El ácido obeticólico ( OCA ), vendido bajo la marca Ocaliva , es un análogo de ácido biliar semisintético que tiene la estructura química del ácido 6α-etil-quenodesoxicólico . Se utiliza como medicamento para tratar la colangitis biliar primaria . Intercept Pharmaceuticals Inc. posee los derechos mundiales para desarrollar OCA fuera de Japón y China, donde tiene licencia para Dainippon Sumitomo Pharma . [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Ocaliva |
Otros nombres | Ácido 6α-etil-quenodesoxicólico; INT-747 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a616033 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.238.318 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 44 O 4 |
Masa molar | 420,634 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 108–110 ° C (226–230 ° F) [1] |
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Invención y desarrollo
El ácido biliar natural, ácido quenodesoxicólico , se identificó en 1999 como el ligando fisiológico más activo para el receptor farnesoide X (FXR), que participa en muchos procesos fisiológicos y patológicos. Roberto Pellicciari y sus colegas de la Universidad de Perugia diseñaron, estudiaron y patentaron una serie de análogos de ácidos biliares alquilados, con el ácido 6α-etil-quenodesoxicólico emergiendo como el agonista de FXR más potente. [3] Se propusieron procesos dependientes de FXR en hígado e intestino como dianas terapéuticas en enfermedades humanas. [4] El ácido obeticólico es el primer agonista de FXR que se utiliza en estudios de fármacos en humanos. [ cita médica necesaria ]
Estudios clínicos
Se está experimentando ácido obeticólico [ ¿cuándo? ] desarrollo en estudios de fase II y III para afecciones hepáticas y gastrointestinales específicas. [5] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ácido obeticólico el 27 de mayo de 2016 para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. Fue aprobado como fármaco huérfano sobre la base de su reducción en el nivel del biomarcador fosfatasa alcalina como criterio de valoración sustituto para el beneficio clínico. [6] Está indicado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en combinación con ácido ursodesoxicólico en adultos con una respuesta inadecuada al AUDC, o como monoterapia en adultos que no pueden tolerar el AUDC. [7] Se requieren estudios adicionales para demostrar su beneficio clínico. [8]
Colangitis biliar primaria
La colangitis biliar primaria (CBP), también conocida como cirrosis biliar primaria, es una enfermedad hepática inflamatoria autoinmune que produce lesión de las vías biliares , fibrosis , colestasis y eventual cirrosis . Es mucho más común en mujeres que en hombres y puede causar ictericia , picazón ( prurito ) y fatiga. La terapia con ácido ursodesoxicólico es beneficiosa, pero la enfermedad a menudo progresa y puede requerir un trasplante de hígado . [9] Los estudios en animales sugirieron que el tratamiento con agonistas de FXR debería ser beneficioso en enfermedades colestásicas como la CBP. [10] Se demostró que la OCA en dosis entre 10 mg y 50 mg proporciona un beneficio bioquímico significativo, pero el prurito fue más frecuente con dosis más altas. [11] [12] Los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego de fase III de OCA, 5 mg o 10 mg, en comparación con placebo (POISE) se presentaron en abril de 2014 y mostraron que el fármaco cumplía con el criterio de valoración principal del ensayo de una reducción significativa de la fosfatasa alcalina sérica , un biomarcador que predice la progresión de la enfermedad, el trasplante de hígado o la muerte. [13]
Esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
La esteatohepatitis no alcohólica es una causa común de función hepática anormal con características histológicas de hígado graso , inflamación y fibrosis . Puede progresar a cirrosis y se está convirtiendo en una indicación cada vez mayor para el trasplante de hígado . Está aumentando en prevalencia. Se propone OCA para tratar NASH. [14] Un ensayo de fase II publicado en 2013 mostró que la administración de OCA a 25 mg o 50 mg al día durante seis semanas redujo los marcadores de inflamación y fibrosis hepática y aumentó la sensibilidad a la insulina. [15]
El ensayo Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment (FLINT), patrocinado por NIDDK , se detuvo a principios de enero de 2014, después de que aproximadamente la mitad de los 283 sujetos habían completado el estudio, cuando un análisis intermedio planificado mostró que a) el se cumplió el criterio de valoración y b) se detectaron anomalías en los lípidos y surgieron problemas de seguridad. El tratamiento con OCA (25 mg / día durante 72 semanas) dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración histológico primario, definido como una disminución en la puntuación de actividad de NAFLD de al menos dos puntos, sin empeoramiento de la fibrosis. El 45% (50 de 110) del grupo tratado tuvo esta mejora en comparación con el 21% (23 de 109) de los controles tratados con placebo. [16] Sin embargo, las preocupaciones sobre cuestiones de seguridad a largo plazo, como el aumento del colesterol y los eventos cardiovasculares adversos, pueden justificar el uso concomitante de estatinas en pacientes tratados con OCA. [17]
Hipertensión portal
Los estudios en animales sugieren que el OCA mejora la resistencia vascular intrahepática y, por lo tanto, puede tener un beneficio terapéutico en la hipertensión portal . [18] Se está llevando a cabo un estudio clínico abierto de fase IIa. [ cuando? ] [ cita requerida ]
Diarrea de ácidos biliares
La diarrea de ácidos biliares (también llamada malabsorción de ácidos biliares ) puede ser secundaria a la enfermedad de Crohn o ser una afección primaria. En esta afección se han encontrado niveles medios reducidos de FGF19 , una hormona ileal que regula el aumento de la síntesis de ácidos biliares hepáticos. [19] El FGF19 es estimulado de forma potente por los ácidos biliares y especialmente por el OCA. [20] Un estudio de prueba de concepto de OCA (25 mg / d) ha demostrado un beneficio clínico y bioquímico. [21]
Actualización de la etiqueta de la FDA
El 1 de febrero de 2018, la FDA actualizó las advertencias de la etiqueta del ácido obeticólico para explicar mejor la dosis recomendada. Según la agencia, el malentendido llevó a algunos profesionales de la salud a dosificar incorrectamente el medicamento a diario en lugar de semanalmente, lo que puede aumentar el riesgo de daño hepático. [22]
Referencias
- ^ Gioiello, Antimo; Macchiarulo, Antonio; Carotti, Andrea; Filipponi, Paolo; Costantino, Gabriele; Rizzo, Giovanni; Adorini, Luciano; Pellicciari, Roberto (abril de 2011). "Extensión de SAR de ácidos biliares como ligandos FXR: descubrimiento de 23-N- (carbocinnamiloxi) -3α, 7α-dihidroxi-6α-etil-24-nor-5β-colan-23-amina". Química bioorgánica y medicinal . 19 (8): 2650–2658. doi : 10.1016 / j.bmc.2011.03.004 . PMID 21459580 .
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- ^ Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, Morelli A, Parks DJ, Willson TM (agosto de 2002). "Ácido 6alfa-etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA), un agonista de FXR potente y selectivo dotado de actividad anticholestática". J. Med. Chem . 45 (17): 3569–72. doi : 10.1021 / jm025529g . PMID 12166927 .
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- ^ "ClinicalTrials.gov" .
- ^ "La FDA aprueba Ocaliva para enfermedades hepáticas crónicas y raras" (Comunicado de prensa). EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 31 de mayo de 2016 . Consultado el 15 de noviembre de 2016 .[ enlace muerto ]
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enlaces externos
- "Ácido obeticólico" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.