• la unión al ADN • unión a los microtúbulos • actividad hidrolasa, que actúan sobre enlaces glicosilo • de unión a ADN de purina oxidado • actividad catalítica • GO: 0001948 proteína de unión • oxidado purina nucleobase lesión actividad de ADN N-glicosilasa • liasa actividad • actividad endonucleasa • 8-oxo-7 , 8-dihydroguanine DNA N-glicosilasa actividad • actividad hidrolasa • unión dañada ADN • actividad de ADN N-glicosilasa • de clase I de ADN (sitio apurinic o apyrimidinic) la actividad endonucleasa
Componente celular
• mitocondria • matriz nuclear • núcleo • mota nuclear • nucleoplasma • complejo que contiene proteínas
Proceso biológico
• depurinación • reparación por escisión de nucleótidos • respuesta al estradiol • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta al estímulo lumínico • envejecimiento • regulación negativa del proceso apoptótico • respuesta celular al ion cadmio • respuesta al estrés oxidativo • despirimidinación • respuesta inflamatoria aguda • respuesta a la radiación • respuesta al ácido fólico • metabolismo • respuesta al etanol • reparación por escisión de nucleótidos, incisión del ADN • regulación negativa de la reparación de rotura de doble hebra mediante recocido de hebra sencilla • respuesta al fármaco • reparación por escisión de base • respuesta celular al ADN daño estímulo • la reparación del ADN • base de reparación por escisión, la formación sitio AP • telómero mantenimiento a través de la telomerasa
ADN glicosilasa de 8-oxoguanina, dominio N-terminal
Estructura de q315a 8-oxoguanina glicosilasa humana catalíticamente inactiva complejada con adn de 8-oxoguanina
Identificadores
Símbolo
OGG_N
Pfam
PF07934
Clan pfam
CL0407
InterPro
IPR012904
SCOP2
1ebm / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
estructuras / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
resumen de estructura
Función
OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxoguanina (8-oxoG), un subproducto de base mutagénica que se produce como resultado de la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS). OGG1 es una glicosilasa bifuncional, ya que puede escindir el enlace glicosídico de la lesión mutagénica y causar una ruptura de la hebra en la columna vertebral del ADN. El empalme alternativo de la región C-terminal de este gen clasifica las variantes de empalme en dos grupos principales, tipo 1 y tipo 2, dependiendo del último exón de la secuencia. Las variantes de empalme alternativas de tipo 1 terminan con el exón 7 y las de tipo 2 terminan con el exón 8. Un conjunto de formas empalmadas se denominan 1a, 1b, 2a a 2e. [5] Todas las variantes tienen en común la región N-terminal. Se han descrito muchas variantes de corte y empalme alternativas para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza completa de cada variante. En eucariotas, el extremo N de este gen contiene una señal de dirección mitocondrial, esencial para la localización mitocondrial. [6] Sin embargo, OGG1-1a también tiene una señal de ubicación nuclear en su extremo C-terminal que suprime el direccionamiento mitocondrial y hace que OGG1-1a se localice en el núcleo. [5] La forma principal de OGG1 que se localiza en las mitocondrias es OGG1-2a. [5] Un dominio N-terminal conservado aporta residuos al bolsillo de unión de 8-oxoguanina . Este dominio está organizado en una única copia de un pliegue similar a TBP . [7]
A pesar de la presunta importancia de esta enzima, se han generado ratones que carecen de Ogg1 y se ha encontrado que tienen una esperanza de vida normal, [8] y los ratones knockout Ogg1 tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer, mientras que la alteración del gen Mth1 suprime concomitantemente el desarrollo de cáncer de pulmón en Ogg1- / - ratones. [9] Se ha demostrado que los ratones que carecen de Ogg1 son propensos a aumentar el peso corporal y la obesidad, así como a la resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasas. [10] Existe cierta controversia sobre si la eliminación de Ogg1 en realidad conduce a un aumento de los niveles de 8-oxo-dG: el ensayo HPLC-EC sugiere niveles hasta 6 veces más altos de 8-oxo-dG en el ADN nuclear y 20 veces más altos en el ADN mitocondrial mientras que el ensayo de Fapy-glicosilasa indica que no hay cambios. [ cita requerida ]
El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente OGG1, que recluta factores de transcripción como NFkB y, por lo tanto, activa la expresión de genes inflamatorios. [11]
Deficiencia de OGG1 y aumento de 8-oxo-dG en ratones
Epitelio colónico de un ratón que no sufre tumorigénesis colónica (A) y un ratón que sufre tumorigénesis colónica (B). Los núcleos de las células se tiñen de azul oscuro con hematoxilina (para el ácido nucleico) y de color marrón para el 8-oxo-dG. El nivel de 8-oxo-dG se clasificó en los núcleos de las células de la cripta del colon en una escala de 0 a 4. Los ratones que no experimentaron tumorigénesis tenían cripta 8-oxo-dG en los niveles 0 a 2 (el panel A muestra el nivel 1) mientras que los ratones que progresaron a tumores colónicos tenían 8-oxo-dG en las criptas colónicas en los niveles 3 a 4 (el panel B muestra el nivel 4) La tumorigénesis se indujo añadiendo desoxicolato a la dieta del ratón para dar un nivel de desoxicolato en el colon del ratón similar al nivel en el colon de los seres humanos con una dieta rica en grasas. [12] Las imágenes se obtuvieron a partir de microfotografías originales.
