Las reacciones de oxidación catalizadas por oxoamonio implican la conversión de sustratos orgánicos en materiales más altamente oxidados a través de la acción de una especie de N-oxoamonio . Los nitróxidos también se pueden usar en cantidades catalíticas en presencia de una cantidad estequiométrica de un oxidante terminal. [1] Las especies de radicales nitróxido utilizadas son 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPO) o sus derivados.
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Mecanismo y estereoquímica
La oxidación de un electrón del nitróxido produce una especie de oxoamonio altamente electrófila, que sirve como agente oxidante activo. [2] El nitróxido se puede utilizar como catalizador junto con oxidantes estequiométricos más baratos, como el hipoclorito de sodio [3] o el bis (acetoxi) yodobenceno (BAIB). [4]
En condiciones neutras o ligeramente ácidas (en presencia de gel de sílice, por ejemplo), la oxidación se produce mediante un enlace de hidrógeno inicial entre el grupo hidroxilo y el nitrógeno oxoamónico, seguido de transferencia de protones concertada y extracción de hidruro. [5] La necesidad de puentes de hidrógeno está respaldada por la baja reactividad de los β-alcoxi y los β-amino alcoholes, que exhiben enlaces de hidrógeno intramoleculares competitivos . El mecanismo de oxidación en condiciones débilmente básicas (piridina) es similar, excepto que la piridina neutraliza la especie de hidroxiamonio, y este intermedio "comprporporciona" con la sal de oxoamonio para dar radicales nitróxido y sales de piridinio (ver la ecuación (3) a continuación). Debido a que esta reacción consume base y oxidante activo, se necesitan dos equivalentes de base y oxidante en condiciones débilmente básicas. Un mecanismo unificado en condiciones neutrales y básicas se presenta en un artículo reciente. [6] Los autores presentan un análisis exhaustivo de una serie de oxidaciones mediadas por sales de oxoamonio.
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En condiciones fuertemente básicas, el sustrato desprotonado reacciona con la especie N-oxiamonio. Puede producirse el ataque del sustrato alcóxido sobre nitrógeno u oxígeno, aunque se cree que el primero funciona basándose en observaciones de oxidaciones de N-alcoxi aminas (que, presumiblemente, proceden a través del intermedio 1 ). [7] La comprobación de la proporción del producto reducido (una hidroxilamina) con el ión oxoamonio compite con la oxidación; por tanto, a menudo se requiere un exceso del agente oxidante.
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Las oxidaciones catalizadas por nitróxido involucran intermedios de N-oxoamonio como el agente oxidante activo. El mecanismo de oxidación del radical nitróxido depende del oxidante terminal empleado. Los oxidantes de dos electrones, como el NaOCl, pueden convertir directamente los nitróxidos en oxoamonio.
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Los oxidantes de un electrón, como el cobre (II), operan a través de un mecanismo más complejo que involucra al dioxígeno como oxidante terminal. [8] El cobre (II) oxida cuatro equivalentes de nitróxido a oxoamonio, dos equivalentes de los cuales (azul) reaccionan con alcoholes para formar compuestos carbonílicos. Los otros dos equivalentes de oxoamonio (rojo) se someten a una comproporción para volver a formar radicales nitroxi (rosa). Finalmente, el dioxígeno re-oxida cuatro equivalentes de cobre (I) de nuevo a cobre (II). En general, una sola molécula de dioxígeno media la oxidación de dos equivalentes de alcohol, con la formación de dos equivalentes de agua.
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Variantes estereoselectivas
Las oxidaciones enantioselectivas son típicamente resoluciones cinéticas de alcoholes quirales o reacciones de desimetrización. Estas oxidaciones pueden facilitarse mediante el uso de radicales nitróxido quirales en el modo catalítico. Un buen ejemplo lo proporciona la resolución cinética del 1-feniletanol racémico. [9] Los procesos de desimetrización oxidativa que emplean oxidantes de oxoamonio, por otro lado, son relativamente raros. [10]
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Alcance
Las oxidaciones que utilizan sales de oxoamonio se pueden llevar a cabo en el modo estequiométrico o catalítico en condiciones ácidas o básicas. Esta sección describe las condiciones más comúnmente utilizadas para la oxidación estequiométrica y catalítica de alcoholes a compuestos carbonílicos con sales de oxoamonio. Aunque se puede oxidar una amplia variedad de alcoholes usando TEMPO, a veces tiene lugar la oxidación competitiva de una funcionalidad más rica en electrones. Además, la selectividad del sitio de oxidación de polioles puede diferir dependiendo de las condiciones utilizadas.
