Oleandrina es un tóxico glicósido cardiaco encontrado en la planta venenosa , adelfa ( Nerium oleander L.). [1] Como principal fitoquímico de la adelfa, la oleandrina está asociada con la toxicidad de la savia de la adelfa y tiene propiedades similares a la digoxina . [1]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (1 R , 2 S , 3a S , 3b R , 5a R , 7 S , 9a S , 9b S , 11a R ) -3a-Hidroxi-7 - {[(2 R , 4 S , 5 S , 6 S ) -5-hidroxi-4-metoxi-6-metiloxan-2-il] oxi} -9a, 11a-dimetil-1- (5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il) hexadecahidro- 1H- ciclopenta [ a] acetato de fenantren-2-ilo | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.693 |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 32 H 48 O 9 | |
Masa molar | 576,72 g / mol |
Apariencia | La oleandrina forma cristales aciculares incoloros e inodoros que son muy amargos. |
Densidad | 1,261 g / ml |
Punto de fusion | 250,0 ° C (482,0 ° F; 523,1 K) |
Peligros | |
Principales peligros | Toxicidad aguda (oral, inhalación) |
Ficha de datos de seguridad | Ficha de datos de seguridad |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
H300 , H330 , H373 | |
P260 , P264 , P270 , P271 , P284 , P301 + 310 , P304 + 340 , P310 , P320 , P330 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
NFPA 704 (diamante de fuego) | |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis media ) | 0,248 mg / kg ( gato , intravenoso) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
La adelfa se ha utilizado en la medicina tradicional para sus supuestos fines terapéuticos, como el tratamiento de la insuficiencia cardíaca . No hay evidencia clínica de que la adelfa o sus componentes, incluida la oleandrina, sean seguros o efectivos. La oleandrina no está aprobada por las agencias reguladoras como medicamento recetado o suplemento dietético . [1]
Estructura y reactividad
La estructura de la oleandrina contiene un núcleo esteroide central con una estructura de anillo de lactona insaturada en C17 y un grupo didesoxi arabinosa en C3. Además, el anillo esteroide tiene un sustituto de un grupo acetiloxi en C16. [2]
La oleandrina se parece mucho a otros glucósidos como la ouabaína y la digoxina, pero tiene menos efecto que la digoxina. Sin embargo, al igual que su derivada oleandrigenina, es un glucósido más potente que la ouabaína. [2]
Síntesis
La oleandrina y su derivado oleandrigenina se forman en la planta de N. oleander . La oleandrina en sí se puede extraer de las hojas y otras partes de la planta, pero también se puede producir en el laboratorio mediante el uso de cultivos celulares. Aquí, la síntesis de oleandrina (junto con otros metabolitos) puede estimularse en cultivos de células vegetales no transformadas con suplementos de fitohormonas . Sin embargo, esto no es suficiente para producir grandes cantidades debido a la muerte celular temprana. Los cultivos transgénicos de Agrobacteria son capaces de sintetizar grandes cantidades de oleandrina y otros metabolitos de las plantas de adelfa, aptos para fines farmacéuticos. [3]
Sustancias relacionadas
La oleandrina, además de su forma pura, también está estrechamente relacionada con glucósidos y alcaloides similares estructurales, que tienen más o menos las mismas características que la oleandrina: [1]
- La oleandrigenina es un metabolito desglicosilado de la oleandrina. Sin embargo, tiene un efecto más suave. [2]
- Conessine
- Neritalósido
- Odorside
Metabolismo
Aunque la oleandrigenina no se forma en el plasma humano, se encontró en los voluntarios inyectados con oleandrina, lo que sugiere que se forma en otros tejidos humanos. [4] Debido a sus propiedades lipofílicas, la oleandrina se puede absorber fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. [1] El despeje es lento. La concentración plasmática alcanza su máximo a los veinte minutos después de la ingesta oral (vida media de aproximadamente 2 horas, pero la vida media después de la administración intravenosa es de media hora). [5]
Se excreta principalmente en las heces, pero también en la orina. [5] Debido a que la ruta principal de excreción es a través de la excreción biliar en las heces, es principalmente el hígado el que está expuesto a la oleandrina. [5] Como la excreción en la orina es solo una ruta más pequeña, los riñones están menos expuestos. También hay acumulación en el corazón, lo que explica su potencial de toxicidad cardíaca. [5]
Mecanismo de acción
Debido a sus propiedades como glucósido cardíaco , la oleandrina interfiere en algunos procesos esenciales dentro de la célula, siendo el más importante la inhibición de la Na-K ATPasa . [1] Esta proteína permite a la célula intercambiar los cationes Na + y K + entre los espacios intercelulares y extracelulares mediante los cuales, por ejemplo, se hace posible la señalización eléctrica en las células nerviosas. La oleandrina se une a aminoácidos específicos de la proteína, lo que hace que pierda su función. Después de la despolarización de la célula en la que el Na + fluye hacia la célula, el Na + no puede transportarse de regreso a la membrana extracelular, lo que hace que desaparezca el gradiente de sodio. Este gradiente es la fuerza impulsora de otras proteínas de transporte, como el intercambiador de sodio-calcio , que juega un papel importante en los cardiomiocitos. [6] [7]
