El transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1), también conocido como miembro 6 de la familia de transportadores de solutos 22 (SLC22A6) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC22A6 . [2] [3] [4] Es un miembro de la familia de proteínas del transportador de aniones orgánicos (OAT). OAT1 es una proteína transmembrana que se expresa en el cerebro, la placenta, los ojos, los músculos lisos y la membrana basolateral de las células tubulares proximales de los riñones. Desempeña un papel central en el transporte de aniones orgánicos renales . Junto con OAT3 , OAT1 media la captación de una amplia gama de aniones orgánicos relativamente pequeños e hidrófilos del plasma al citoplasma de las células tubulares proximales de los riñones . Desde allí, estos sustratos se transportan al lumen de las nefronas de los riñones para su excreción . Se han identificado homólogos de OAT1 en ratas , ratones , conejos , cerdos , platijas y nematodos . [5]
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Representación esquemática de proteínas transmembrana:
1. una proteína de membrana con un dominio transmembrana
2. una proteína de membrana con tres dominios transmembrana
3. Se cree que OAT1 tiene doce dominios transmembrana. [1]
La membrana está representada en marrón claro.
Función
SLC22A6 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SLC22A6 , HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, transportador de aniones orgánicos 1, transportador de solutos de la familia 22 miembro 6 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607582 MGI : 892001 HomoloGene : 16813 GeneCards : SLC22A6 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 62,94 - 62,98 Mb | Crónicas 19: 8,62 - 8,63 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [8] | [9] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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OAT1 funciona como intercambiador de aniones orgánicos . Cuando la captación de una molécula de un anión orgánico es transportada a una célula por un intercambiador OAT1, una molécula de un ácido dicarboxílico endógeno (como glutarato , cetoglutarato , etc.) se transporta simultáneamente fuera de la célula. [5] Como resultado de la eliminación constante del ácido dicarboxílico endógeno, las células positivas para OAT1 corren el riesgo de agotar su suministro de dicarboxilatos. Una vez que se agota el suministro de dicarboxilatos, el transportador OAT1 ya no puede funcionar.
Para evitar la pérdida de dicarboxilatos endógenos, las células positivas para OAT1 también expresan un cotransportador de dicarboxilato de sodio llamado NaDC3 que transporta los dicarboxilatos de regreso a la célula positiva para OAT1. Se requiere sodio para impulsar este proceso. En ausencia de un gradiente de sodio a través de la membrana celular, el cotransportador de NaDC3 deja de funcionar, los dicarboxilatos intracelulares se agotan y el transportador OAT1 también se detiene. [10]
Los transportadores de aniones orgánicos renales OAT1, OAT3 , OATP4C1 , MDR1 , MRP2 , MRP4 y URAT1 se expresan en el segmento S2 de los túbulos contorneados proximales de los riñones. OAT1, OAT3 y OATP4C1 transportan pequeños aniones orgánicos del plasma a las células S2. MDR1, MRP2, MRP4 y URAT1 luego transportan estos aniones orgánicos desde el citoplasma de las células S2 al lumen de los túbulos contorneados proximales. Estos aniones orgánicos luego se excretan en la orina. [5]
Sustratos
Conocidos sustratos de OAT1 incluyen para-aminohipurato (PAH), dicarboxilatos , prostaglandinas , nucleótidos cíclicos , urato , folato , diuréticos , inhibidores de la ECA , antivirales agentes, los antibióticos beta-lactámicos , antineoplásicos , micotoxinas , conjugados de sulfato , glucurónido conjugados, cisteína conjugados, ocratoxina A , AINE , ácidos mercaptúricos y toxinas urémicas . [5]
Regulación
Las alteraciones en la expresión y función de OAT1 juegan un papel importante en la variabilidad intra e interindividual de la eficacia terapéutica y la toxicidad de muchos fármacos. Como resultado, la actividad de OAT1 debe estar bajo estricta regulación para poder llevar a cabo sus funciones normales. [11] La regulación de la actividad de transporte de OAT en respuesta a varios estímulos puede ocurrir en varios niveles, como la transcripción, traducción y modificación postraduccional. La regulación postraduccional es de particular interés, porque generalmente ocurre en un período de tiempo muy corto (minutos a horas) cuando el cuerpo tiene que lidiar con cantidades de sustancias que cambian rápidamente como consecuencia de la ingesta variable de medicamentos, líquidos o comidas también. como actividad metabólica. [11] La modificación postraduccional es un proceso en el que se conjugan nuevos grupos funcionales con las cadenas laterales de aminoácidos en una proteína diana mediante reacciones bioquímicas reversibles o irreversibles. Las modificaciones comunes incluyen glicosilación, fosforilación, ubiquitinación, [11] sulfatación, metilación, acetilación e hidroxilación.
