• canal iónico de unión • unión específica de proteínas de dominio • GO: 0032403 complejo de unión que contiene proteína • unión SH2 dominio • actividad quinasa • de unión al receptor de señalización • estrógeno receptor de unión • unión a ATP • actividad de la proteína quinasa • unión al receptor de la insulina • proteína que abarca no membrana actividad de tirosina quinasa • quinasa de unión • hemo de unión • enzima de unión • actividad de transferasa • efrina de unión al receptor • unión a proteínas andamio • integrina de unión • GO: proteína 0.001.948 unión • proteína quinasa de unión • unión molécula de adhesión celular • proteína quinasa C de unión • unión al receptor de hormona • Unión de nucleótidos • Unión de receptor de factor de crecimiento • Unión de fosfoproteína • Actividad de proteína tirosina quinasa • Unión de proteína C-terminal • Unión de ubiquitina proteína ligasa • Unión de cadherina • Unión de conexina • Actividad de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa
Componente celular
• citoplasma • citosol • membrana • componente extrínseco del lado citoplásmico de la membrana plasmática • membrana ondulada • mitocondria • región perinuclear del citoplasma • caveola • proyección neuronal • citoesqueleto • núcleo • lisosoma • exosoma extracelular • endosoma tardío • membrana plasmática • filamento de actina • GO : 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • membrana interna mitocondrial • podosoma • nucleoplasma • sinapsis glutamatérgica • especialización postsináptica, componente intracelular
Proceso biológico
• respuesta al mineralocorticoide • regulación negativa del mantenimiento de los telómeros a través de la telomerasa • respuesta a la interleucina-1 • regulación positiva de la actividad de la quinasa MAP • regulación positiva de la vía de señalización Wnt canónica • regulación negativa de la actividad de la telomerasa • respuesta celular al estímulo de la progesterona • regulación del estrógeno intracelular Vía de señalización del receptor • Ensamblaje de fibras de estrés • Regulación positiva de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa • Activación plaquetaria • Regulación positiva de la migración de las células del músculo liso • Fosforilación de proteínas • Regulación de la permeabilidad vascular • Vía de señalización del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular • Regulación positiva de ERK1 y Cascada ERK2 • regulación del ensamblaje del podosoma • ciclo celular • propagación celular dependiente de la adhesión del sustrato • desarrollo de osteoclastos • proliferación de la población celular • vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • respuesta celular a la hipoxia • respuesta celular a la gr estímulo del factor beta • regulación negativa de la homooligomerización de proteínas • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación positiva de la morfogénesis del lamelipodio • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • ramificación implicada en la morfogénesis del conducto de la glándula mamaria • vía de señalización del receptor Fc-gamma implicada en la fagocitosis • regulación negativa de la vía intrínseca de señalización apoptótica • regulación negativa de la extrínseca de apoptosis vía de señalización • respuesta a estímulo mecánico • respuesta a virus • regulación positiva de la migración de células epiteliales • señal compleja montaje • estimuladora C-tipo lectina receptor vía de señalización • regulación positiva de plaquetas vía de señalización del receptor del factor de crecimiento derivado • ovogénesis • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación de la migración de células epiteliales • respuesta a los niveles de nutrientes • regulación positiva del proceso biosintético del ADN • respuesta celular al estímulo de la insulina • autofosfo proteico orilación • GO: 0022415 proceso viral • regulación negativa del ensamblaje de adhesión focal • respuesta al pH ácido • respuesta al ácido graso • regulación del ensamblaje de proyección celular • fosforilación • proceso del sistema inmunológico • regulación negativa de la despolarización mitocondrial • regulación positiva de la activación de la integrina • negativo regulación del proceso apoptótico • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento derivado de plaquetas • regulación positiva del ensamblaje del podosoma • regulación positiva del proceso metabólico de la glucosa • transcitosis • respuesta celular al estrés por cizallamiento de fluidos • respuesta al estímulo eléctrico • regulación positiva del transporte de proteínas • desarrollo del útero • Desestabilización de