Los ratones sin un gen OGG1 funcional tienen un nivel 5 veces mayor de 8-oxo-dG en el hígado en comparación con los ratones con OGG1 de tipo salvaje . [9] Los ratones defectuosos en OGG1 también tienen un mayor riesgo de cáncer. [9] Kunisada y col. [13] ratones irradiados sin un gen OGG1 funcional (ratones knock-out OGG1) y ratones de tipo salvaje tres veces por semana durante cuarenta semanas con luz UVB en una dosis relativamente baja (no suficiente para causar enrojecimiento de la piel). Ambos tipos de ratones tenían niveles altos de 8-oxo-dG en sus células epidérmicas tres horas después de la irradiación. Sin embargo, 24 horas después, la mayoría de 8-oxo-dG estaba ausente de las células epidérmicas de los ratones de tipo salvaje, pero el 8-oxo-dG permaneció elevado en las células epidérmicas de los ratones knock-out para OGG1 . Los ratones knock-out OGG1 irradiados tenían más del doble de niveles de tumores de piel en comparación con los ratones de tipo salvaje irradiados, y la tasa de malignidad dentro de los tumores fue mayor en los ratones knock-out OGG1 (73%) que en los ratones salvajes. ratones tipo (50%).
Según lo revisado por Valavanidis et al., [14] niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como un biomarcador del estrés oxidativo. También señalaron que con frecuencia se encuentran niveles elevados de 8-oxo-dG durante la carcinogénesis.
En la figura que muestra ejemplos de epitelio colónico de ratón, se encontró que el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tenía un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, se encontró que un ratón que probablemente experimentaba tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [12] ) tenía un alto nivel de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, [15] > [16] y esto puede conducir a tumorigénesis y carcinogénesis.
Control epigenético
En un estudio de cáncer de mama, se encontró que el nivel de metilación del promotor OGG1 estaba anti-correlacionado con el nivel de expresión del ARN mensajero de OGG1. [17] Esto significa que la hipermetilación se asoció con una baja expresión de OGG1 y la hipometilación se correlacionó con la sobreexpresión de OGG1 . Por tanto, la expresión de OGG1 está bajo control epigenético . Los cánceres de mama con niveles de metilación del promotor OGG1 que estaban más de dos desviaciones estándar por encima o por debajo de lo normal se asociaron cada uno con una supervivencia reducida de la paciente. [17]
En cánceres
OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG). Incluso cuando la expresión de OGG1 es normal, la presencia de 8-oxo-dG es mutagénica ya que OGG1 no es 100% eficaz. Yasui y col. [18] examinó el destino del 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de la desoxiguanosina se insertó en un gen específico en 800 células en cultivo. Después de la replicación de las células, 8-oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, probablemente reflejando una reparación precisa por escisión de bases de OGG1 o síntesis de translesión sin mutación. Se produjeron transversiones de G: C a T: A en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G: C a C: G en el 1,2%. Juntas, estas mutaciones fueron las más comunes, con un total de 9.2% del 14% de mutaciones generadas en el sitio de la inserción de 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también hubo 3 deleciones más grandes, de tamaños 6, 33 y 135 pares de bases. Por tanto, el 8-oxo-dG puede causar mutaciones directamente, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .
Si la expresión de OGG1 se reduce en las células, se esperaría un aumento de la mutagénesis y, por lo tanto, un aumento de la carcinogénesis . La siguiente tabla enumera los cánceres con expresión reducida de OGG1 .