Síndrome de Fanconi inducido por antivirales
Los análogos de nucleósidos son una clase de fármacos antivirales que actúan inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos virales. Los análogos de nucleósidos aciclovir (ACV), zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), trifluridina , [12] cidofovir , adefovir , [13] y tenofovir (TDF) [14] son sustratos del transportador OAT1. Esto puede resultar en la acumulación de estos fármacos en las células del túbulo proximal . A altas concentraciones, estos fármacos inhiben la replicación del ADN . Esto, a su vez, puede afectar la función de estas células y puede ser la causa del síndrome de Fanconi inducido por antivirales . El uso de estavudina, [15] didenosina, abacavir, adefovir, [16] cidofovir [17] y tenofovir se ha asociado con el síndrome de Fanconi. Las características clínicas del síndrome de Fanconi inducido por tenofovir incluyen glucosuria en el contexto de concentraciones séricas normales de glucosa, pérdida de fosfato con hipofosfatemia, proteinuria (por lo general leve), acidosis e hipopotasemia, con insuficiencia renal aguda o sin esta. [18]
Inhibición mitocondrial
Dado que los análogos de nucleósidos pueden acumularse en las células positivas para OAT1 y pueden inhibir la replicación mitocondrial , estos fármacos pueden conducir al agotamiento de las mitocondrias dentro de los túbulos proximales renales . Las biopsias renales han demostrado el agotamiento de las mitocondrias de las células de los túbulos entre las personas que reciben terapia antiviral con tenofovir. Las mitocondrias restantes estaban agrandadas y dismórficas . [19] In vitro, los fármacos antivirales didanosina y zidovudina son inhibidores más potentes de la síntesis de ADN mitocondrial que tenofovir (ddI> AZT> TDF). [20] En su forma no fosforilada, el fármaco aciclovir no inhibe significativamente la síntesis de ADN mitocondrial, a menos que la célula esté infectada con un virus del herpes . [ cita requerida ]
La estavudina, la zidovudina y el indinavir (IDV) provocan una disminución de la respiración mitocondrial y un aumento de la masa mitocondrial en las células grasas . La estavudina también causa un grave agotamiento del ADN mitocondrial. La combinación de zidovudina con estavudina no aumenta la toxicidad mitocondrial en comparación con la estavudina sola. Ambos fármacos deben ser fosforilados por las enzimas del huésped antes de que se activen. La zidovudina inhibe la fosforilación de estavudina. Esto podría reducir la toxicidad de la combinación. El uso de indinavir en combinación con los otros dos medicamentos no aumentó la toxicidad de la combinación. Indinavir es un inhibidor de la proteasa y actúa mediante un mecanismo diferente al de los otros medicamentos antivirales. (d4T + AZT + IDV = d4T + AZT = d4T + IDV> AZT + IDV = AZT = IDV). Los tres fármacos inhiben la expresión de subunidades de la cadena respiratoria (citocromo c oxidasa [CytOx] 2 y CytOx4) en los glóbulos blancos pero no en los adipocitos pardos . [21] Dado que la estavudina y la zidovudina son sustratos de OAT1, pueden tener efectos similares en las células del túbulo renal proximal que en las células grasas.