proteínas • Regulación de la adhesión célula-célula • Autofosforilación de peptidil-tirosina • Vía de señalización mediada por integrinas • Regulación positiva de la vía de señalización del receptor de insulina • Vía de señalización del receptor de progesterona • Regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • Organización de unión adherente • regulación negativa de anoikis • respuesta al peróxido de hidrógeno • migración de leucocitos • activación de la actividad de la proteína quinasa B • regulación negativa de la actividad de la endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • regulación del endosoma temprano al transporte tardío del endosoma • ephrin receptor vía de señalización • T coestimulación de células • GO: 0010740 regulación positiva de la transducción de la señal intracelular • regulación de endocitosis caveolina-mediada • regulación del ciclo celular • regulación positiva de fosfatidilinositol actividad 3-quinasa • respuesta celular a especies reactivas de oxígeno • respuesta celular a estímulo de la hormona peptídica • regulación positiva de la expresión génica • respuesta celular a los ácidos grasos • regulación de la proliferación de la población celular • vía de señalización activada por angiotensina implicada en el proceso cardíaco • fosforilación de peptidilserina • regulación positiva de la autofosforilación de proteínas • regulación positiva de la dependencia de ciclina actividad de la serina / treonina quinasa de la proteína dent • regulación positiva del proceso apoptótico • desarrollo del prosencéfalo • regulación de la unión de proteínas • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación de la resorción ósea • migración celular • respuesta al fármaco • transducción de señales • regulación positiva de la adhesión celular • adhesión celular • Regulación positiva del procesamiento de proteínas • Respuesta inmune innata • Regulación positiva de la fosforilación de peptidil-tirosina • Vía de señalización del receptor TRK de neurotrofina • Regulación positiva de la transducción de señales mediada por GTPasa pequeña • Resorción ósea • Desarrollo del sistema nervioso central • Regulación positiva de la localización de proteínas en el núcleo • derivado de plaquetas receptor del factor de crecimiento vía de señalización • erbB2 vía de señalización • intracelular estrógeno receptor vía de señalización • axón orientación • macroautofagia • fosforilación peptidil-tirosina • entrada de la bacteria en la célula huésped • adhesión célula-célula • crecimiento primario folículo ovárico • regula positiva del desarrollo del folículo ovárico • vía de señalización de la proteína tirosina quinasa del receptor transmembrana • regulación positiva de la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa • diferenciación celular • proceso biosintético de fosfatidilinositol fosfato • regulación de la actividad del receptor neurotransmisor postsináptico • regulación positiva de la actividad de la proteína tirosina quinasa que no atraviesa la membrana • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • respuesta celular al peróxido de hidrógeno • regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas • odontogénesis
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
6714
20779
Ensembl
ENSG00000197122
ENSMUSG00000027646
UniProt
P12931
P05480
RefSeq (ARNm)
NM_005417 NM_198291
NM_001025395 NM_009271
RefSeq (proteína)
NP_005408 NP_938033
NP_001020566 NP_033297
Ubicación (UCSC)
20: 37,34 - 37,41 Mb
Crónicas 2: 157,42 - 157,47 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
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c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está relacionado con la progresión del cáncer al promover otras señales. [6] Las mutaciones en c-Src podrían estar involucradas en la progresión maligna del cáncer de colon . c-Src no debe confundirse con CSK (C-terminal Src quinasa), una enzima que fosforila c-Src en su C-terminal y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de Src.
c-Src fue descubierto originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 . [7]
Descubrimiento
En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen que está estrechamente relacionado estructuralmente con v-Src . [8] El gen celular normal se llamó c-src (cell-src). [9] Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen que normalmente está presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en un momento un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Finalmente, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se transfecta nuevamente a un pollo, puede provocar cáncer.
Estructura
Hay 9 miembros que forman parte de las quinasas de la familia Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk , Lyn , Blk , Hck y Lck . [10] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que los demás se encuentran generalmente en células hematopoyéticas. [11] [12] [13] [14]
c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio 4 de homología Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [15] Cuando Src está inactivo, el grupo de tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio enlazador flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva fuertemente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica de los dominios de proteínas , lo que hace que la estructura se desestabilice, lo que da como resultado la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación de los residuo de tirosina 416. [16] [17] [18]
La autofosforilación de Y416 así como la fosforilación de sustratos de Src seleccionados se potencia mediante la dimerización de c-Src. [19] La dimerización de c-Src está mediada por la interacción de la región N-terminal miristoilada de un socio y el dominio quinasa de otro socio. [19] Tanto el ácido mirístico unido en el N-terminal como las secuencias de péptidos de la región única están involucrados en la interacción. [19] Dada la versatilidad inherente a esta región intrínsecamente desordenada, sus fosforilaciones multisitio y su divergencia dentro de la familia, el dominio único probablemente funciona como un centro de señalización central que supervisa gran parte de las actividades enzimáticas y funciones únicas de las quinasas de la familia Src. [19]
c-Src puede ser activado por muchas proteínas transmembrana que incluyen: receptores de adhesión , receptores tirosina quinasas , receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores tirosina quinasas y ejemplos de estos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [20]
Función
Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.
Cuando se activa src, promueve las vías de supervivencia, angiogénesis , proliferación e invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, [21] [22] y regula la actividad de la metaloproteinasa-9 de la matriz después de una hemorragia intracerebral. [23]
Papel en el cáncer
La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [24] Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que dan como resultado un aumento de la actividad o la sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.
Cáncer de colon
La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [25] [26] [27] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores. [28] [29]
Cáncer de mama
EGFR activa c-Src mientras que EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por EGFR. Entonces, tanto EGFR como c-Src mejoran los efectos entre sí. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con tejidos normales. [30] [31] [32]
La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. [33] [34] Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.
Cancer de prostata
Los miembros de las quinasas de la familia Src Src, Lyn y Fgr se expresan en gran medida en las células de próstata malignas en comparación con las células de próstata normales. [35] Cuando las células primarias de la próstata se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro se redujeron en proliferación, migración y potencial invasivo. [36] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una posible forma de reducir la progresión de los cánceres de próstata.
Como objetivo de las drogas
Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. [37] Un ejemplo notable es dasatinib, que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH +). [38] Dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en linfoma no Hodgkin, cáncer de mama metastásico y cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [39] bafetinib , AZD-0530, XLl-999, KX01 y XL228. [6] Se ha descrito que el inhibidor NVP-BEP800 de HSP90 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T y células B. [40]
Interacciones
Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:
Supervivencia
PI3K
Akt
IKK
NFkB
Caspasa 9
Angiogénesis
STAT3
p38 MAPK
VEGF
IL-8
Proliferación
Shc
Grb2 / SOS
Ras
Raf
MEK1 / MEK2
Erk1 / 2
Motilidad
FAK
p190Rho / GAP
Paxillin
p130CAS
RhoA
JNK
c-jun
MLCK
Miosina
Imágenes Adicionales
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .
l i p i d - b i n d i n g P h o s p h o s e r i n e P h o s p h o s e r i n e
SH3
S p l i c i n g
v un r i un n t
SH2
V a r i a n t P h o s p h o t y r o s i n e
h y d r o p h o b i Ic
Ib i n d i n g
p o c k e t V a r i a n t
Tirosina quinasa
A c t i v e
s i t e
S H 3 / S H 2
d o m a i n
i n t e r f a c e
A T P P r o t o n
a c c e p t o r a c t i v a t i o n
l o o p
P h o s p h o t y r o s i n e S - n i t r o s o c y s t e i n e
P h o s p h o t h r e o n i n e P h o s p h o t y r o s i n e P h o s p h o t y r o s i n e P S / P T / P S
( C D K 5 ) P h o s p h o t y r
F A K 2 / a u t o s w a p p e d
d i m e r / p e p t i d e
b i n d a u t o i n h i b i t o r y
p T y r
Fila superior: región de hebra beta Giro unido por hidrógeno Región helicoidal
sitio
2
2
unión de lípidos
sitio
17
17
Fosfoserina
sitio
35
35
Fosfoserina
sitio
69
69
Fosfoserina
sitio
74
74
Fosfotreonina
sitio
75
75
Fosfoserina; por CDK5
región
87
93
Región de cadena beta
región
88
143
SH3
sitio
88
88
interfaz de dímero intercambiado [unión de polipéptidos]
sitio
93
93
sitio de unión del ligando peptídico [unión del polipéptido]
región
99
102
Región de cadena beta
región
110
114
Región de cadena beta
región
117
117
Variante de empalme
región
118
126
Región de cadena beta
región
127
129
Giro unido por hidrógeno
región
132
136
Región de cadena beta
región
137
139
Región helicoidal
región
140
142
Región de cadena beta
región
146
148
Región helicoidal
región
147
247
SH2
región
152
154
Región de cadena beta
sitio
158
158
sitio autoinhibidor [unión de polipéptidos]
sitio
158
158
bolsillo de unión a fosfotirosina [unión a polipéptido]
región
158
165
Región helicoidal
región
167
170
Región de cadena beta
región
174
179
Región de cadena beta
región
176
176
Variante
región
181
183
Región de cadena beta
región
187
195
Región de cadena beta
sitio
187
187
Fosfotirosina (por similitud)
región
196
198
Giro unido por hidrógeno
región
199
209
Región de cadena beta
sitio
205
205
bolsillo de unión hidrofóbica [unión de polipéptidos]
región
211
213
Región de cadena beta
región
215
218
Región de cadena beta
región
221
225
Región de cadena beta
región
226
233
Región helicoidal
región
237
237
Variante
región
240
242
Región de cadena beta
región
256
259
Región de cadena beta
región
267
269
Región helicoidal
región
270
519
Tirosina quinasa
región
270
278
Región de cadena beta
sitio
276
276
Sitio activo (unión de ATP)
región
283
289
Región de cadena beta
sitio
290
290
Interfaz de dominio SH3 / SH2 [unión de polipéptidos]
región
290
292
Giro unido por hidrógeno
región
293
299
Región de cadena beta
sitio
298
298
ATP
región
302
304
Giro unido por hidrógeno
región
307
319
Región helicoidal
región
328
332
Región de cadena beta
región
334
336
Región de cadena beta
región
338
341
Región de cadena beta
región
349
353
Región helicoidal
región
355
358
Región helicoidal
región
363
382
Región helicoidal
sitio
389
389
Aceptor de protones
región
392
394
Región helicoidal
región
395
397
Región de cadena beta
región
399
401
Región helicoidal
región
403
405
Región de cadena beta
sitio
406
406
bucle de activación (bucle A)
región
410
413
Región helicoidal
región
417
420
Región helicoidal
sitio
419
419
Fosfotirosina; por autocatálisis; alterno
sitio
419
419
Fosfotirosina; por FAK2; alterno (por similitud)
región
423
426
Giro unido por hidrógeno
región
429
431
Región helicoidal
región
434
439
Región helicoidal
sitio
439
439
Fosfotirosina
región
444
459
Región helicoidal
región
460
462
Giro unido por hidrógeno
región
471
479
Región helicoidal
región
492
501
Región helicoidal
sitio
501
501
S-nitrosocisteína (por similitud)
región
506
508
Región helicoidal
sitio
511
511
Fosfotreonina
región
512
520
Región helicoidal
región
521
523
Giro unido por hidrógeno
sitio
522
522
Fosfotirosina
sitio
530
530
Fosfotirosina; por CSK
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enlaces externos
src + Gene en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. encabezados de temas médicos (MeSH)
src-Family + Kinases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Proteopedia SRC - modelo 3D interactivo de la estructura de SRC
Vega geneview
Src Info con enlaces en Cell Migration Gateway
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P12931 (Proto-oncogene tirosina-proteína quinasa Src) en el PDBe-KB .