Tabla 1. Expresión de OGG1 en cánceres esporádicos
Cáncer
Expresión
Forma de OGG1
8-oxo-dG
Método de evaluación
Árbitro.
Cáncer de cabeza y cuello
Expresión insuficiente
OGG1-2a
-
ARN mensajero
[19]
Adenocarcinoma de cardias gástrico
Expresión insuficiente
citoplasmático
aumentado
inmunohistoquímica
[20]
Astrocitoma
Expresión insuficiente
celda total OGG1
-
ARN mensajero
[21]
Cáncer de esófago
48% de expresión insuficiente
nuclear
aumentado
inmunohistoquímica
[22]
-
40% de expresión insuficiente
citoplasma
aumentado
inmunohistoquímica
[22]
Actividad de OGG1 o OGG en sangre y cáncer
Los niveles de metilación de OGG1 en las células sanguíneas se midieron en un estudio prospectivo de 582 veteranos de EE. UU., Con una edad promedio de 72 años, y se les dio seguimiento durante 13 años. La metilación alta de OGG1 en una región promotora particular se asoció con un mayor riesgo de cáncer y, en particular, con el riesgo de cáncer de próstata. [23]
La actividad enzimática que elimina la 8-oxoguanina del ADN ( actividad OGG ) se redujo en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y en el tejido pulmonar apareado de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . [24] La actividad de OGG también se redujo en PBMC de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). [25]
Interacciones
Se ha demostrado que la oxoguanina glicosilasa interactúa con XRCC1 [26] y PKC alfa . [27]
Patología
OGG1 puede estar asociado con riesgo de cáncer en portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2 . [28]
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000114026 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030271 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ a b cNishioka K, Ohtsubo T, Oda H, Fujiwara T, Kang D, Sugimachi K, Nakabeppu Y (mayo de 1999). "Expresión y localización intracelular diferencial de dos formas principales de glicosilasa de ADN de 8-oxoguanina humana codificada por ARNm de OGG1 empalmados alternativamente" . Biología molecular de la célula . 10 (5): 1637–1652. doi : 10.1091 / mbc.10.5.1637 . PMC 30487 . PMID 10233168 .
^Bjørås M, Seeberg E, Luna L, Pearl LH, Barrett TE (marzo de 2002). "El 'volteo' recíproco subyace en el reconocimiento del sustrato y la activación catalítica por la 8-oxo-guanina ADN glicosilasa humana". Revista de Biología Molecular . 317 (2): 171-177. doi : 10.1006 / jmbi.2002.5400 . PMID 11902834 .
^Klungland A, Rosewell I, Hollenbach S, Larsen E, Daly G, Epe B, Seeberg E, Lindahl T, Barnes DE (noviembre de 1999). "Acumulación de lesiones de ADN premutagénico en ratones defectuosos en la eliminación del daño oxidativo de la base" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (23): 13300-13305. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 9613300K . doi : 10.1073 / pnas.96.23.13300 . PMC 23942 . PMID 10557315 .
^ a b cSakumi K, Tominaga Y, Furuichi M, Xu P, Tsuzuki T, Sekiguchi M, Nakabeppu Y (marzo de 2003). "Tumorigénesis pulmonar asociada al knockout de Ogg1 y su supresión por alteración del gen Mth1". Investigación del cáncer . 63 (5): 902–905. PMID 12615700 .
^Sampath H, Vartanian V, Rollins MR, Sakumi K, Nakabeppu Y, Lloyd RS (diciembre de 2012). "La deficiencia de 8-oxoguanina ADN glicosilasa (OGG1) aumenta la susceptibilidad a la obesidad y disfunción metabólica" . PLOS ONE . 7 (12): e51697. Código bibliográfico : 2012PLoSO ... 751697S . doi : 10.1371 / journal.pone.0051697 . PMC 3524114 . PMID 23284747 .
^Pan, Lang; Zhu, Bing; Hao, Wenjing; Zeng, Xianlu; Vlahopoulos, Spiros A .; Hazra, Tapas K .; Hegde, Muralidhar L .; Radak, Zsolt; Bacsi, Atila; Brasier, Allan R .; Ba, Xueqing; Boldogh, Istvan (2 de diciembre de 2016). "Función de lesiones de base de guanina oxidada en la regulación epigenética mediada por 8-oxoguanina ADN glicosilasa-1 de la expresión génica impulsada por el factor nuclear κB" . La revista de química biológica . 291 (49): 25553-25566. doi : 10.1074 / jbc.M116.751453 . PMC 5207254 . PMID 27756845 .
^ a bPrasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (julio de 2014). "El nuevo modelo de ratón relacionado con la dieta de cáncer de colon es paralelo al cáncer de colon humano" . Revista mundial de oncología gastrointestinal . 6 (7): 225–243. doi : 10.4251 / wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID 25024814 .
^Kunisada M, Sakumi K, Tominaga Y, Budiyanto A, Ueda M, Ichihashi M, Nakabeppu Y, Nishigori C (julio de 2005). "La formación de 8-oxoguanina inducida por la exposición crónica a UVB hace que los ratones knockout Ogg1 sean susceptibles a la carcinogénesis de la piel" . Investigación del cáncer . 65 (14): 6006–6010. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0724 . PMID 16024598 .
^Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis K, Loridas S (agosto de 2013). "Estrés oxidativo pulmonar, inflamación y cáncer: material particulado respirable, polvos fibrosos y ozono como causas principales de carcinogénesis pulmonar a través de mecanismos de especies reactivas de oxígeno" . Revista Internacional de Investigación Ambiental y Salud Pública . 10 (9): 3886–3907. doi : 10.3390 / ijerph10093886 . PMC 3799517 . PMID 23985773 .
^Tsuei J, Chau T, Mills D, Wan YJ (noviembre de 2014). "Desregulación de ácidos biliares, disbiosis intestinal y cáncer gastrointestinal" . Biología y Medicina Experimental . 239 (11): 1489–1504. doi : 10.1177 / 1535370214538743 . PMC 4357421 . PMID 24951470 .
^Ajouz H, Mukherji D, Shamseddine A (mayo de 2014). "Ácidos biliares secundarios: una causa poco reconocida de cáncer de colon" . Revista mundial de oncología quirúrgica . 12 : 164. doi : 10.1186 / 1477-7819-12-164 . PMC 4041630 . PMID 24884764 .
^ a bFleischer T, Edvardsen H, Solvang HK, Daviaud C, Naume B, Børresen-Dale AL, Kristensen VN, Tost J (junio de 2014). "Análisis integrado de perfiles de metilación de ADN de alta resolución, expresión génica, genotipos de la línea germinal y criterios de valoración clínicos en pacientes con cáncer de mama". Revista Internacional de Cáncer . 134 (11): 2615–2625. doi : 10.1002 / ijc.28606 . PMID 24395279 . S2CID 32537522 .
^Yasui M, Kanemaru Y, Kamoshita N, Suzuki T, Arakawa T, Honma M (marzo de 2014). "Seguimiento de los destinos de los aductos de ADN introducidos específicamente en el sitio en el genoma humano" . Reparación de ADN . 15 : 11-20. doi : 10.1016 / j.dnarep.2014.01.003 . PMID 24559511 .
^Mahjabeen I, Kayani MA (2016). "La pérdida de expresión de genes supresores de tumores mitocondriales se asocia con un resultado clínico desfavorable en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: datos del estudio retrospectivo" . PLOS ONE . 11 (1): e0146948. Código Bibliográfico : 2016PLoSO..1146948M . doi : 10.1371 / journal.pone.0146948 . PMC 4718451 . PMID 26785117 .
^Kohno Y, Yamamoto H, Hirahashi M, Kumagae Y, Nakamura M, Oki E, Oda Y (junio de 2016). "Reducción de la expresión de MUTYH, MTH1 y OGG1 y mutación de TP53 en adenocarcinoma de cardias gástrico de tipo difuso". Patología humana . 52 : 145-152. doi : 10.1016 / j.humpath.2016.01.006 . PMID 26980051 .
^Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D (diciembre de 2006). "Análisis de expresión de 27 genes de reparación de ADN en astrocitoma por matriz de baja densidad TaqMan". Cartas de neurociencia . 409 (2): 112-117. doi : 10.1016 / j.neulet.2006.09.038 . PMID 17034947 .
^ a bKubo N, Morita M, Nakashima Y, Kitao H, Egashira A, Saeki H, Oki E, Kakeji Y, Oda Y, Maehara Y (abril de 2014). "Daño oxidativo del ADN en el cáncer de esófago humano: análisis clínico-patológico de la 8-hidroxidesoxiguanosina y su enzima reparadora". Enfermedades del esófago . 27 (3): 285-293. doi : 10.1111 / dote.12107 . hdl : 2324/1441070 . PMID 23902537 .