La lamivudina tiene quiralidad inversa en comparación con didanosina, estavudina, zidovudina y nucleósidos naturales . Es posible que la ADN polimerasa mitocondrial no la reconozca como sustrato. La lamivudina no es tóxica para las mitocondrias in vivo . [22] Los individuos que habían estado tomando didanosina combinada con estavudina mostraron una función mitocondrial mejorada cuando cambiaron a lamivudina combinada con tenofovir. [22] [23]
Toxicidad mitocondrial de los sustratos de OAT1:
- in vitro :
- d4T + AZT = d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF> ACV
- en vivo
- d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF
- d4T + ddI> 3TC + TDF
Ver también
- Familia de portadores de solutos
Referencias
- ^ Sekine T, Cha SH, Endou H (julio de 2000). "La familia de transportadores de aniones orgánicos multiespecíficos (OAT)" (PDF) . Arco de Pflügers. 440 (3): 337–50. doi : 10.1007 / s004240000297 . PMID 10954321 . S2CID 32469988 .
- ^ Reid G, Wolff NA, Dautzenberg FM, Burckhardt G (enero de 1999). "Clonación de un transportador de p-aminohipurato renal humano, hROAT1". Riñón Blood Press Res . 21 (2–4): 233–7. doi : 10.1159 / 000025863 . PMID 9762842 . S2CID 46811285 .
- ^ Lu R, Chan BS, Schuster VL (marzo de 1999). "Clonación del transportador de PAH de riñón humano: especificidad de sustrato estrecho y regulación por la proteína quinasa C". Am J Physiol . 276 (2 Pt 2): F295–303. doi : 10.1152 / ajprenal.1999.276.2.F295 . PMID 9950961 .
- ^ "Entrez Gene: SLC22A6 soluto carrier family 22 (organic anion transporter), member 6" .
- ^ a b c d Sekine T, Miyazaki H, Endou H (febrero de 2006). "Fisiología molecular de los transportadores de aniones orgánicos renales". Soy. J. Physiol. Renal Physiol . 290 (2): F251–61. doi : 10.1152 / ajprenal.00439.2004 . PMID 16403838 .
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197901 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024650 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Stellmer F, Keyser B, Burckhardt BC, et al. (Julio de 2007). "El ácido 3-hidroxiglutárico se transporta a través del transportador de dicarboxilato dependiente de sodio NaDC3". J. Mol. Medicina. 85 (7): 763–70. doi : 10.1007 / s00109-007-0174-5 . PMID 17356845 . S2CID 2922696 .
- ^ a b c Xu D, Wang H, You G (2016). "Regulación postraduccional de transportadores de aniones orgánicos por ubiquitinación: conocida y novedosa" . Med Res Rev . 36 (5): 964–79. doi : 10.1002 / med.21397 . PMC 5147025 . PMID 27291023 .
- ^ Wada S, Tsuda M, Sekine T, Cha SH, Kimura M, Kanai Y, Endou H (septiembre de 2000). "El transportador de aniones orgánicos multiespecíficos de rata 1 (rOAT1) transporta zidovudina, aciclovir y otros análogos de nucleósidos antivirales". J. Pharmacol. Exp. Ther . 294 (3): 844–9. PMID 10945832 .
- ^ Ho ES, Lin DC, Mendel DB, Cihlar T (marzo de 2000). "La citotoxicidad de los nucleótidos antivirales adefovir y cidofovir es inducida por la expresión del transportador 1 de aniones orgánicos renales humanos". Mermelada. Soc. Nephrol . 11 (3): 383–93. PMID 10703662 .
- ^ Kohler JJ; Hosseini SH; Green E; Russ R; Santoianni R; Lewis w (abril de 2010). "Los ratones knock-out OAT1 definen su papel en el transporte de tenofovir y la toxicidad mitocondrial tubular proximal renal" . FASEB J . 24 (1_MeetingAbstracts): Resúmenes de reuniones, 1030.1.
- ^ Nelson M, Azwa A, Sokwala A, Harania RS, Stebbing J (2008). "Síndrome de Fanconi y acidosis láctica asociada con la terapia con estavudina y lamivudina". SIDA . 22 (11): 1374–6. doi : 10.1097 / QAD.0b013e328303be50 . PMID 18580619 . S2CID 5229576 .
- ^ Ahmad M (2006). "Síndrome de Fanconi reversible inducido por abacavir con diabetes insípida nefrogénica en un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida". J Postgrado Med . 52 (4): 296–7. PMID 17102551 .
