Los miembros de la familia Organo Anion Transporter (OAT) ( polipéptidos transportadores de aniones orgánicos , OATP) son proteínas de transporte de membrana o 'transportadores' que median el transporte de aniones principalmente orgánicos a través de la membrana celular . Por lo tanto, las OATP están presentes en la bicapa lipídica de la membrana celular y actúan como guardianes de la célula. Los OATP pertenecen a la Familia Solute Carrier (SLC) y a la superfamilia facilitadora principal . [1]
Familia de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | OATP | |||||||
Pfam | PF03137 | |||||||
InterPro | IPR004156 | |||||||
TCDB | 2.A.60 | |||||||
|
Las reacciones de transporte generalizadas catalizadas por miembros de la familia OAT son:
Anión (entrada) → Anión (salida)
Anión 1 (entrada) + Anión 2 (salida) → Anión 1 (salida) + Anión 2 (entrada)
Función
Las proteínas de la familia OAT catalizan el transporte facilitado independiente de Na + de aniones orgánicos anfipáticos bastante grandes (y con menos frecuencia fármacos neutros o catiónicos), como bromosulfobromoftaleína, prostaglandinas , ácidos biliares conjugados y no conjugados (taurocolato y colato), conjugados de esteroides, tiroides hormonas , oligopéptidos aniónicos, fármacos, toxinas y otros xenobióticos . [2] Se ha demostrado que un miembro de la familia, OATP2B1, usa glutamato citoplasmático como anión de intercambio. [3] Entre los sustratos bien caracterizados hay numerosos fármacos que incluyen estatinas , inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, antibióticos, antihistamínicos, antihipertensivos y fármacos contra el cáncer. [4] Otros sustratos incluyen luciferina, hormonas tiroideas y quinolonas. [2] [5] [6]
Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos transportan ácidos biliares, así como bilirrubina y numerosas hormonas como las hormonas tiroideas y esteroides a través de la membrana basolateral (frente a los sinusoides) en los hepatocitos , para su excreción en la bilis. [7] Además de la expresión en el hígado, las OATP se expresan en muchos otros tejidos de las membranas basolateral y apical, transportando aniones, así como compuestos neutros e incluso catiónicos. También transportan una gama extremadamente diversa de compuestos farmacológicos, que van desde anticancerígenos, antibióticos, hipolipemiantes hasta fármacos antidiabéticos, así como toxinas y venenos.
Se sabe que varios medicamentos contra el cáncer como pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib y erlotinib se transportan a través de OATP (OATP-1B1 y OATP-1B3). [8] Algunos de estos también se han informado como inhibidores de ciertos OATP: pazopanib y nilotinib contra OATP-1B1 y vandetanib contra OATP-1B3. [9]
También transportan el tinte bromosulfopthaleína , utilizándolo como sustancia para pruebas hepáticas. [7]
Homologia
Los diversos parálogos en un mamífero tienen especificidades de sustrato y distribuciones de tejido diferentes pero superpuestas, como resumen Hagenbuch y Meier. [4] Estos autores también proporcionan un árbol filogenético de los mamíferos miembros de la familia, mostrando que se dividen en cinco subfamilias reconocibles, cuatro de las cuales exhiben subfamilias de ramificación profunda. Sin embargo, todas las secuencias dentro de una subfamilia son> 60% idénticas, mientras que aquellas entre subfamilias son> 40% idénticas. [4] Como también lo demostraron Hagenbuch y Meier, todos menos uno (OatP4a1) de los homólogos de mamíferos se agrupan, por separado de todos los demás homólogos de animales (insectos y gusanos). [4]
Se han encontrado homólogos de la familia OAT en otros animales, pero no fuera del reino animal . Estos transportadores se han caracterizado en los mamíferos, pero homólogos están presentes en Drosophila melanogaster , gambiae Anopheles , y Caenorhabditis elegans . Las proteínas de la familia OAT de mamíferos exhiben un alto grado de especificidad tisular.
