El transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1), también conocido como miembro 6 de la familia de transportadores de solutos 22 (SLC22A6) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC22A6 . [2] [3] [4] Es un miembro de la familia de proteínas del transportador de aniones orgánicos (OAT). OAT1 es una proteína transmembrana que se expresa en el cerebro, la placenta, los ojos, los músculos lisos y la membrana basolateral de las células tubulares proximales de los riñones. Desempeña un papel central en el transporte de aniones orgánicos renales . Junto con OAT3 , OAT1 media la captación de una amplia gama de aniones orgánicos relativamente pequeños e hidrófilos del plasma al citoplasma de las células tubulares proximales de los riñones . Desde allí, estos sustratos se transportan al lumen de las nefronas de los riñones para su excreción . Se han identificado homólogos de OAT1 en ratas , ratones , conejos , cerdos , platijas y nematodos . [5]
Figura 1 Representación esquemática de proteínas transmembrana:
1. una proteína de membrana con un dominio transmembrana
2. una proteína de membrana con tres dominios transmembrana
3. Se cree que OAT1 tiene doce dominios transmembrana.
[1] La membrana está representada en marrón claro.
SLC22A6 |
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Identificadores |
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Alias | SLC22A6 , HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, transportador de aniones orgánicos 1, transportador de solutos de la familia 22 miembro 6 |
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Identificaciones externas | OMIM : 607582 MGI : 892001 HomoloGene : 16813 GeneCards : SLC22A6 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (humano) [6] |
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| Banda | 11q12.3 | Comienzo | 62,936,385 pb [6] |
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Final | 62,984,967 pb [6] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [7] |
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| Banda | 19 A | 19 5,44 cm | Comienzo | 8.618.039 pb [7] |
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Final | 8.628.299 pb [7] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad homodimerización proteína • GO: la actividad del transportador 0022891 transmembrana • GO: proteína 0001948 unión • actividad intercambiador de anión inorgánico • unión de iones cloruro • la actividad del transportador de aniones transmembrana orgánica • anión: actividad anión antiporter • urato transmembrana transportador actividad • transmembrana de aniones orgánicos independiente de sodio actividad del transportador
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • basolateral plasma membrana • caveola • extracelular exosome • complejo contiene proteínas
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Proceso biológico | • al metotrexato respuesta • renal tubular secreción • anión transporte • transporte alfa-cetoglutarato • orgánica transporte de aniones • proteína homooligomerization • transporte de aniones transmembrana • transporte anión inorgánico • transporte transmembrana • transporte urato • transporte de aniones orgánicos independiente de sodio • transporte transmembrana ácido orgánico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_153279 NM_004790 NM_153276 NM_153277 NM_153278 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_004781 NP_695008 NP_695009 NP_695010 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 62,94 - 62,98 Mb | Crónicas 19: 8,62 - 8,63 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [8] | [9] |
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Wikidata |
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OAT1 funciona como intercambiador de aniones orgánicos . Cuando la captación de una molécula de un anión orgánico es transportada a una célula por un intercambiador OAT1, una molécula de un ácido dicarboxílico endógeno (como glutarato , cetoglutarato , etc.) se transporta simultáneamente fuera de la célula. [5] Como resultado de la eliminación constante del ácido dicarboxílico endógeno, las células positivas para OAT1 corren el riesgo de agotar su suministro de dicarboxilatos. Una vez que se agota el suministro de dicarboxilatos, el transportador OAT1 ya no puede funcionar.
Para evitar la pérdida de dicarboxilatos endógenos, las células positivas para OAT1 también expresan un cotransportador de dicarboxilato de sodio llamado NaDC3 que transporta los dicarboxilatos de regreso a la célula positiva para OAT1. Se requiere sodio para impulsar este proceso. En ausencia de un gradiente de sodio a través de la membrana celular, el cotransportador de NaDC3 deja de funcionar, los dicarboxilatos intracelulares se agotan y el transportador OAT1 también se detiene. [10]
Los transportadores de aniones orgánicos renales OAT1, OAT3 , OATP4C1 , MDR1 , MRP2 , MRP4 y URAT1 se expresan en el segmento S2 de los túbulos contorneados proximales de los riñones. OAT1, OAT3 y OATP4C1 transportan pequeños aniones orgánicos del plasma a las células S2. MDR1, MRP2, MRP4 y URAT1 luego transportan estos aniones orgánicos desde el citoplasma de las células S2 al lumen de los túbulos contorneados proximales. Estos aniones orgánicos luego se excretan en la orina. [5]
Conocidos sustratos de OAT1 incluyen para-aminohipurato (PAH), dicarboxilatos , prostaglandinas , nucleótidos cíclicos , urato , folato , diuréticos , inhibidores de la ECA , antivirales agentes, los antibióticos beta-lactámicos , antineoplásicos , micotoxinas , conjugados de sulfato , glucurónido conjugados, cisteína conjugados, ocratoxina A , AINE , ácidos mercaptúricos y toxinas urémicas . [5]
Las alteraciones en la expresión y función de OAT1 juegan un papel importante en la variabilidad intra e interindividual de la eficacia terapéutica y la toxicidad de muchos fármacos. Como resultado, la actividad de OAT1 debe estar bajo estricta regulación para poder llevar a cabo sus funciones normales. [11] La regulación de la actividad de transporte de OAT en respuesta a varios estímulos puede ocurrir en varios niveles, como la transcripción, traducción y modificación postraduccional. La regulación postraduccional es de particular interés, porque generalmente ocurre en un período de tiempo muy corto (minutos a horas) cuando el cuerpo tiene que lidiar con cantidades de sustancias que cambian rápidamente como consecuencia de la ingesta variable de medicamentos, líquidos o comidas también. como actividad metabólica. [11] La modificación postraduccional es un proceso en el que se conjugan nuevos grupos funcionales con las cadenas laterales de aminoácidos en una proteína diana mediante reacciones bioquímicas reversibles o irreversibles. Las modificaciones comunes incluyen glicosilación, fosforilación, ubiquitinación, [11] sulfatación, metilación, acetilación e hidroxilación.
Los análogos de nucleósidos son una clase de fármacos antivirales que actúan inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos virales. Los análogos de nucleósidos aciclovir (ACV), zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), trifluridina , [12] cidofovir , adefovir , [13] y tenofovir (TDF) [14] son sustratos del transportador OAT1. Esto puede resultar en la acumulación de estos fármacos en las células del túbulo proximal . A altas concentraciones, estos fármacos inhiben la replicación del ADN . Esto, a su vez, puede afectar la función de estas células y puede ser la causa del síndrome de Fanconi inducido por antivirales . El uso de estavudina, [15] didenosina, abacavir, adefovir, [16] cidofovir [17] y tenofovir se ha asociado con el síndrome de Fanconi. Las características clínicas del síndrome de Fanconi inducido por tenofovir incluyen glucosuria en el contexto de concentraciones séricas normales de glucosa, pérdida de fosfato con hipofosfatemia, proteinuria (por lo general leve), acidosis e hipopotasemia, con insuficiencia renal aguda o sin esta. [18]
Inhibición mitocondrial
Dado que los análogos de nucleósidos pueden acumularse en las células positivas para OAT1 y pueden inhibir la replicación mitocondrial , estos fármacos pueden conducir al agotamiento de las mitocondrias dentro de los túbulos proximales renales . Las biopsias renales han demostrado el agotamiento de las mitocondrias de las células de los túbulos entre las personas que reciben terapia antiviral con tenofovir. Las mitocondrias restantes estaban agrandadas y dismórficas . [19] In vitro, los fármacos antivirales didanosina y zidovudina son inhibidores más potentes de la síntesis de ADN mitocondrial que tenofovir (ddI> AZT> TDF). [20] En su forma no fosforilada, el fármaco aciclovir no inhibe significativamente la síntesis de ADN mitocondrial, a menos que la célula esté infectada con un virus del herpes . [ cita requerida ]
La estavudina, la zidovudina y el indinavir (IDV) provocan una disminución de la respiración mitocondrial y un aumento de la masa mitocondrial en las células grasas . La estavudina también causa un grave agotamiento del ADN mitocondrial. La combinación de zidovudina con estavudina no aumenta la toxicidad mitocondrial en comparación con la estavudina sola. Ambos fármacos deben ser fosforilados por las enzimas del huésped antes de que se activen. La zidovudina inhibe la fosforilación de estavudina. Esto podría reducir la toxicidad de la combinación. El uso de indinavir en combinación con los otros dos medicamentos no aumentó la toxicidad de la combinación. Indinavir es un inhibidor de la proteasa y actúa mediante un mecanismo diferente al de los otros medicamentos antivirales. (d4T + AZT + IDV = d4T + AZT = d4T + IDV> AZT + IDV = AZT = IDV). Los tres fármacos inhiben la expresión de subunidades de la cadena respiratoria (citocromo c oxidasa [CytOx] 2 y CytOx4) en los glóbulos blancos pero no en los adipocitos pardos . [21] Dado que la estavudina y la zidovudina son sustratos de OAT1, pueden tener efectos similares en las células del túbulo renal proximal que en las células grasas.
La lamivudina tiene quiralidad inversa en comparación con didanosina, estavudina, zidovudina y nucleósidos naturales . Es posible que la ADN polimerasa mitocondrial no la reconozca como sustrato. La lamivudina no es tóxica para las mitocondrias in vivo . [22] Los individuos que habían estado tomando didanosina combinada con estavudina mostraron una función mitocondrial mejorada cuando cambiaron a lamivudina combinada con tenofovir. [22] [23]
Toxicidad mitocondrial de los sustratos de OAT1:
- in vitro :
- d4T + AZT = d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF> ACV
- en vivo
- d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF
- d4T + ddI> 3TC + TDF