^Gao T, Joyce BT, Liu L, Zheng Y, Dai Q, Zhang Z, Zhang W, Shrubsole MJ, Tao MH, Schwartz J, Baccarelli A, Hou L (2016). "Metilación del ADN de genes de estrés oxidativo y riesgo de cáncer en el estudio de envejecimiento normativo" . Revista estadounidense de investigación del cáncer . 6 (2): 553–561. PMC 4859680 . PMID 27186424 .
^Paz-Elizur T, Krupsky M, Blumenstein S, Elinger D, Schechtman E, Livneh Z (septiembre de 2003). "Actividad de reparación del ADN por daño oxidativo y riesgo de cáncer de pulmón" . Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 95 (17): 1312-1319. doi : 10.1093 / jnci / djg033 . PMID 12953085 .
^Paz-Elizur T, Ben-Yosef R, Elinger D, Vexler A, Krupsky M, Berrebi A, Shani A, Schechtman E, Freedman L, Livneh Z (diciembre de 2006). "Reparación reducida del daño oxidativo del ADN de 8-oxoguanina y riesgo de cáncer de cabeza y cuello" . Investigación del cáncer . 66 (24): 11683-11689. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2294 . PMID 17178863 .
^Marsin S, Vidal AE, Sossou M, Ménissier-de Murcia J, Le Page F, Boiteux S, de Murcia G, Radicella JP (noviembre de 2003). "Papel de XRCC1 en la coordinación y estimulación de la reparación del daño oxidativo del ADN iniciada por la ADN glicosilasa hOGG1" . La revista de química biológica . 278 (45): 44068–44074. doi : 10.1074 / jbc.M306160200 . PMID 12933815 .
^Dantzer F, Luna L, Bjørås M, Seeberg E (junio de 2002). "Human OGG1 sufre fosforilación de serina y se asocia con la matriz nuclear y la cromatina mitótica in vivo" . Investigación de ácidos nucleicos . 30 (11): 2349–2357. doi : 10.1093 / nar / 30.11.2349 . PMC 117190 . PMID 12034821 .
^Osorio A, Milne RL, Kuchenbaecker K, Vaclová T, Pita G, Alonso R, et al. (Abril de 2014). "Las glicosilasas de ADN implicadas en la reparación de la escisión de bases pueden estar asociadas con el riesgo de cáncer en los portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2" . PLOS Genetics . 10 (4): e1004256. doi : 10.1371 / journal.pgen.1004256 . PMC 3974638 . PMID 24698998 .
Otras lecturas
Boiteux S, Radicella JP (mayo de 2000). "El gen humano OGG1: estructura, funciones y su implicación en el proceso de carcinogénesis". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 377 (1): 1–8. doi : 10.1006 / abbi.2000.1773 . PMID 10775435 .
Park J, Chen L, Tockman MS, Elahi A, Lazarus P (febrero de 2004). "La enzima de reparación del ADN de la 8-oxoguanina ADN N-glicosilasa 1 (hOGG1) humana y su asociación con el riesgo de cáncer de pulmón". Farmacogenética . 14 (2): 103–109. doi : 10.1097 / 00008571-200402000-00004 . PMID 15077011 .
Hung RJ, Hall J, Brennan P, Boffetta P (noviembre de 2005). "Polimorfismos genéticos en la vía de reparación de escisión de base y riesgo de cáncer: una revisión enorme" . Revista Estadounidense de Epidemiología . 162 (10): 925–942. doi : 10.1093 / aje / kwi318 . PMID 16221808 .
Mirbahai L, Kershaw RM, Green RM, Hayden RE, Meldrum RA, Hodges NJ (febrero de 2010). "Uso de una baliza molecular para rastrear la actividad de la proteína de reparación de escisión de base OGG1 en células vivas". Reparación de ADN . 9 (2): 144-152. doi : 10.1016 / j.dnarep.2009.11.009 . PMID 20042377 .
Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (octubre de 2018). "Las funciones de la enzima de reparación de escisión de base OGG1 en la expresión génica" . Ciencias de la vida celular y molecular . 75 (20): 3741–3750. doi : 10.1007 / s00018-018-2887-8 . PMC 6154017 . PMID 30043138 .
Vlahopoulos S, Adamaki M, Khoury N, Zoumpourlis V, Boldogh I (2018). "Funciones de la enzima reparadora de ADN OGG1 en la inmunidad innata y su importancia para el cáncer de pulmón" . Farmacología y terapéutica . 194 : 59–72. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2018.09.004 . PMC 6504182 . PMID 30240635 .
enlaces externos
oxoguanina + glicosilasa + 1, + humano en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)
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