Proteínas humanas
La siguiente tabla muestra los 11 OATP humanos conocidos. Nota: Los OATP humanos se designan con letras mayúsculas, los OATP animales se designan con letras de clase más bajas. El 'SLCO' representa el nombre de su gen; 'anión orgánico portador de soluto'. La nomenclatura anterior que usaba letras y números (por ejemplo, OATP-A, OATP-8 ya no es correcta. Las OATP humanas mejor caracterizadas son OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1. Se sabe muy poco sobre la función y las características de OATP5A1 y OATP6A1.
Abreviatura | Nombre de la proteína | Localización |
---|---|---|
SLCO1A2 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 1A2 | Ubicuo |
SLCO1B1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 1B1 | Hígado |
SLCO1B3 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 1B3 | Hígado |
SLCO1C1 | 1C1 miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos | Cerebro, testículo |
SLCO2A1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 2A1 | Ubicuo |
SLCO2B1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 2B1 | Ubicuo |
SLCO3A1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 3A1 | Testículo, cerebro, corazón, pulmón, bazo |
SLCO4A1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 4A1 | Corazón, placenta, pulmón, hígado |
SLCO4C1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 4C1 | Riñón |
SLCO5A1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 5A1 | Mama, cerebro fetal, próstata |
SLCO6A1 | Miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 6A1 | Testículos, bazo, cerebro, placenta |
Farmacología
Los OATP juegan un papel en el transporte de algunas clases de fármacos a través de la membrana celular, particularmente en el hígado y el riñón. En el hígado, las OATP se expresan en la membrana basolateral de los hepatocitos, transportando compuestos al hepatocito para su biotransformación . Se han asociado varias interacciones fármaco-fármaco con los OATP, que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia de los fármacos. Esto ocurre con mayor frecuencia cuando un fármaco inhibe el transporte de otro fármaco al hepatocito, de modo que se retiene durante más tiempo en el organismo (es decir, aumenta la semivida plasmática). Las OATP más asociadas con estas interacciones son OATP1B1, OATP1B3 y OATP2B1, todas presentes en la membrana basolateral (sinusoidal) de los hepatocitos. Se sabe que OATP1B1 y OATP1B3 desempeñan un papel importante en la disposición hepática de fármacos. Estos OATP contribuyen al primer paso de la acumulación hepática y pueden influir en la disposición del fármaco por vía hepática. [8] Las interacciones clínicamente más relevantes se han asociado con los fármacos hipolipemiantes estatinas , lo que llevó a la eliminación de la cerivastatina del mercado en 2002. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) también están asociados con los OATP; particularmente OATP1B1 .
Se han identificado muchos moduladores de la función de OATP basándose en la investigación in vitro en líneas celulares transfectadas con OATP. [10] [11] Se ha observado tanto la activación como la inhibición de OATP y se desarrolló un modelo in silico para la identificación basada en la estructura de la modulación de OATP. [12]
Dado que los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) se metabolizan en el hígado, la interacción de los TKI con OATP1B1 y OATP1B3 puede considerarse como importantes dianas moleculares para las interacciones fármaco-fármaco mediadas por transportadores. [8]
Junto con los transportadores de aniones orgánicos , los transportadores de cationes orgánicos y los transportadores de casetes de unión a ATP , los OATP desempeñan un papel importante en la absorción, distribución, metabolismo y excreción ( ADME ) de muchos fármacos.
Evolución
Los OATP están presentes en muchos animales, incluidos moscas de la fruta, pez cebra, perros, vacas, ratas, ratones, monos y caballos. Las OATP no están presentes en las bacterias, lo que indica su evolución desde el reino animal. Sin embargo, los homólogos no se correlacionan bien con los OATP humanos y, por lo tanto, es probable que las isoformas surgieran por duplicación de genes. Sin embargo, se han encontrado OATP en insectos, [13] lo que sugiere que su evolución fue temprana en la formación del reino animal.
Referencias
- ^ Hagenbuch B, Meier PJ (febrero de 2004). "Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos de la familia OATP / SLC21: clasificación filogenética como superfamilia OATP / SLCO, nueva nomenclatura y propiedades moleculares / funcionales" (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653–65. doi : 10.1007 / s00424-003-1168-y . PMID 14579113 . S2CID 21837213 .
- ^ a b Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (diciembre de 2015). "Los residuos de aminoácidos en el dominio transmembrana putativo 11 del polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos 1B1 dictan la unión, la estabilidad y el tráfico del sustrato del transportador". Farmacéutica molecular . 12 (12): 4270–6. doi : 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00466 . PMID 26562723 .
- ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (octubre de 2015). "El ciclo del glutamato puede impulsar el transporte de aniones orgánicos en la membrana basal del sincitiotrofoblasto placentario humano" . La revista de fisiología . 593 (20): 4549–59. doi : 10.1113 / JP270743 . PMC 4606536 . PMID 26277985 .
- ^ a b c d Hagenbuch B, Stieger B (1 de junio de 2013). "La superfamilia de transportadores SLCO (ex SLC21)" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 (2–3): 396–412. doi : 10.1016 / j.mam.2012.10.009 . PMC 3602805 . PMID 23506880 .
- ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (octubre de 2003). "Caracterización funcional del transportador de aniones orgánicos específicos del cerebro de rata (Oatp14) en la barrera hematoencefálica: transportador de alta afinidad por la tiroxina" . La revista de química biológica . 278 (44): 43489–95. doi : 10.1074 / jbc.M306933200 . PMID 12923172 .
- ^ Patrick PS, Lyons SK, Rodrigues TB, Brindle KM (octubre de 2014). "Oatp1 mejora la bioluminiscencia actuando como un transportador de membrana plasmática para D-luciferina" . Imagen molecular y biología . 16 (5): 626–34. doi : 10.1007 / s11307-014-0741-4 . PMC 4161938 . PMID 24798747 .
- ^ a b Páginas 980-990 en: Walter F. Boron (2003). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . Elsevier / Saunders. pag. 1300. ISBN 1-4160-2328-3.
- ^ a b c Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (marzo de 2014). "Papel de OATP-1B1 y / o OATP-1B3 en la disposición hepática de inhibidores de tirosina quinasa" . Metabolismo farmacológico e interacciones farmacológicas . 29 (3): 179–90. doi : 10.1515 / dmdi-2013-0062 . PMC 4407685 . PMID 24643910 .
- ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (mayo de 2014). "Inhibición de OATP-1B1 y OATP-1B3 por inhibidores de tirosina quinasa" . Metabolismo farmacológico e interacciones farmacológicas . 29 (4): 249–59. doi : 10.1515 / dmdi-2014-0014 . PMC 4407688 . PMID 24807167 .
- ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (marzo de 2010). "Interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH con OATP1B1, 1B3 y 2B1" (PDF) . Xenobiotica; el destino de los compuestos extraños en los sistemas biológicos . 40 (3): 163–76. doi : 10.3109 / 00498250903509375 . PMID 20102298 . S2CID 207426839 .
- ^ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (noviembre de 2011). "La fluoresceína sódica es un sustrato de sonda para el transporte hepático de fármacos mediado por OATP1B1 y OATP1B3". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 100 (11): 5018-30. doi : 10.1002 / jps.22694 . PMID 21837650 .
- ^ De Bruyn T, van Westen GJ, Ijzerman AP, Stieger B, de Witte P, Augustijns PF, Annaert PP (junio de 2013). "Identificación basada en estructura de inhibidores de OATP1B1 / 3". Farmacología molecular . 83 (6): 1257–67. doi : 10.1124 / mol.112.084152 . PMID 23571415 . S2CID 10627787 .
- ^ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (septiembre de 2004). "Resolución de la paradoja de la ouabaína del insecto" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (37): 13689–93. Código Bibliográfico : 2004PNAS..10113689T . doi : 10.1073 / pnas.0403087101 . PMC 518814 . PMID 15347816 .
A partir de esta edición , este artículo utiliza contenido de "2.A.60 The Organo Anion Transporter (OAT) Family" , que tiene una licencia que permite la reutilización bajo la licencia Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported , pero no bajo la GFDL . Deben seguirse todos los términos relevantes.