El receptor nuclear 4A1 ( NR4A1 para "miembro 1 del grupo A de la subfamilia 4 del receptor nuclear") también conocido como Nur77 , TR3 y NGFI-B es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NR4A1 . [5] [6]
NR4A1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NR4A1 , GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, subfamilia de receptores nucleares 4, miembro 1 del grupo A, NH41 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 139139 MGI : 1352454 HomoloGene : 1612 GeneCards : NR4A1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 52,02 - 52,06 Mb | Crónicas 15: 101,25 - 101,27 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El receptor nuclear 4A1 (NR4A1) es un miembro de la familia de receptores nucleares NR4A [7] de factores de transcripción intracelulares . [6] [8] NR4A1 participa en la mediación del ciclo celular , la inflamación y la apoptosis . [9]
El receptor nuclear 4A1 juega un papel clave en la mediación de las respuestas inflamatorias en los macrófagos . [9] Además, la localización subcelular de la proteína NR4A1 parece jugar un papel clave en la supervivencia y muerte de las células. [10]
La expresión es inducida por fitohemaglutinina en linfocitos humanos y por estimulación sérica de fibroblastos detenidos. La translocación de la proteína del núcleo a la mitocondria induce la apoptosis. Se han identificado múltiples variantes empalmadas alternativamente, que codifican la misma proteína. [5]
Estructura
El gen NR4A1 contiene siete exones . Un dominio de transactivación amino terminal está codificado en el exón 2, un dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4, y los dominios de dimerización y unión a ligando son los exones 5 a 7. [11]
La proteína tiene un dominio de unión a ligando atípico que es diferente del dominio de unión a ligando clásico en la mayoría de los receptores nucleares. El dominio clásico contiene un bolsillo receptor de ligando y un sitio coactivador, los cuales carecen de la familia NR4A. Mientras que la mayoría de los receptores nucleares tienen una superficie hidrofóbica que da como resultado una hendidura, NGFI-B tiene una superficie hidrofílica. [7]
Los cofactores interactúan con el receptor nuclear 4A1 en una región hidrófoba entre las hélices 11 y 12 para modular la transcripción. [7]
Función
Junto con los otros dos miembros de la familia NR4A , NR4A1 se expresa en macrófagos después de estímulos inflamatorios. Este proceso está mediado por el complejo NF-κB (factor nuclear-kappa B), un factor de transcripción ubicuo involucrado en la respuesta celular al estrés. [9]
El receptor nuclear 4A1 puede ser inducido por muchos estímulos fisiológicos y físicos. Estos incluyen estímulos fisiológicos tales como "ácidos grasos, estrés, prostaglandinas, factores de crecimiento, calcio, citocinas inflamatorias, hormonas peptídicas, ésteres de forbol y neurotransmisores" y estímulos físicos que incluyen "campos magnéticos, agitación mecánica (que causa estrés por cizallamiento de fluidos) y membranas despolarización". [7] Los ligandos no se unen a NR4A1, por lo que la modulación se produce al nivel de la expresión de la proteína y la modificación postraduccional. [9] Además de estos, NR4A1 puede mediar la función de las células T, el factor de transcripción NR4A1 se expresa de manera estable a niveles altos en las células T tolerantes. La sobreexpresión del receptor nuclear 4A1 inhibe la diferenciación de las células T efectoras, mientras que la deleción de NR4A1 supera la tolerancia de las células T y exagera la función efectora, además de mejorar la inmunidad contra el tumor y el virus crónico. Mecánicamente, NR4A1 se recluta preferentemente en los sitios de unión del factor de transcripción AP-1, donde reprime la expresión del gen efector inhibiendo la función AP-1. La unión de NR4A1 también promueve la acetilación de la histona 3 en la lisina 27 ( H3K27ac ), lo que conduce a la activación de genes relacionados con la tolerancia. [12]
Bioquímica
El receptor nuclear 4A1 se une como monómero u homodímero al elemento de respuesta NBRE [13] y como homodímero a NurRE. [14] También es capaz de heterodimerizar con COUP-TF (un receptor nuclear huérfano) y el receptor de retinoides X (RXR) en la mediación de la transcripción en respuesta a los retinoides . [15]
Los sitios de unión en los elementos de respuesta para NR4A1, que son comunes a los otros dos miembros de la familia NR4A , son: [7]
- NBRE - 5'-A / TAAAGGTCA,
- NurRE - una repetición de AAAT (G / A) (C / T) CA,
- RXR - DX, un motivo .
Evolución y homología
El receptor nuclear 4A1 tiene el símbolo sistemático del gen HUGO NR4A1 . Pertenece a un grupo de tres receptores huérfanos estrechamente relacionadas, la NR4A familia ( NR4A ). Los otros dos miembros son el receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) y el receptor nuclear 4A3 ( NR4A3 ).
El receptor nuclear 4A1 tiene un alto grado de similitud estructural con otros miembros de la familia en el dominio de unión al ADN con una conservación de secuencia del 91-95% . El dominio de unión al ligando C-terminal se conserva en menor grado al 60% y la región AB N-terminal no se conserva, difiriendo en cada miembro. [7]
Los tres miembros son similares en bioquímica y función. Son genes tempranos inmediatos activados de manera independiente del ligando que se unen en los sitios homólogos de los elementos de respuesta. [11]
El receptor nuclear 4A1 y el resto de la familia NR4A son estructuralmente similares a otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares , pero contienen un intrón adicional . El dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4 del gen NR4A1 se conserva entre todos los miembros del receptor nuclear. [11]
NR4A1 tiene genes homólogos en una variedad de especies, incluido el clon B inducido por el factor de crecimiento neuronal en ratas , Nur77 en ratones y TR3 en humanos . [dieciséis]
Patología
Junto con otros 16 genes, NR4A1 es un gen característico en la metástasis de algunos tumores sólidos primarios. Está regulado a la baja en este proceso. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor nuclear 4A1 interactúa con:
- AKT1 , [18]
- Bcl-2 , [19]
- HIF1A , [20]
- Correpresor de receptor nuclear 2 , [21]
- Proteína de leucemia promielocítica , [22]
- Retinoide X receptor alfa , [19] y
- Supresor de tumores de Von Hippel-Lindau . [20]
Referencias
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enlaces externos
- huérfano + receptor + nuclear + NGFI-B en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- huérfano + receptor + nuclear + TR3 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .