Las ADN glicosilasas son una familia de enzimas implicadas en la reparación por escisión de bases , clasificadas con el número CE EC 3.2.2. La reparación por escisión de bases es el mecanismo por el cual las bases dañadas del ADN se eliminan y reemplazan. Las ADN glicosilasas catalizan el primer paso de este proceso. Eliminan la base nitrogenada dañada mientras dejan intacta la estructura de azúcar-fosfato, creando un sitio apurínico / apirimidínico, comúnmente conocido como sitio AP . Esto se logra volteando la base dañada fuera de la doble hélice seguido de la escisión del enlace N- glicosídico . [1]
Las glicosilasas se descubrieron por primera vez en bacterias y desde entonces se han encontrado en todos los reinos de la vida. Además de su papel en la reparación de la escisión de bases, las enzimas ADN glicosilasa se han implicado en la represión del silenciamiento génico en A. thaliana , N. tabacum y otras plantas por desmetilación activa. Los residuos de 5-metilcitosina se escinden y se reemplazan con citosinas no metiladas que permiten el acceso a la estructura de la cromatina de las enzimas y proteínas necesarias para la transcripción y posterior traducción. [2] [3]
Glucosilasas monofuncionales frente a bifuncionales
Hay dos clases principales de glicosilasas: monofuncionales y bifuncionales. Las glicosilasas monofuncionales solo tienen actividad glicosilasa, mientras que las glicosilasas bifuncionales también poseen actividad AP liasa que les permite cortar el enlace fosfodiéster del ADN, creando una ruptura de una sola hebra sin la necesidad de una AP endonucleasa . La β-eliminación de un sitio AP por una glicosilasa-liasa produce un aldehído 3 'α, β-insaturado adyacente a un fosfato 5', que difiere del producto de escisión de la endonucleasa AP. [4] Algunas glicosilasa-liasas pueden realizar además la eliminación δ, que convierte el aldehído 3 'en un fosfato 3'.
Mecanismo bioquímico
La primera estructura cristalina de una ADN glicosilasa se obtuvo para E. coli Nth. [5] Esta estructura reveló que la enzima voltea la base dañada de la doble hélice a un bolsillo del sitio activo para extirparla. Desde entonces, se ha descubierto que otras glicosilasas siguen el mismo paradigma general, incluida la UNG humana que se muestra a continuación. Para romper el enlace N-glicosídico, las glicosilasas monofuncionales usan una molécula de agua activada para atacar el carbono 1 del sustrato. Las glicosilasas bifuncionales, en cambio, usan un residuo de amina como nucleófilo para atacar el mismo carbono, pasando por un intermedio de base de Schiff .
Tipos de glicosilasas
Se han resuelto las estructuras cristalinas de muchas glicosilasas. Según la similitud estructural, las glicosilasas se agrupan en cuatro superfamilias. Las familias UDG y AAG contienen glicosilasas pequeñas y compactas, mientras que las familias MutM / Fpg y HhH-GPD comprenden enzimas más grandes con múltiples dominios. [4]
Se ha desarrollado una amplia variedad de glicosilasas para reconocer diferentes bases dañadas. La siguiente tabla resume las propiedades de las glicosilasas conocidas en organismos modelo comúnmente estudiados.
E. coli | B. cereus | Levadura ( S. cerevisiae ) | Humano | Tipo | Sustratos |
---|---|---|---|---|---|
AlkA | AlkE | Mag1 | MPG (N-metilpurina ADN glicosilasa) | monofuncional | 3-meA (3-alquiladenina), hipoxantina |
UDG | Ung1 | UNG | monofuncional | uracilo | |
Fpg | Ogg1 | h OGG1 | bifuncional | 8-oxoG (8-oxoguanina), FapyG | |
Enésimo | Ntg1 | h NTH1 | bifuncional | Tg, hoU, hoC, urea, FapyG (2,6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina) | |
Ntg2 | |||||
Nei | No presente | hNEIL1 | bifuncional | Tg, hoU, hoC, urea, FapyG, FapyA (4,6-diamino-5-formamidopirimidina) | |
hNEIL2 | Sitio AP, hoU | ||||
hNEIL3 | desconocido | ||||
MutY | No presente | hMYH | monofuncional | A: 8-oxoG | |
No presente | No presente | hSMUG1 | monofuncional | U, hoU (5-hidroxiuracilo), hmU (5-hidroximetiluracilo), fU (5-formiluracilo) | |
No presente | No presente | TDG | monofuncional | T: G desajuste | |
No presente | No presente | MBD4 | monofuncional | T: G desajuste | |
AlkC | AlkC | No presente | No presente | monofuncional | Alquilpurina |
AlkD | AlkD | No presente | No presente | monofuncional | Alquilpurina |
Las ADN glicosilasas se pueden agrupar en las siguientes categorías según su (s) sustrato (s):
Uracilo ADN glicosilasas
En biología molecular, la familia de proteínas , uracilo-ADN glicosilasa (UDG) es una enzima que revierte mutaciones en el ADN. La mutación más común es la desaminación de citosina a uracilo . UDG repara estas mutaciones. La UDG es crucial en la reparación del ADN ; sin ella, estas mutaciones pueden provocar cáncer . [8]
Esta entrada representa varias uracil-ADN glicosilasas y ADN glicosilasas ( EC ) relacionadas, como uracil-ADN glicosilasa, [9] uracilo-ADN glicosilasa termófila , [10] G: T / U ADN glicosilasa específica de desajustes (Mug), [ 11] y uracilo-ADN glicosilasa monocatenaria selectiva monofuncional (SMUG1). [12]
Las glicosilasas de ADN de uracilo eliminan el uracilo del ADN, que puede surgir por desaminación espontánea de la citosina o por incorporación errónea de dU frente a dA durante la replicación del ADN . El miembro prototípico de esta familia es E. coli UDG, que fue una de las primeras glicosilasas descubiertas. Se han identificado cuatro actividades diferentes de uracil-ADN glicosilasa en células de mamíferos, incluidas UNG , SMUG1 , TDG y MBD4 . Varían en la especificidad del sustrato y la localización subcelular. SMUG1 prefiere el ADN monocatenario como sustrato, pero también elimina U del ADN bicatenario. Además del uracilo sin modificar, SMUG1 puede escindir 5-hidroxiuracilo, 5-hidroximetiluracilo y 5-formiluracilo que tienen un grupo oxidado en el anillo C5. [13] TDG y MBD4 son estrictamente específicos para el ADN bicatenario. TDG puede eliminar timina glicol cuando está presente frente a guanina, así como derivados de U con modificaciones en el carbono 5. La evidencia actual sugiere que, en células humanas, TDG y SMUG1 son las principales enzimas responsables de la reparación de los pares erróneos de U: G causados por La desaminación espontánea de citosina, mientras que el uracilo que surge en el ADN a través de la incorporación incorrecta de dU es principalmente tratado por UNG. Se cree que MBD4 corrige los desajustes de T: G que surgen de la desaminación de 5-metilcitosina a timina en sitios CpG. [14] Los ratones mutantes MBD4 se desarrollan normalmente y no muestran una mayor susceptibilidad al cáncer ni una supervivencia reducida. Pero adquieren más mutaciones de CT en las secuencias de CpG en las células epiteliales del intestino delgado. [15]
La estructura de la UNG humana en complejo con el ADN reveló que, al igual que otras glicosilasas, voltea el nucleótido diana fuera de la doble hélice y hacia el bolsillo del sitio activo. [16] La UDG sufre un cambio conformacional de un estado libre "abierto" a un estado unido al ADN "cerrado". [17]
UDG | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | UDG | |||||||
Pfam | PF03167 | |||||||
InterPro | IPR005122 | |||||||
PROSITE | PDOC00121 | |||||||
SCOP2 | 1udg / SCOPe / SUPFAM | |||||||
CDD | cd09593 | |||||||
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Historia
Lindahl fue el primero en observar la reparación del uracilo en el ADN. La UDG se purificó a partir de Escherichia coli y esto hidrolizó el enlace N- glicosídico que conecta la base con el azúcar desoxirribosa de la cadena principal del ADN. [8]
Función
La función de UDG es eliminar mutaciones en el ADN, más específicamente eliminar el uracilo.
Estructura
Estas proteínas tienen una estructura alfa / beta / alfa de 3 capas . La topología polipeptídica de UDG es la de una proteína alfa / beta clásica. La estructura consiste principalmente en una hoja beta central, de cuatro hilos, totalmente paralela rodeada a cada lado por un total de ocho hélices alfa y se denomina hoja beta paralela doblemente enrollada. [9]
Mecanismo
Las glicosilasas de uracilo-ADN son enzimas de reparación de ADN que eliminan los residuos de uracilo del ADN escindiendo el enlace N-glicosídico, iniciando la vía de reparación por escisión de bases . El uracilo en el ADN puede surgir ya sea a través de la desaminación de la citosina para formar mutagénicos U: mispairs G, o mediante la incorporación de dUMP por ADN polimerasa para formar U: A pares . [18] Estos residuos de uracilo aberrantes son genotóxicos. [19]
Localización
En las células eucariotas , la actividad UNG se encuentra tanto en el núcleo como en las mitocondrias . La proteína UNG1 humana se transporta tanto a las mitocondrias como al núcleo . [20]
Conservación
La secuencia de uracil-ADN glicosilasa está extremadamente bien conservada [21] en bacterias y eucariotas , así como en los virus del herpes . En los poxvirus también se encuentran glicosilasas de uracilo-ADN más distantes . [22] Los 77 aminoácidos N-terminales de UNG1 parecen ser necesarios para la localización mitocondrial , pero no se ha demostrado directamente la presencia de un péptido de tránsito mitocondrial . El más N-terminal conservada región contiene un ácido aspártico residuo que ha sido propuesto, basado en rayos X estructuras [23] para actuar como una base general en el mecanismo catalítico .
Familia
Hay dos familias de UDG, denominadas Familia 1 y Familia 2. La familia 1 es activa contra el uracilo en el ssDNA y dsDNA. La familia 2 elimina el uracilo de los desajustes con la guanina . [8]
Glucosilasas de bases oxidadas
Se ha desarrollado una variedad de glicosilasas para reconocer bases oxidadas, que comúnmente se forman por especies reactivas de oxígeno generadas durante el metabolismo celular. Las lesiones más abundantes formadas en los residuos de guanina son 2,6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidina (FapyG) y 8-oxoguanina . Debido al apareamiento incorrecto con la adenina durante la replicación, el 8-oxoG es altamente mutagénico, lo que produce transversiones de G a T. La reparación de esta lesión la inicia la ADN glicosilasa bifuncional OGG1 , que reconoce 8-oxoG emparejado con C. hOGG1 es una glicosilasa bifuncional que pertenece a la familia hélice-horquilla-hélice (HhH). MYH reconoce la adenina emparejada incorrectamente con 8-oxoG pero escinde la A, dejando intacta la 8-oxoG. Los ratones knockout para OGG1 no muestran una mayor incidencia de tumores, pero acumulan 8-oxoG en el hígado a medida que envejecen. [24] Se observa un fenotipo similar con la inactivación de MYH, pero la inactivación simultánea de MYH y OGG1 provoca la acumulación de 8-oxoG en múltiples tejidos, incluidos el pulmón y el intestino delgado. [25] En los seres humanos, las mutaciones en MYH se relacionan con un mayor riesgo de desarrollar pólipos de colon y cáncer de colon . Además de OGG1 y MYH, las células humanas contienen tres ADN glicosilasas adicionales, NEIL1 , NEIL2 y NEIL3 . Estos son homólogos a la bacteria Nei, y su presencia probablemente explica los fenotipos leves de los ratones knockout OGG1 y MYH.
Glucosilasas de bases alquiladas
Este grupo incluye E. coli AlkA y proteínas relacionadas en eucariotas superiores. Estas glicosilasas son monofuncionales y reconocen bases metiladas, como la 3-metiladenina.
AlkA
AlkA se refiere a 3-metiladenina ADN glicosilasa II . [26]
Patología
- Las glicosilasas de ADN implicadas en la reparación por escisión de bases (BER) pueden estar asociadas con el riesgo de cáncer en los portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2 . [27]
Deficiencias epigenéticas en cánceres
Las alteraciones epigenéticas (epimutaciones) en los genes de la ADN glicosilasa solo han comenzado a evaluarse recientemente en algunos cánceres, en comparación con los numerosos estudios previos de epimutaciones en genes que actúan en otras vías de reparación del ADN (como MLH1 en la reparación de errores de apareamiento y MGMT en la reversión directa). . [ cita requerida ] A continuación se resumen dos ejemplos de epimutaciones en genes de ADN glicosilasa que ocurren en cánceres.
MBD4
MBD4 (proteína 4 del dominio de unión a metil-CpG) es una glicosilasa empleada en un paso inicial de reparación por escisión de bases. La proteína MBD4 se une preferentemente a sitios CpG completamente metilados . [28] Estas bases alteradas surgen de la hidrólisis frecuente de citosina a uracilo (ver imagen) y de la hidrólisis de 5-metilcitosina a timina, produciendo pares de bases G: U y G: T. [29] Si los uracilos o timinas inadecuados en estos pares de bases no se eliminan antes de la replicación del ADN, causarán mutaciones de transición . MBD4 cataliza específicamente la eliminación de T y U emparejados con guanina (G) dentro de los sitios CpG. [30] Esta es una función de reparación importante ya que aproximadamente 1/3 de todas las mutaciones intragénicas de un solo par de bases en cánceres humanos ocurren en dinucleótidos CpG y son el resultado de transiciones G: C a A: T. [30] [31] Estas transiciones comprenden las mutaciones más frecuentes en el cáncer humano. Por ejemplo, casi el 50% de las mutaciones somáticas del gen supresor de tumores p53 en el cáncer colorrectal son transiciones G: C a A: T dentro de los sitios CpG. [30] Por lo tanto, una disminución en la expresión de MBD4 podría causar un aumento de mutaciones cancerígenas .
La expresión de MBD4 se reduce en casi todas las neoplasias colorrectales debido a la metilación de la región promotora de MBD4. [32] Además, MBD4 es deficiente debido a mutaciones en aproximadamente 4% de los cánceres colorrectales, [33]
La mayoría de los campos histológicamente normales que rodean crecimientos neoplásicos (adenomas y cánceres de colon) en el colon también muestran una expresión de ARNm de MBD4 reducida (un defecto de campo ) en comparación con el tejido histológicamente normal de individuos que nunca tuvieron una neoplasia de colon. [32] Este hallazgo sugiere que el silenciamiento epigenético de MBD4 es un paso temprano en la carcinogénesis colorrectal .
En una población china que se evaluó, el polimorfismo MBD4 Glu346Lys se asoció con una reducción de aproximadamente un 50% en el riesgo de cáncer de cuello uterino, lo que sugiere que las alteraciones en MBD4 son importantes en este cáncer. [34]
NEIL1
Nei-like (NEIL) 1 es una ADN glicosilasa de la familia Nei (que también contiene NEIL2 y NEIL3). [35] NEIL1 es un componente del complejo de replicación del ADN necesario para la vigilancia de las bases oxidadas antes de la replicación, y parece actuar como un "cazador de vacas" para ralentizar la replicación hasta que NEIL1 pueda actuar como glicosilasa y eliminar la base dañada por oxidación. [35]
NEIL1 proteína reconoce (objetivos) y elimina ciertos oxidativamente bases -Dañada y luego una incisión en el sitio abásico por medio de β, la eliminación δ, dejando extremos 3 'y 5' fosfato. NEIL1 reconoce pirimidinas oxidadas , formamidopirimidinas, residuos de timina oxidados en el grupo metilo y ambos estereoisómeros de timina glicol . [36] Los mejores sustratos para la NEIL1 humana parecen ser las lesiones de hidantoína , guanidinohidantoína y espiroiminodihidantoína, que son otros productos de oxidación del 8-oxoG . NEIL1 también es capaz de eliminar lesiones de ADN monocatenario, así como de estructuras de ADN bifurcadas y de burbujas. Una deficiencia en NEIL1 provoca un aumento de la mutagénesis en el sitio de un par 8-oxo-Gua: C, y la mayoría de las mutaciones son transversiones G: C a T: A. [37]
Un estudio en 2004 encontró que el 46% de los cánceres gástricos primarios tenían expresión reducida de ARNm de NEIL1 , aunque se desconocía el mecanismo de reducción. [38] Este estudio también encontró que el 4% de los cánceres gástricos tenían mutaciones en el gen NEIL1. Los autores sugirieron que la baja actividad de NEIL1 que surge de la expresión reducida y / o la mutación del gen NEIL1 a menudo estaba involucrada en la carcinogénesis gástrica.
Se realizó un cribado de 145 genes de reparación de ADN para la metilación del promotor aberrante en tejidos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) de 20 pacientes y de muestras de mucosa de cabeza y cuello de 5 pacientes sin cáncer. [39] Esta pantalla mostró que el gen NEIL1 había aumentado sustancialmente la hipermetilación, y de los 145 genes de reparación del ADN evaluados, NEIL1 tenía la frecuencia de metilación más significativamente diferente. Además, la hipermetilación correspondió a una disminución en la expresión de ARNm de NEIL1. El trabajo adicional con 135 tumores y 38 tejidos normales también mostró que el 71% de las muestras de tejido de HNSCC tenían una metilación elevada del promotor NEIL1. [39]
Cuando se evaluaron 8 genes de reparación de ADN en tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el 42% estaban hipermetilados en la región promotora de NEIL1. [40] Esta fue la anomalía de reparación de ADN más frecuente encontrada entre los 8 genes de reparación de ADN probados. NEIL1 también fue uno de los seis genes de reparación del ADN que se encontraron hipermetilados en sus regiones promotoras en el cáncer colorrectal . [41]
Referencias
- ^ Lindahl, T. (1986). "ADN glicosilasas en la reparación del ADN". Mecanismos de daño y reparación del ADN . 38 : 335–340. doi : 10.1007 / 978-1-4615-9462-8_36 . ISBN 978-1-4615-9464-2. PMID 3527146 .
- ^ Aguis, F .; Kapoor, A; Zhu, JK (2006). "Papel de la ADN glicosilasa / liasa ROS1 de Arabidopsis en la desmetilación activa del ADN" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (31): 11796-11801. Código Bibliográfico : 2006PNAS..10311796A . doi : 10.1073 / pnas.0603563103 . PMC 1544249 . PMID 16864782 .
- ^ Choi, CS .; Sano, H. (2007). "Identificación de genes de tabaco que codifican proteínas que poseen actividad de eliminación de 5-metilcitosinas del ADN intacto del tabaco" . Biotecnología Vegetal . 24 (3): 339–344. doi : 10.5511 / biotecnología vegetal.24.339 .
- ^ a b Fromme JC, Banerjee A, Verdine GL (febrero de 2004). "Reconocimiento y catálisis de ADN glicosilasa". Opinión actual en biología estructural . 14 (1): 43–9. doi : 10.1016 / j.sbi.2004.01.003 . PMID 15102448 .
- ^ Kuo CF, McRee DE, Fisher CL, O'Handley SF, Cunningham RP, Tainer JA (octubre de 1992). "Estructura atómica de la reparación de ADN [4Fe-4S] enzima endonucleasa III". Ciencia . 258 (5081): 434–40. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 258..434K . doi : 10.1126 / science.1411536 . PMID 1411536 .
- ^ Ide H, Kotera M (abril de 2004). "Glucosilasas de ADN humano implicadas en la reparación de ADN dañado oxidativamente" . Biol. Pharm. Bull . 27 (4): 480–5. doi : 10.1248 / bpb.27.480 . PMID 15056851 .
- ^ Alseth I, Osman F, Korvald H y col. (2005). "Interacciones de la vía de reparación de ADN y caracterización bioquímica de reparación de escisión de base mediada por Mag1 en Schizosaccharomyces pombe" . Ácidos nucleicos Res . 33 (3): 1123–31. doi : 10.1093 / nar / gki259 . PMC 549418 . PMID 15722486 .
- ^ a b c Pearl LH (2000). "Estructura y función en la superfamilia de uracil-ADN glicosilasa". Mutat Res . 460 (3–4): 165–81. doi : 10.1016 / S0921-8777 (00) 00025-2 . PMID 10946227 .
- ^ a b Mol CD, Arvai AS, Slupphaug G, Kavli B, Alseth I, Krokan HE, Tainer JA (marzo de 1995). "Estructura cristalina y análisis mutacional de la uracilo-ADN glicosilasa: base estructural para la especificidad y catálisis". Celular . 80 (6): 869–78. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90290-2 . PMID 7697717 . S2CID 14851787 .
- ^ Sandigursky M, Franklin WA (mayo de 1999). "Uracilo-ADN glicosilasa termoestable de Thermotoga maritima un miembro de una nueva clase de enzimas reparadoras del ADN". Curr. Biol . 9 (10): 531–4. doi : 10.1016 / S0960-9822 (99) 80237-1 . PMID 10339434 . S2CID 32822653 .