Oxidaciones estequiométricas
En condiciones levemente ácidas o neutras, las sales de oxoamonio tales como la sal de Bobbitt oxidan alcoholes alílicos, bencílicos, [11] propargílicos, [12] o alifáticos a los correspondientes aldehídos o cetonas. Los alcoholes secundarios reaccionan más rápidamente que los primarios, aunque la selectividad es baja. Un protocolo experimental conveniente permite el reciclaje de la sal de oxoamonio. [12]
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Las aminas, los éteres bencílicos y los alquenos se oxidan más rápidamente que los alcoholes inactivos; por tanto, la oxidación estequiométrica selectiva de alcoholes inactivos en presencia de estos grupos funcionales no es posible. [13] Los alcoholes con sustituyentes de nitrógeno β o oxígeno β reaccionan lentamente en condiciones ácidas. [12] Los alcoholes alílicos y bencílicos se pueden oxidar selectivamente en estas condiciones [13]
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En condiciones básicas, se necesitan dos equivalentes de oxidante debido a la conmutación competitiva entre el nitróxido reducido y el oxoamonio sin reaccionar (ver la ecuación (3) anterior). Normalmente se emplea piridina como base. Estas son las condiciones más comunes para las oxidaciones de nitróxido en el modo estequiométrico.
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Los alcoholes alílicos terciarios también se pueden oxidar estequiométricamente mediante sales de oxoamonio a enonas en una variación de la reacción de Babler-Dauben . [14]
Oxidaciones catalíticas
La oxidación catalítica de oxoamonio puede facilitarse utilizando hipoclorito de sodio como oxidante terminal. El pH debe mantenerse por debajo de 10 usando un tampón para que prosiga la reacción. El agente oxidante activo del nitróxido es el anión hipobromito; por tanto, se utiliza bromuro de potasio como aditivo. [3] No se produce epimerización de los centros α-estereogénicos en productos que contienen carbonilo.
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El uso de cloritos como oxidantes terminales junto con hipocloritos y TEMPO da ácidos carboxílicos sin productos secundarios de cloración. [15] La reacción generalmente se lleva a cabo en dos pasos en el mismo recipiente: la oxidación parcial se efectúa con TEMPO e hipoclorito, luego se agrega clorito para completar la oxidación. Solo se observa oxidación de alcohol primario. Junto con la dihidroxilación de Sharpless, este método se puede utilizar para generar α-hidroxiácidos enantiopuros. [dieciséis]
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Una limitación significativa de los dos métodos anteriores es la incompatibilidad con la funcionalidad amina libre o alqueno, los cuales experimentan oxidación competitiva. El uso de bis (acetoxi) yodobenceno (BAIB) como oxidante terminal evita este problema. BAIB es incapaz de oxidar el radical nitróxido directamente y se cree que la formación inicial de oxoamonio se debe a una desproporción catalizada por ácido. A continuación, BAIB puede oxidar la hidroxilamina resultante a una sal de oxoamonio. Aunque la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas (el ácido acético es un subproducto y, a menudo, se añade para facilitar la desproporción), la selectividad para la oxidación del alcohol primario es sustancial. [4] Los grupos funcionales sensibles a las bases, como los epóxidos, se toleran en estas condiciones. [17]
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Otros oxidantes terminales de dos electrones usados con TEMPO incluyen mCPBA (se favorece la oxidación secundaria, aunque pueden ocurrir reacciones secundarias), [18] N-clorosuccinimida, [19] y Oxone. [20]
El cobre (II), tanto como sal de cloruro libre como como complejo con ligandos bidentados, oxida TEMPO a su sal de oxoamonio. En estas reacciones, el aire actúa como oxidante terminal. [21] No está claro si el aire oxida el cobre (I) a cobre (II), o si la oxidación del alcohol está parcialmente mediada por el cobre y el aire oxida la hidroxilamina resultante de nuevo a la sal de oxoamonio. Lo primero ocurre durante el proceso de Wacker , pero lo último explica por qué los complejos de cobre y algunos otros complejos metálicos pueden oxidar los alcoholes junto con TEMPO.
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El dióxido de manganeso activado , que oxida los alcoholes alílicos y bencílicos, es más económico que TEMPO y operacionalmente simple de usar. [22] Los reactivos a base de cromo, como el clorocromato de piridinio , también se pueden usar para convertir alcoholes en compuestos carbonílicos; aunque la generación estequiométrica de desechos de cromo es una desventaja. [23] Las oxidaciones que emplean dimetilsulfóxido , como las reacciones de Swern y Moffatt , no involucran metales pesados y oxidan una amplia variedad de sustratos. [24] Se prefieren las oxidaciones de oxoamonio a los métodos DMSO para las reacciones de dioles y alcoholes acetilénicos. El periodinano de Dess-Martin es un oxidante suave y altamente selectivo de alcoholes, cuyas principales desventajas son las dificultades de preparación y seguridad. [25]
Referencias
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