Ornitina transcarbamilasa

cuerpos de cadetes militares
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1OTH, 1C9Y, 1EP9, 1FVO
Identificadores
Alias	OTC , OCTD, ornitina carbamoiltransferasa, ornitina transcarbamilasa, OTCD
Identificaciones externas	OMIM : 300461 MGI : 97448 HomoloGene : 446 GeneCards : OTC
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. X chromosome (human)[1] Band Xp11.4 Start 38,352,586 bp[1] End 38,421,446 bp[1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. X chromosome (mouse)[2] Band X A1.1|X 4.66 cM Start 10,252,305 bp[2] End 10,321,024 bp[2]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • amino acid binding • transferase activity • carboxyl- or carbamoyltransferase activity • phosphate ion binding • phospholipid binding • ornithine carbamoyltransferase activity Cellular component • cytoplasm • mitochondrial inner membrane • mitochondrial matrix • mitochondrion Biological process • response to zinc ion • cellular amino acid biosynthetic process • ornithine catabolic process • response to drug • midgut development • cellular amino acid metabolic process • response to nutrient levels • response to biotin • anion homeostasis • liver development • arginine biosynthetic process • response to insulin • ammonium homeostasis • ornithine metabolic process • protein homotrimerization • urea cycle • citrulline biosynthetic process • arginine biosynthetic process via ornithine Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	5009	18416
Ensembl	ENSG00000036473	ENSMUSG00000031173
UniProt	P00480	P11725
RefSeq (ARNm)	NM_000531	NM_008769
RefSeq (proteína)	NP_000522	NP_032795
Ubicación (UCSC)	Cr X: 38,35 - 38,42 Mb	Cr X: 10,25 - 10,32 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Ornitina transcarbamilasa ( OTC ) (también llamado ornitina carbamoiltransferasa ) es una enzima ( EC 2.1.3.3 ) que cataliza la reacción entre carbamoil fosfato (CP) y la ornitina (Orn) para formar citrulina (Cit) y fosfato (P _i ). Hay dos clases de OTC: anabólicos y catabólicos. Este artículo se centra en anabólicos OTC. Anabolic OTC facilita el sexto paso en la biosíntesis del aminoácido arginina en procariotas. ^[5] Por el contrario, los mamíferos OTC desempeñan un papel esencial en el ciclo de la urea., cuyo propósito es capturar el amoníaco tóxico y transformarlo en urea, una fuente de nitrógeno menos tóxica, para su excreción.

Mecanismo de reacción

Mecanismo de la reacción: . El grupo amino de la cadena lateral de Orn ataca al carbono carbonilo de CP de forma nucleófila, a la izquierda , para formar un estado de transición tetraédrico, en el medio . Comunicados de reordenamiento de carga Cit y P _i , derecha . ^[6]

Estructura

OTC es una proteína trimérica. Hay tres sitios activos de la proteína que se encuentran en la hendidura entre los monómeros. El dominio de unión de carbamoil fosfato reside en el extremo N-terminal de cada monómero, mientras que el extremo C-terminal contiene el dominio de unión para la ornitina. Ambos dominios de unión tienen un patrón estructural similar con una hoja plegada en β paralela central bordeada por hélices α y bucles. ^[7]Además de los dominios de enlace, los OTC tienen bucles SMG. Estos oscilan para cerrar el sitio de unión una vez que ambos sustratos se han unido. SMG significa el motivo de aminoácidos conservados de Ser-Met-Gly. Tras el cierre, estos residuos interactúan con L-ornitina. La unión de CP induce un cambio conformacional global, mientras que la unión de L-ornitina solo induce el movimiento del bucle SMG para cerrar y aislar el sitio de activación. ^[8]

Residuos de unión en un monómero humano de OTC. Los residuos de ornitina (OT) están en magenta, los residuos de unión de carbamoilfosfato (CP) están en azul oscuro y otros residuos que forman parte del bucle SMG están en agua. ^[9]

Sitio activo

Se representa la CP situada en el sitio de unión de OTC con residuos que juegan un papel importante en la unión de la CP. ^[9]

El motivo Ser-Thr-Arg-Thr-Arg de una subunidad y un His de la subunidad vecina interactúan con el grupo fosfato de CP para unirse. Los residuos Gln, Cys y Arg se unen al nitrógeno primario de CP. El oxígeno carbonilo de CP está unido por los residuos Thr, Arg e His. ^[10]

Composición de aminoácidos

 Los OTC de plantas tienen la mayor diferencia con otros OTC. Hay entre un 50 y un 70% menos de residuos de Leu, mientras que hay el doble de residuos de Arg. El número de subunidades en los OTC varía de 322 a 340 residuos. Los animales tienen la mayor densidad de Leu. Esta descomposición de residuos provoca un pI para la enzima animal de 6,8 mientras que la enzima vegetal tiene un pI de 7,6. ^[11] OTC de rata, bovino y humano tienen el mismo residuo C terminal de fenilalanina. Sus residuos N-terminales, por otro lado, difieren. Rata termina con Ser, bovino con aspartato y humano con glicina. ^{[12] [13]}

Genómica

El gen OTC humano se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.1). El gen se encuentra en la cadena Watson (plus) y tiene una longitud de 73 kbases. El marco de lectura abierto de 1.062 nucleótidos se distribuye entre 10 exones y nueve intrones. La proteína codificada tiene 354 aminoácidos de longitud con un peso molecular previsto de 39,935 kD. La modificación postranscripcional deja el péptido maduro con 322 aminoácidos y un peso de 36,1 kD. ^[14] La proteína se encuentra en la matriz mitocondrial . En los mamíferos, la OTC se expresa en el hígado y la mucosa del intestino delgado.

Mutaciones humanas

Se han informado 341 mutaciones en humanos de venta libre. Se sabe que 149 de estas mutaciones provocan la aparición de hiperamonemia durante las primeras semanas de vida. 70 se manifiestan como hiperamonemia en pacientes masculinos más tarde en la vida. La mayoría de las mutaciones ocurren en motivos funcionales conocidos, como el bucle SMG o los dominios de unión a CP. ^[15]

Deficiencia

Monómero de venta libre

Las mutaciones en el gen OTC pueden causar deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Se clasifica como un trastorno del ciclo de la urea debido al hecho de que sin una función de venta libre adecuada, el amoníaco comienza a acumularse en la sangre. La acumulación de amoníaco en la sangre se conoce como hiperamonemia. Como el amoníaco, aunque tóxico, es una fuente de nitrógeno para el cuerpo, el aumento de los niveles provocará un aumento en los niveles de los aminoácidos glutamato y alanina. Los niveles de carbamoil fosfato (CP) comenzarán a disminuir a medida que disminuyan los niveles de nitrógeno ureico en la sangre. Esto hará que la PC se desvíe a la vía sintética del monofosfato de uridina . El ácido orótico es un producto de esta vía. El aumento de los niveles de ácido orótico en la orina puede ser un indicador de que un paciente padece un trastorno relacionado con la hiperamonemia.

La deficiencia de OTC se manifiesta tanto en una forma de inicio temprano como en una forma de inicio tardío.

Inicio temprano

El inicio temprano se observa en los recién nacidos. Los síntomas de un trastorno del ciclo de la urea a menudo no se observan hasta que el niño está en casa y es posible que la familia y el médico de atención primaria no los reconozcan de manera oportuna . Los síntomas en los niños pequeños con hiperamonemia son inespecíficos: falta de voluntad para comer, problemas para respirar, temperatura corporal, convulsiones, movimientos corporales inusuales (espasmos) y somnolencia. ^[16] A medida que continúa la acumulación de amoníaco, los síntomas progresan de la somnolencia al letargo y potencialmente terminan en coma . La postura anormal (movimiento incontrolado) y la encefalopatía (daño cerebral) a menudo están relacionadas con el grado de inflamación del sistema nervioso central.y presión sobre el tronco encefálico. Aproximadamente el 50% de los recién nacidos con hiperamonemia grave tienen convulsiones.

Inicio tardío

En las deficiencias enzimáticas del ciclo de la urea más leves (o parciales), la acumulación de amoníaco puede ser provocada por una enfermedad o estrés en casi cualquier momento de la vida, lo que resulta en múltiples elevaciones leves de la concentración plasmática de amoníaco [Bourrier et al. 1988]. Los pacientes con deficiencias enzimáticas parciales pueden tener un retraso de los síntomas durante meses o años. Los indicadores de que tal vez padezca deficiencia de OTC o un trastorno del ciclo de la urea incluyen "episodios de delirio, comportamiento errático o disminución de la conciencia, dolores de cabeza, vómitos, aversión a los alimentos ricos en proteínas y convulsiones". ^[17]

Tratamiento

Un tratamiento potencial para los niveles altos de amoníaco es administrar benzoato de sodio , que se combina con glicina para producir hipurato , al mismo tiempo que elimina un grupo amonio. La biotina también juega un papel importante en el funcionamiento de la enzima OTC ^[18] y se ha demostrado que reduce la intoxicación por amoníaco en experimentos con animales. Además, se ha propuesto y estudiado el uso de hipotermia terapéutica (HT) de cuerpo entero como tratamiento. Se cree que la TH aumenta la eficacia de la diálisis para extraer el amoníaco del cuerpo. ^{[19] [20]}

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000036473 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031173 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la descripción general de los trastornos del ciclo de la urea

• Portal de biología