Para hacer posible la contracción muscular, es fundamental que el calcio ingrese desde el líquido extracelular a la célula. Después de la contracción muscular, el calcio normalmente se bombea fuera de la célula y se intercambia por sodio. Cuando se agota el gradiente de sodio, el calcio no se puede bombear hacia atrás y, como consecuencia, se acumula en el cardiomiocito . [6]
Como resultado de la alta concentración de calcio, los filamentos de actina y miosina se unirán más fuerte, incapaces de relajarse adecuadamente para hacer posible una nueva contracción. Esto puede resultar en arritmias cardíacas, en el peor de los casos disminuyendo el gasto cardíaco y provocando una escasez de suministro de oxígeno en los tejidos vitales. [6]
Además de ser un potente compuesto tóxico, también se puede utilizar de forma terapéutica. Tanto la oleandrina como la oleandrigenina, así como sus parientes, pueden inhibir la proliferación de células tumorales y estimular su apoptosis como resultado de la alta concentración de calcio intracelular. Además, inhibe la excreción del factor de crecimiento de fibroblastos 2 mediante la interacción de la membrana y mediante la inhibición de la bomba de Na, K-ATPasa. [6] Sin embargo, no hay resultados de pruebas clínicas en humanos que respalden su uso como tratamiento contra el cáncer. [8]
Toxicidad
Se ha informado que la oleandrina es letal. [1] En una muerte, la concentración sanguínea de oleandrina y un glucósido cardíaco relacionado de la planta de adelfa se estimó en 20 ng / ml. [9] En la práctica, ha habido casos de adultos en los que 14-20 hojas de adelfa (de concentración desconocida de oleandrina) demostraron no ser fatales, sino también un caso letal de un niño que consumió solo una hoja. [10]
Síntomas
Los síntomas de la intoxicación por oleandrina pueden causar efectos tanto gastrointestinales como cardíacos. Los efectos gastrointestinales pueden consistir en náuseas, dolor abdominal y vómitos, así como mayor salivación y diarrea (que puede contener sangre). Después de estos primeros síntomas, el corazón puede verse afectado por taquiarritmia , bradiarritmia , contracciones ventriculares prematuras o bloqueo auriculoventricular . Además, puede producirse xantopsia (visión amarilla), una sensación de ardor en las membranas mucosas de los ojos y el tracto gastrointestinal y parálisis respiratoria. [2] Las reacciones a las intoxicaciones de esta planta también pueden afectar el sistema nervioso central. Estos síntomas pueden incluir somnolencia, temblores o temblores de los músculos, convulsiones, colapso e incluso coma que puede provocar la muerte. La savia de adelfa puede causar irritaciones de la piel, inflamación e irritación severa de los ojos y reacciones alérgicas caracterizadas por dermatitis cuando se administra por vía tópica. [11]
Diagnóstico
El diagnóstico de intoxicación por oleandrina se basa principalmente en la descripción de la planta, la cantidad ingerida, el tiempo transcurrido desde la ingestión y los síntomas. [1]
Se utilizan tres métodos para detectar oleandrina en la sangre. El inmunoensayo de polarización de fluorescencia se usa ampliamente. Esta prueba es más lenta y tiene una sensibilidad más baja que el inmunoensayo con digoxina (digoxina III). [12] Se utiliza una técnica analítica directa como la cromatografía líquida y la espectrometría de masas en tándem con electrospray cuando existen problemas médico-legales. [13]
Tratamiento
La toxicidad de la adelfa debe tratarse de manera enérgica, incluido el lavado gástrico o la emesis inducida , según sea necesario . [1] La aparición de los síntomas puede variar según la forma de ingesta. Los tés hechos de hojas o raíz de N. adelfa dan lugar a un inicio más agudo, mientras que comer hojas crudas provoca un inicio más lento de los síntomas. [14] El manejo de la intoxicación por oleandrina se realiza en los siguientes pasos: [15]
Hay una falta de evidencia que sopese la eficacia versus el daño. [16] Todavía se usa carbón activado, ya que se une a las toxinas en el tracto gastrointestinal para reducir la absorción. No se sabe si la administración repetida de carbón activado es eficaz, en teoría interrumpiendo el ciclo enterohepático . Este tratamiento se usa para la intoxicación por digoxina, otro glucósido cardíaco. [17] Es importante la atención de apoyo, como el control de los signos vitales y el equilibrio de electrolitos y líquidos. Los pacientes pueden presentar hipovolémicos debido a vómitos y diarrea, pero también pueden presentarse niveles elevados de potasio. [18] El equilibrio de electrolitos es vital, ya que los pacientes con niveles bajos de glucósidos cardíacos aún pueden morir después de un tratamiento adecuado con anticuerpos de digoxina Fab si tienen niveles de electrolitos alterados. [19]
El tratamiento de la frecuencia cardíaca lenta y las irregularidades del ritmo cardíaco puede requerir isoprenalina o atropina intravenosa . [20] En casos moderados, la prolongación del intervalo PR y la progresión a la disociación AV, se utiliza la estimulación cardíaca. [21]
Se desconoce la efectividad de todas estas intervenciones y están asociadas con efectos secundarios. Por lo tanto, se recomienda la consulta con un cardiólogo cuando se manejan arritmias significativas inducidas por N. Oleander. [18] El uso de anti-digoxina Fab IV ha demostrado ser exitoso en casos de intoxicación por oleandrina [22]
Se utiliza una dosis de 400 mg en la intoxicación por digoxina, pero se recomienda una dosis de 800 mg para la intoxicación por oleandrina debido a la menor afinidad de unión del anticuerpo a la oleandrina. [23] [24] Los pacientes que reciben una dosis adecuada de anti-digoxina Fab muestran una buena respuesta, resolviendo arritmias graves en dos horas en el cincuenta por ciento de los casos. Los pacientes tratados mostraron un rápido aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución significativa de los niveles séricos de potasio. [24] La razón por la que el anti-digoxina Fab se usa con moderación en los países en desarrollo es su alto costo, a pesar de que es un tratamiento tan efectivo. [25]
Medicina tradicional
Aunque la adelfa se ha utilizado en la medicina tradicional para tratar diversos trastornos, no hay evidencia de que sea segura o eficaz para ningún propósito medicinal. [1] Debido a su considerable toxicidad , el uso de adelfa o sus componentes, como la oleandrina, se considera inseguro y potencialmente letal . [1] El uso de adelfa puede causar dermatitis de contacto , dolor de cabeza, náuseas , letargo y niveles altos de potasio en sangre , y los síntomas aparecen pocas horas después de la ingestión. [1]
Como un suplemento dietético
Durante la pandemia de COVID-19 , el secretario de Vivienda y Desarrollo Urbano de Donald Trump , Ben Carson , y el director ejecutivo de MyPillow , Mike Lindell , uno de los principales impulsores de Trump e inversionista en una empresa que desarrolla oleandrina, promovieron la oleandrina como un tratamiento potencial de la enfermedad en una reunión de julio de 2020 en la Oficina Oval con Trump, quien expresó entusiasmo por la sustancia. [26] [27] [28] [29] Los científicos consideraron ampliamente estas afirmaciones como dudosas, engañosas y alarmantes, además de que no tenían pruebas clínicas de seguridad o eficacia. [26] [29] [30]
Las afirmaciones no comprobadas de beneficios causaron aún más preocupación entre los científicos de que la administración Trump puede forzar la aprobación injustificada de la oleandrina por parte de la FDA como un tratamiento seguro y eficaz para la infección por COVID-19. [27] [29] [30] Sin embargo, el 14 de agosto de 2020, la FDA rechazó la solicitud de comercialización de un suplemento dietético de oleandrina de Phoenix Biotechnology, Inc., el fabricante del producto, debido a preocupaciones de que la oleandrina no sería segura para consumir. [31]
Efectos sobre los animales
El envenenamiento con oleandrina al comer hojas de adelfa puede ser letal en dosis bajas. [32] Se han notificado casos de letalidad en ovejas en una sola hoja de adelfa. [10] Los síntomas presentes en animales envenenados incluyen diarrea sanguinolenta y cólicos , este último especialmente en caballos . Debido a que la hoja en sí es bastante amarga, es probable que solo los animales hambrientos se coman la planta. Se estima que la dosis letal para los animales es de aproximadamente 0,5 mg / kg. [10]
Referencias
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El presidente recibió recientemente a Andrew Whitney, un ejecutivo de biofarmacéuticos del directorio de una empresa llamada Phoenix, que se reunió en la Oficina Oval con Trump. Whitney, que tiene antecedentes de salud limitados, le propuso a Trump un extracto botánico llamado oleandrina como tratamiento para el coronavirus, según dos altos funcionarios de la administración con conocimiento de la discusión. Un funcionario dijo que Mike Lindell, un impulsor de Trump y director ejecutivo de MyPillow, quien hace el papel de promotor de su producto en la publicidad de algunos de los programas de Fox News que mira Trump, ayudó a organizar la reunión. Desde entonces, Whitney ha hecho propuestas personalmente a los principales líderes de la Administración de Alimentos y Medicamentos, incluido su comisionado, Stephen Hahn, en un esfuerzo por lograr que la agencia apruebe la oleandrina como tratamiento para el coronavirus.
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