- ^ Barrett TE, Savva R, Panayotou G, Barlow T, Brown T, Jiricny J, Pearl LH (enero de 1998). "Estructura cristalina de una glicosilasa de ADN específica de desajuste G: T / U: reconocimiento de desajuste por interacciones de hebra complementaria". Celular . 92 (1): 117–29. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80904-6 . PMID 9489705 . S2CID 9136303 .
- ^ Buckley B, Ehrenfeld E (octubre de 1987). "El complejo de proteína de unión a la tapa en células HeLa no infectadas e infectadas con poliovirus". J. Biol. Chem . 262 (28): 13599–606. PMID 2820976 .
- ^ Matsubara M, Tanaka T, Terato H, Ohmae E, Izumi S, Katayanagi K, Ide H (2004). "Análisis mutacional del mecanismo catalítico y de reconocimiento de daños de la ADN glicosilasa humana SMUG1" . Ácidos nucleicos Res . 32 (17): 5291–5302. doi : 10.1093 / nar / gkh859 . PMC 521670 . PMID 15466595 .
- ^ Wu P, Qiu C, Sohail A, Zhang X, Bhagwat, AS, Xiaodong C. (2003). Reparación de desajustes en ADN metilado. ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD DEL DOMINIO DE TIMINA GLICOSILASA ESPECÍFICO INCOMPARABLE DE LA PROTEÍNA DE UNIÓN A METIL-CpG MBD4. 5285-5291.
- ^ Wong E; Yang K; Kuraguchi M; Werling U; Avdievich E; Fan K; Fazzari M; Jin B; Brown MC; et al. (1995). "La inactivación de Mbd4 aumenta las mutaciones de transición C → T y promueve la formación de tumores gastrointestinales" . PNAS . 99 (23): 14937-14942. doi : 10.1073 / pnas.232579299 . PMC 137523 . PMID 12417741 .
- ^ Mol CD, Arvai AS, Slupphaug G, Kavli B, Alseth I, Krokan HE, Tainer JA (1995). "Estructura cristalina y análisis mutacional de la uracilo-ADN glicosilasa humana". Celular . 80 (6): 869–878. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90290-2 . PMID 7697717 . S2CID 14851787 .
- ^ Slupphaug G, Mol CD, Kavli B, Arvai AS, Krokan HE, Tainer JA. (1996). Un mecanismo de inversión de nucleótidos de la estructura de la uracilo-ADN glicosilasa humana unida al ADN. 384: 87-92.
- ^ Kavli B, Otterlei M, Slupphaug G, Krokan HE (abril de 2007). "Uracilo en el ADN - mutágeno general, pero intermedio normal en la inmunidad adquirida". Reparación de ADN (Amst.) . 6 (4): 505–16. doi : 10.1016 / j.dnarep.2006.10.014 . PMID 17116429 .
- ^ Hagen L; Peña-Diaz J; Kavli B; Otterlei M; Slupphaug G; Krokan HE (agosto de 2006). "Uracilo genómico y enfermedad humana". Exp. Cell Res . 312 (14): 2666–72. doi : 10.1016 / j.yexcr.2006.06.015 . PMID 16860315 .
- ^ Slupphaug G, Markussen FH, Olsen LC, Aasland R, Aarsaether N, Bakke O, Krokan HE, Helland DE (junio de 1993). "Las formas nuclear y mitocondrial de la uracilo-ADN glicosilasa humana están codificadas por el mismo gen" . Ácidos nucleicos Res . 21 (11): 2579–84. doi : 10.1093 / nar / 21.11.2579 . PMC 309584 . PMID 8332455 .
- ^ Olsen LC, Aasland R, Wittwer CU, Krokan HE, Helland DE (octubre de 1989). "Clonación molecular de uracilo-ADN glicosilasa humana, una enzima de reparación de ADN altamente conservada" . EMBO J . 8 (10): 3121–5. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1989.tb08464.x . PMC 401392 . PMID 2555154 .
- ^ Upton C, Stuart DT, McFadden G (mayo de 1993). "Identificación de un gen de poxvirus que codifica una uracilo ADN glicosilasa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (10): 4518–22. Código bibliográfico : 1993PNAS ... 90.4518U . doi : 10.1073 / pnas.90.10.4518 . PMC 46543 . PMID 8389453 .