- ^ Vittecoq D, Dumitrescu L, Beaufils H, Deray G (agosto de 1997). "Síndrome de Fanconi asociado a la terapia con cidofovir" . Antimicrob. Agentes Chemother . 41 (8): 1846. doi : 10.1128 / AAC.41.8.1846 . PMC 164022 . PMID 9257778 .
- ^ Atta MG, Fine DM (marzo de 2009). "Comentario editorial: nefrotoxicidad por tenofovir - la desconexión entre los ensayos clínicos y la práctica del mundo real". AIDS Read . 19 (3): 118–9. PMID 19334329 .
- ^ Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD, Markowitz GS (septiembre de 2010). "Nefrotoxicidad por tenofovir: necrosis tubular aguda con anomalías clínicas, patológicas y mitocondriales distintivas". Riñón Int . 78 (11): 1171-1177. doi : 10.1038 / ki.2010.318 . PMID 20811330 .
- ^ Vidal F, Domingo JC, Guallar J, et al. (Noviembre de 2006). "Citotoxicidad in vitro y toxicidad mitocondrial de tenofovir solo y en combinación con otros antirretrovirales en células del túbulo proximal renal humano" . Antimicrob. Agentes Chemother. 50 (11): 3824–32. doi : 10.1128 / AAC.00437-06 . PMC 1635212 . PMID 16940060 .
- ^ Viengchareun S, Caron M, Auclair M, et al. (2007). "La toxicidad mitocondrial de indinavir, estavudina y zidovudina implica múltiples dianas celulares en adipocitos blancos y marrones". Antivir. El r. (Lond.) . 12 (6): 919–29. PMID 17926646 .
- ^ a b Honkoop P, de Man RA, Scholte HR, Zondervan PE, Van Den Berg JW, Rademakers LH, et al. (1997). "Efecto de lamivudina sobre la morfología y función de las mitocondrias en pacientes con hepatitis B crónica". Hepatología . 26 (1): 211–5. doi : 10.1002 / hep.510260128 . PMID 9214472 . S2CID 8029309 .
- ^ Ananworanich J, Nuestrosch R, Côté HC, Kerr SJ, Hill A, Jupimai T, et al. (2008). "Cambios en la toxicidad metabólica después de cambiar de estavudina / didanosina a tenofovir / lamivudina - un subestudio de ensayo de Staccato" . J Antimicrob Chemother . 61 (6): 1340–3. doi : 10.1093 / jac / dkn097 . PMID 18339636 .
Otras lecturas
- Hosoyamada M, Sekine T, Kanai Y, Endou H (1999). "Clonación molecular y expresión funcional de un transportador de aniones orgánicos multiespecíficos de riñón humano". Soy. J. Physiol . 276 (1 Pt 2): F122–8. doi : 10.1152 / ajprenal.1999.276.1.F122 . PMID 9887087 .
- Carrera JE, Grassl SM, Williams WJ, Holtzman EJ (1999). "Clonación molecular y caracterización de dos nuevos transportadores de aniones orgánicos renales humanos (hOAT1 y hOAT3)". Biochem. Biophys. Res. Comun . 255 (2): 508-14. doi : 10.1006 / bbrc.1998.9978 . PMID 10049739 .
- Cihlar T, Lin DC, Pritchard JB y col. (1999). "Los análogos de nucleótidos antivirales cidofovir y adefovir son sustratos novedosos para el transportador 1 de aniones orgánicos renales humanos y de rata". Mol. Pharmacol . 56 (3): 570–80. doi : 10.1124 / mol.56.3.570 . PMID 10462545 .
- Bahn A, Prawitt D, Buttler D y col. (2000). "Estructura genómica y expresión in vivo del gen del transportador de aniones orgánicos humanos 1 (hOAT1)". Biochem. Biophys. Res. Comun . 275 (2): 623-30. doi : 10.1006 / bbrc.2000.3230 . PMID 10964714 .
- Babu E, Takeda M, Narikawa S, et al. (2002). "Los transportadores de aniones orgánicos humanos median el transporte de tetraciclina" . Jpn. J. Pharmacol . 88 (1): 69–76. doi : 10.1254 / jjp.88.69 . PMID 11855680 .
- Burckhardt BC, Brai S, Wallis S, et al. (2003). "Transporte de cimetidina por platija y transportador de aniones orgánicos renales humanos 1". Soy. J. Physiol. Renal Physiol . 284 (3): F503–9. doi : 10.1152 / ajprenal.00290.2002 . PMID 12429554 .
- Ichida K, Hosoyamada M, Kimura H, et al. (2004). "Transporte de urato a través del transportador de HAP humano hOAT1 y su estructura genética". Riñón Int . 63 (1): 143–55. doi : 10.1046 / j.1523-1755.2003.00710.x . PMID 12472777 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH y col. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humano y de ratón de longitud completa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. doi : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Wolff NA, Thies K, Kuhnke N, et al. (2004). "La activación de la proteína quinasa C regula negativamente el transporte mediado por el transportador de aniones orgánicos humanos 1 a través de la internalización del portador" . Mermelada. Soc. Nephrol . 14 (8): 1959–68. doi : 10.1097 / 01.ASN.0000079040.55124.25 . PMID 12874449 .
- Sauvant C, Hesse D, Holzinger H y col. (2004). "Acción de EGF y PGE2 sobre la captación de aniones orgánicos basolaterales en túbulos renales proximales de conejo y hOAT1 expresada en células epiteliales de riñón humano". Soy. J. Physiol. Renal Physiol . 286 (4): F774–83. doi : 10.1152 / ajprenal.00326.2003 . PMID 14644751 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Secuenciación completa y caracterización de 21.243 ADNc humanos de longitud completa" . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038 / ng1285 . PMID 14702039 .
- Tanaka K, Xu W, Zhou F, You G (2004). "Papel de la glicosilación en el transportador de aniones orgánicos OAT1" . J. Biol. Chem . 279 (15): 14961–6. doi : 10.1074 / jbc.M400197200 . PMID 14749323 .
- Sakurai Y, Motohashi H, Ueo H y col. (2004). "Niveles de expresión de transportadores de aniones orgánicos renales (OAT) y su correlación con la excreción de fármacos aniónicos en pacientes con enfermedades renales". Pharm. Res . 21 (1): 61–7. doi : 10.1023 / B: PHAM.0000012153.71993.cb . hdl : 2433/144752 . PMID 14984259 . S2CID 28592120 .
- Bahn A, Ebbinghaus C, Ebbinghaus D, et al. (2005). "Estudios de expresión y caracterización funcional de isoformas del transportador 1 del anión orgánico humano renal". Drug Metab. Dispos . 32 (4): 424-30. doi : 10.1124 / dmd.32.4.424 . PMID 15039295 .
- Hong M, Zhou F, You G (2004). "Residuos de aminoácidos críticos en el dominio transmembrana 1 del transportador de aniones orgánicos humanos hOAT1" . J. Biol. Chem . 279 (30): 31478–82. doi : 10.1074 / jbc.M404686200 . PMID 15145940 .
- Zalups RK, Aslamkhan AG, Ahmad S (2005). "El transportador de aniones orgánicos humanos 1 media la absorción celular de conjugados de cisteína-S de mercurio inorgánico" . Riñón Int . 66 (1): 251–61. doi : 10.1111 / j.1523-1755.2004.00726.x . PMID 15200431 .
- Zalups RK, Ahmad S (2004). "Homocisteína y el transporte epitelial renal y toxicidad del mercurio inorgánico: papel del transportador basolateral transportador de aniones orgánicos 1" . Mermelada. Soc. Nephrol . 15 (8): 2023–31. doi : 10.1097 / 01.ASN.0000135115.63412.A9 . PMID 15284288 .
- Fujita T, Brown C, Carlson EJ y col. (2005). "Análisis funcional de polimorfismos en el transportador de aniones orgánicos, SLC22A6 (OAT1)". Pharmacogenet. Genómica . 15 (4): 201–9. doi : 10.1097 / 01213011-200504000-00003 . PMID 15864112 . S2CID 24148270 .