%), neumonitis intersticial (0,77-2,4%) [33] [51] [52] (que puede resultar en disnea (1%) como efecto secundario y puede progresar a fibrosis pulmonar ), [22] y hepatitis (1%), y tiene una mayor incidencia de náuseas y vómitos en comparación con otros AINE. [12] [26] [20] [53] Se encontró que la incidencia de neumonitis intersticial con nilutamida es mucho más alta en los pacientes japoneses (12,6%), lo que requiere especial precaución en los asiáticos . [54] [55] Hay un informe de caso de toxicidad hepática y pulmonar simultánea en un paciente tratado con nilutamida. [56]
También existe un riesgo de hepatoxicidad con nilutamida, aunque la aparición es muy rara y el riesgo es significativamente menor que con flutamida. [5] [57] La incidencia de pruebas de función hepática anormales (p. Ej., Enzimas hepáticas elevadas ) se ha informado de diversas formas entre 2 y 33% con nilutamida. [58] [1] A modo de comparación, se informó que el riesgo de enzimas hepáticas elevadas es de 4 a 62% en el caso de la flutamida . [58] [23] [5] Se ha descrito que el riesgo de hepatotoxicidad con nilutamida es mucho menor que con flutamida. [1] Se notificó insuficiencia hepática fulminante con nilutamida, con desenlace fatal. [5] [59] [60] [61] Entre 1986 y 2003, el número de casos publicados de hepatotoxicidad por antiandrógenos totalizó 46 para flutamida, 21 para acetato de ciproterona , 4 para nilutamida y 1 para bicalutamida . [62] De manera similar a la flutamida, la nilutamida exhibe toxicidad mitocondrial en los hepatocitos al inhibir el complejo respiratorio I ( NADH ubiquinona oxidorreductasa ) (aunque no los complejos respiratorios II, III o IV ) en la cadena de transporte de electrones , lo que reduce la producción de ATP y glutatión y, por lo tanto, Disminución de la supervivencia de los hepatocitos. [61] [63] [64] Se ha teorizado que el grupo nitro de la nilutamida está involucrado tanto en su hepatotoxicidad como en su toxicidad pulmonar . [64] [65]
Clase | Efecto secundario | Nilutamida 150 mg / día + orquiectomía (n = 225) (%) a, b | Placebo + orchi- ectomy (n = 232) (%) a, b |
---|---|---|---|
Sistema cardiovascular | Hipertensión | 5.3 | 2.6 |
Sistema digestivo | Náusea | 9,8 | 6.0 |
Estreñimiento | 7.1 | 3.9 | |
Sistema endocrino | Sofocos | 28,4 | 22,4 |
Sistema metabólico y nutricional | Aumento de aspartato transaminasa | 8.0 | 3.9 |
Aumento de alanina transaminasa | 7,6 | 4.3 | |
Sistema nervioso | Mareo | 7.1 | 3.4 |
Sistema respiratorio | Disnea | 6.2 | 7.3 |
Sentidos especiales | Adaptación deteriorada a la oscuridad | 12,9 | 1.3 |
Visión anormal | 6,7 | 1,7 | |
Sistema urogenital | Infección del tracto urinario | 8.0 | 9.1 |
General | 86 | 81 | |
Notas a pie de página: a = Estudios de fase III de bloqueo androgénico combinado (nilutamida + orquiectomía ) en hombres con cáncer de próstata avanzado . b = Incidencia ≥5% independientemente de la causalidad . Fuentes: Ver plantilla. |
Clase | Efecto secundario | Nilutamida 150 mg / día + leuprorelina (n = 209) (%) a, b | Placebo + leupro- Relin (n = 202) (%) a, b |
---|---|---|---|
Cuerpo como un todo | Dolor | 26,8 | 27,7 |
Dolor de cabeza | 13,9 | 10,4 | |
Astenia | 19,1 | 20,8 | |
Dolor de espalda | 11,5 | 16,8 | |
Dolor abdominal | 10.0 | 5.4 | |
Dolor en el pecho | 7.2 | 4.5 | |
Síndrome de gripe | 7.2 | 3,0 | |
Fiebre | 5.3 | 6.4 | |
Sistema cardiovascular | Hipertensión | 9.1 | 9,9 |
Sistema digestivo | Náusea | 23,9 | 8.4 |
Estreñimiento | 19,6 | 16,8 | |
Anorexia | 11,0 | 6.4 | |
Dispepsia | 6,7 | 4.5 | |
Vómitos | 5.7 | 4.0 | |
Sistema endocrino | Sofocos | 66,5 | 59,4 |
Disfunción eréctil | 11,0 | 12,9 | |
Disminución de la libido | 11,0 | 4.5 | |
Sistema hemico y linfático | Anemia | 7.2 | 6.4 |
Sistema metabólico y nutricional | Aumento de aspartato transaminasa | 12,9 | 13,9 |
Edema periférico | 12,4 | 17.3 | |
Aumento de alanina transaminasa | 9.1 | 8,9 | |
Sistema musculoesquelético | Dolor de huesos | 6.2 | 5,0 |
Sistema nervioso | Insomnio | 16,3 | 15,8 |
Mareo | 10.0 | 11,4 | |
Depresión | 8,6 | 7.4 | |
Hiperestesia | 5.3 | 2.0 | |
Sistema respiratorio | Disnea | 10,5 | 7.4 |
Infeccion de las vias respiratorias altas | 8.1 | 10,9 | |
Neumonía | 5.3 | 3,5 | |
Piel y apéndices | Transpiración | 6.2 | 3,0 |
Disminución del vello corporal | 5.7 | 0,5 | |
Piel seca | 5.3 | 2.5 | |
Erupción | 5.3 | 4.0 | |
Sentidos especiales | Adaptación deteriorada a la oscuridad | 56,9 | 5.4 |
Cromatopsia | 8,6 | 0.0 | |
Adaptación deteriorada a la luz | 7.7 | 1.0 | |
Visión anormal | 6.2 | 4.5 | |
Sistema urogenital | Atrofia testicular | 16,3 | 12,4 |
Ginecomastia | 10,5 | 11,9 | |
Infección del tracto urinario | 8,6 | 21,3 | |
Hematuria | 8.1 | 7,9 | |
Trastorno del tracto urinario | 7.2 | 10,4 | |
Nocturia | 6,7 | 6.4 | |
General | 99,5 | 98,5 | |
Notas a pie de página: a = Estudios de fase III de bloqueo androgénico combinado (nilutamida + agonista de GnRH ) en hombres con cáncer de próstata avanzado . b = Incidencia ≥5% independientemente de la causalidad . Fuentes: Ver plantilla. |
Farmacología
Farmacodinamia
Actividad antiandrogénica
Compuesto | RBA [b] |
---|---|
Metribolona | 100 |
Dihidrotestosterona | 85 |
Acetato de ciproterona | 7.8 |
Bicalutamida | 1.4 |
Nilutamida | 0,9 |
Hidroxiflutamida | 0,57 |
Flutamida | <0,0057 |
Notas:
|
La nilutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo selectivo del AR ( IC 50 = 412 nM), [27] que evita que los andrógenos como la testosterona y la DHT activen el receptor. [13] La afinidad de la nilutamida por el AR es aproximadamente del 1 al 4% de la de la testosterona y es similar a la de la bicalutamida y la 2-hidroxiflutamida . [67] [68] [69] De manera similar a la 2-hidroxiflutamida, pero a diferencia de la bicalutamida, la nilutamida puede activar débilmente el AR en concentraciones altas. [68] No inhibe la 5α-reductasa . [70]
Al igual que otros AINE como flutamida y bicalutamida, la nilutamida, sin terapia concomitante con análogos de GnRH, aumenta los niveles de andrógenos séricos (al doble en el caso de la testosterona), estrógenos y prolactina debido a la inhibición de la supresión de la esteroidogénesis mediada por AR a través de retroalimentación negativa. en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal . [13] Como tal, aunque la nilutamida sigue siendo eficaz como antiandrógeno como monoterapia, se administra en combinación con un análogo de GnRH como la leuprorelina en el cáncer de próstata para suprimir las concentraciones de andrógenos a niveles de castración con el fin de alcanzar el bloqueo máximo de andrógenos (MAB). . [13]
Al igual que la flutamida y la bicalutamida, la nilutamida puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene acciones antiandrógenas centrales . [71]
Antiandrógeno | Arkansas | PR | ER | GRAMO | SEÑOR |
---|---|---|---|---|---|
Acetato de ciproterona | 8-10 | 60 | <0,1 | 5 | 1 |
Acetato de clormadinona | 5 | 175 | <0,1 | 38 | 1 |
Acetato de megestrol | 5 | 152 | <0,1 | 50 | 3 |
Espironolactona | 7 | 0,4 a | <0,1 | 2 a | 182 |
Trimetiltrienolona | 3.6 | <1 | <1 | <1 | <1 |
Inocoterona | 0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Acetato de inocoterona | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Flutamida | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Hidroxiflutamida | 0,5–0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Nilutamida | 0,5–0,8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Bicalutamida | 1.8 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Notas: (1): Los ligandos de referencia (100%) fueron testosterona para el AR , progesterona para el PR , estradiol para el RE , dexametasona para el GR y aldosterona para el MR . (2): Los tejidos eran próstata de rata (AR), útero de conejo (PR), útero de ratón (ER), timo de rata (GR) y riñón de rata (MR). (3): Los tiempos de incubación (0 ° C) fueron de 24 horas (AR, a ), 2 horas (PR, ER), 4 horas (GR) y 1 hora (MR). (4): Los métodos de ensayo fueron diferentes para bicalutamida para receptores además del AR. Fuentes: Ver plantilla. |
Especies | IC 50 (nM) | RBA (relación) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Bicalutamida | 2-hidroxiflutamida | Nilutamida | Bica / 2-OH-gripe | Bica / nilu | Árbitro | |
Rata | 190 | 700 | DAKOTA DEL NORTE | 4.0 | DAKOTA DEL NORTE | [72] |
Rata | ~ 400 | ~ 900 | ~ 900 | 2.3 | 2.3 | [73] |
Rata | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | 3.3 | DAKOTA DEL NORTE | [74] |
rata una | 3595 | 4565 | 18620 | 1.3 | 5.2 | [75] |
Humano | ~ 300 | ~ 700 | ~ 500 | 2.5 | 1,6 | [66] |
Humano | ~ 100 | ~ 300 | DAKOTA DEL NORTE | ~ 3.0 | DAKOTA DEL NORTE | [76] |
humano una | 2490 | 2345 | 5300 | 1.0 | 2.1 | [75] |
Notas al pie: a = Datos controvertidos. Fuentes: Ver plantilla. |
Inhibición del citocromo P450
Se sabe que la nilutamida inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 , y puede provocar un aumento de los niveles de medicamentos que son metabolizados por estas enzimas . [77] También se ha descubierto que inhibe la enzima CYP17A1 (17α-hidroxilasa / 17,20-liasa) in vitro y, por tanto, la biosíntesis de andrógenos. [78] [79] Sin embargo, la monoterapia con nilutamida aumenta significativamente los niveles de testosterona in vivo , por lo que la importancia clínica de este hallazgo es incierta. [78] [79]
Farmacocinética
La nilutamida tiene una vida media de eliminación de 23 a 87 horas, con una media de 56 horas, [5] o aproximadamente dos días; esto permite la administración una vez al día. [12] Los niveles de estado estacionario (meseta) del fármaco se alcanzan después de dos semanas de administración con una dosis de 150 mg dos veces al día (300 mg / día en total). [80] Es metabolizado por CYP2C19 , con al menos cinco metabolitos . [4] Prácticamente toda la actividad antiandrogénica de la nilutamida proviene del fármaco original (a diferencia de los metabolitos). [81]
Química
La nilutamida está relacionada estructuralmente con los AINE de primera generación flutamida y bicalutamida , así como con los AINE de segunda generación enzalutamida y apalutamida .
Historia
La nilutamida fue desarrollada por Roussel y fue descrita por primera vez en 1977. [8] [28] [29] Se introdujo por primera vez para uso médico en 1987 en Francia [5] [82] y fue la segunda NSAA en ser comercializada, precedida por flutamida it y bicalutamida que lo siguió en 1995. [12] [83] No se introdujo hasta 1996 en los Estados Unidos . [30] [31] [32]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Nilutamida es el nombre genérico del medicamento y su INN , USAN , BAN y DCF . [8] [9] [10] [11]
Nombres de marca
La nilutamida se comercializa con la marca Nilandron en los Estados Unidos y con la marca Anandron en otras partes del mundo, como Australia , Canadá , Europa y América Latina . [9] [11]
Disponibilidad
La nilutamida está o ha estado disponible en los Estados Unidos, Canadá, Australia, Europa, América Latina, Egipto y Líbano . [9] [11] En Europa, está o ha estado disponible en Bélgica , Croacia , República Checa , Finlandia , Francia , Países Bajos , Noruega , Polonia , Portugal , Serbia , Suecia , Suiza y Yugoslavia . [9] [11] en América Latina, está o ha estado disponible en Argentina , Brasil y México . [9] [11]
Investigar
Se ha estudiado en animales la combinación de un estrógeno y nilutamida como forma de bloqueo androgénico combinado para el tratamiento del cáncer de próstata. [84]
La nilutamida se ha estudiado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado. [85] [86]
Referencias
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En ensayos clínicos de registro grande, se produjeron elevaciones de ALT en 2% a 33% de los pacientes durante el tratamiento con nilutamida. Las elevaciones fueron generalmente leves, asintomáticas y transitorias, y rara vez requirieron la suspensión del fármaco. En raras ocasiones, se ha producido una lesión hepática aguda clínicamente aparente durante el tratamiento con nilutamida, pero el número de casos publicados es reducido y el agente parece ser mucho menos hepatotóxico que la flutamida.
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Aunque la t1 / 2 de la nilutamida es h (media 56 h) (39), lo que sugiere que la dosis una vez al día sería apropiada, en la mayoría de los ensayos clínicos se ha empleado un régimen de tres veces al día.
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La experiencia de los ensayos con nilutamida en monoterapia se limita a un pequeño estudio no comparativo en el que participaron 26 pacientes con enfermedad metastásica a los que se les administró nilutamida 100 mg tres veces al día (la dosis utilizada cuando se administra nilutamida como un componente de MAB) [14]. La mediana de supervivencia libre de progresión en estos pacientes fue de 9 meses, con una mediana de supervivencia general de 23 meses. No se han realizado ensayos comparativos de nilutamida con otros antiandrógenos o con castración [15]. Los limitados datos disponibles sobre la monoterapia con nilutamida significan que no se pueden establecer conclusiones significativas sobre la función de la nilutamida en este contexto. La nilutamida no está autorizada como monoterapia.
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El tratamiento con estrógenos tiene la mayor incidencia de ginecomastia, con un 40-80%, le siguen los antiandrógenos, que incluyen flutamida, bicalutamida y nilutamida, con una incidencia del 40-70%, seguidos de los análogos de GnRH (goserelina, leuprorelina) y andrógenos combinados. privación [...]
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