- ^ Savva R, McAuley-Hecht K, Brown T, Pearl L (febrero de 1995). "La base estructural de la reparación de escisión de base específica por uracilo-ADN glicosilasa". Naturaleza . 373 (6514): 487–93. Código Bibliográfico : 1995Natur.373..487S . doi : 10.1038 / 373487a0 . PMID 7845459 . S2CID 4315434 .
- ^ Klungland A; Rosewell I; Hollenbach S; Larsen E; Daly G; Epe A; Seeberg E; Lindahl T; Barnes DE; et al. (1999). "Acumulación de lesiones de ADN premutagénico en ratones defectuosos en la eliminación del daño oxidativo de la base" . PNAS . 96 (23): 13300-13305. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 9613300K . doi : 10.1073 / pnas.96.23.13300 . PMC 23942 . PMID 10557315 .
- ^ Russo MT, De, Degan P, Parlanti E, Dogliotti E Barnes DE, Lindahl T, Yang H, Miller J. H, Bignami M .; et al. (2004). "Acumulación de la lesión de base oxidativa 8-hidroxiguanina en el ADN de ratones propensos a tumores defectuosos en las glicosilasas de ADN Myh y Ogg1" . Cancer Res . 64 (13): 4411–4414. doi : 10.1158 / 0008-5472.can-04-0355 . PMID 15231648 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Moe E, Hall DR, Leiros I, Monsen VT, Timmins J, McSweeney S (2012). "Estudios de estructura-función de una inusual 3-metiladenina ADN glicosilasa II (AlkA) de Deinococcus radiodurans". Acta Crystallogr D . 68 (6): 703-12. doi : 10.1107 / S090744491200947X . PMID 22683793 .
- ^ Osorio, A; Milne, RL; Kuchenbaecker, K; Vaclová, T; Pita, G; Alonso, R; Peterlongo, P; Blanco, yo; de la Hoya, M; Duran, M; Díez, O; Ramón y Cajal, T; Konstantopoulou, yo; Martínez-Bouzas, C; Andrés Conejero, R; Soucy, P; McGuffog, L; Barrowdale, D; Lee, A; Swe-Brca; Arver, B; Rantala, J; Loman, N; Ehrencrona, H; Olopade, OI; Beattie, MS; Domchek, SM; Nathanson, K; Rebbeck, TR; et al. (2014). "Las glicosilasas de ADN implicadas en la reparación de la escisión de la base pueden estar asociadas con el riesgo de cáncer en los portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2" . PLOS Genetics . 10 (4): e1004256. doi : 10.1371 / journal.pgen.1004256 . PMC 3974638 . PMID 24698998 .
- ^ Walavalkar, Ninad (2014). "La estructura de la solución y el intercambio intramolecular de la proteína 4 del dominio de unión de metil-citosina (MBD4) en el ADN sugiere un mecanismo para buscar desajustes mCpG / TpG" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (17): 11218–11232. doi : 10.1093 / nar / gku782 . PMC 4176167 . PMID 25183517 .
- ^ Bellacosa A, Drohat AC (agosto de 2015). "Papel de la reparación de la escisión de base en el mantenimiento de la integridad genética y epigenética de los sitios CpG" . Reparación de ADN . 32 : 33–42. doi : 10.1016 / j.dnarep.2015.04.011 . PMC 4903958 . PMID 26021671 .
- ^ a b c Sjolund AB, Senejani AG, Sweasy JB (2013). "MBD4 y TDG: glicosilasas de ADN multifacético con funciones biológicas en constante expansión" . Investigación de mutaciones . 743–744: 12–25. doi : 10.1016 / j.mrfmmm.2012.11.001 . PMC 3661743 . PMID 23195996 .
- ^ Cooper DN, Youssoufian H (febrero de 1988). "El dinucleótido CpG y la enfermedad genética humana". Genética humana . 78 (2): 151–5. doi : 10.1007 / bf00278187 . PMID 3338800 . S2CID 41948691 .
- ^ a b Howard JH, Frolov A, Tzeng CW, Stewart A, Midzak A, Majmundar A, Godwin A, Heslin M, Bellacosa A, Arnoletti JP (enero de 2009). "Regulación negativa epigenética del gen de reparación de ADN MED1 / MBD4 en cáncer colorrectal y de ovario" . Biología y terapia del cáncer . 8 (1): 94–100. doi : 10.4161 / cbt.8.1.7469 . PMC 2683899 . PMID 19127118 .
- ^ Tricarico R, Cortellino S, Riccio A, Jagmohan-Changur S, Van der Klift H, Wijnen J, Turner D, Ventura A, Rovella V, Percesepe A, Lucci-Cordisco E, Radice P, Bertario L, Pedroni M, Ponz de Leon M, Mancuso P, Devarajan K, Cai KQ, Klein-Szanto AJ, Neri G, Møller P, Viel A, Genuardi M, Fodde R, Bellacosa A (octubre de 2015). "Participación de la inactivación de MBD4 en la tumorigénesis deficiente en reparación de desajustes" (PDF) . Oncotarget . 6 (40): 42892–904. doi : 10.18632 / oncotarget.5740 . PMC 4767479 . PMID 26503472 .
- ^ Xiong XD, Luo XP, Liu X, Jing X, Zeng LQ, Lei M, Hong XS, Chen Y (2012). "El polimorfismo MBD4 Glu346Lys está asociado con el riesgo de cáncer de cuello uterino en una población china". En t. J. Gynecol. Cáncer . 22 (9): 1552–6. doi : 10.1097 / IGC.0b013e31826e22e4 . PMID 23027038 . S2CID 788490 .
- ^ a b Hegde ML, Hegde PM, Bellot LJ, Mandal SM, Hazra TK, Li GM, Boldogh I, Tomkinson AE, Mitra S (2013). "La reparación prerreplicativa de bases oxidadas en el genoma humano está mediada por la ADN glicosilasa NEIL1 junto con proteínas de replicación" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 110 (33): E3090–9. Código bibliográfico : 2013PNAS..110E3090H . doi : 10.1073 / pnas.1304231110 . PMC 3746843 . PMID 23898192 .
- ^ Nemec AA, Wallace SS, Sweasy JB (octubre de 2010). "Proteínas de reparación de escisión de base variante: contribuyentes a la inestabilidad genómica" . Seminarios de Biología del Cáncer . 20 (5): 320–8. doi : 10.1016 / j.semcancer.2010.10.010 . PMC 3254599 . PMID 20955798 .
- ^ Suzuki T, Harashima H, Kamiya H (2010). "Efectos de las proteínas de reparación de escisión de base sobre la mutagénesis por 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-hidroxiguanina) emparejada con citosina y adenina". Reparación de ADN (Amst.) . 9 (5): 542–50. doi : 10.1016 / j.dnarep.2010.02.004 . hdl : 2115/43021 . PMID 20197241 .
- ^ Shinmura K, Tao H, Goto M, Igarashi H, Taniguchi T, Maekawa M, Takezaki T, Sugimura H (2004). "Mutaciones inactivantes del gen de reparación de escisión de base humana NEIL1 en cáncer gástrico" . Carcinogénesis . 25 (12): 2311–7. doi : 10.1093 / carcin / bgh267 . PMID 15319300 .
- ^ a b Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, Claus R, Lasitschka F, Campos B, Oakes CC, Bermejo JL, Herold-Mende C, Plass C, Schmezer P (2012). "La pantalla epigenética de los genes de reparación del ADN humano identifica la metilación del promotor aberrante de NEIL1 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" . Oncogén . 31 (49): 5108–16. doi : 10.1038 / onc.2011.660 . PMID 22286769 .
- ^ Hacer H, Wong NC, Murone C, John T, Solomon B, Mitchell PL, Dobrovic A (2014). "Una reevaluación crítica de la metilación del promotor del gen de reparación del ADN en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas" . Informes científicos . 4 : 4186. Código Bibliográfico : 2014NatSR ... 4E4186D . doi : 10.1038 / srep04186 . PMC 3935198 . PMID 24569633 .
- ^ Farkas SA, Vymetalkova V, Vodickova L, Vodicka P, Nilsson TK (abril de 2014). "Cambios en la metilación del ADN en genes mutados con frecuencia en cáncer colorrectal esporádico y en la reparación del ADN y genes de la vía de señalización Wnt / β-catenina". Epigenómica . 6 (2): 179–91. doi : 10.2217 / epi.14.7 . PMID 24811787 .
enlaces externos
- Medios relacionados con la ADN-glicosilasa en Wikimedia Commons
- ADN + glicosilasas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .