La proteína de caja apareada Pax-6 , también conocida como proteína aniridia tipo II ( AN2 ) u oculorrombina , es una proteína que en humanos está codificada por el gen PAX6 . [4]
PAX6 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2CUE , 6PAX |
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Identificadores |
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Alias | PAX6 , AN, AN2, D11S812E, FVH1, MGDA, WAGR, caja emparejada 6, ASGD5 |
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Identificaciones externas | OMIM : 607108 MGI : 97490 HomoloGene : 1212 GeneCards : PAX6 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (humano) [1] |
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| Banda | 11p13 | Comienzo | 31,784,779 pb [1] |
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Final | 31,818,062 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: proteína 0001948 unión • la unión al ADN • de unión a ADN específica de secuencia • actividad de transferasa de ubiquitina-proteína • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 actividad del activador de la transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II específico • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específico • Unión a cromatina • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Transcripción de unión al ADN la actividad del factor • unión al factor de transcripción • proteína quinasa de unión • ubiquitina proteína ligasa de unión • histona acetiltransferasa de unión • unión co-SMAD • unión R-SMAD • dominio de unión a caja HMG • GO: 0000980 ARN polimerasa región de unión a ADN específica de secuencia II reguladora en cis • Unión de ADN específica de la secuencia del promotor del núcleo de la ARN polimerasa II • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • citoplasma • núcleo • nucleoplasma • citosol • estructura anatómica intracelular
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Proceso biológico | • el desarrollo del ojo • desarrollo de vasos sanguíneos • morfogénesis órgano animal • regulación de la transcripción, de plantilla de ADN • glucosa homeostasis • transcripción, de plantilla de ADN • el desarrollo del sistema nervioso central • respuesta a heridas • diferenciación celular • desarrollo córnea en de tipo cámara del ojo • negativo regulación de la neurogénesis • percepción visual • morfogénesis del iris • desarrollo de organismos multicelulares • compromiso con el destino de las neuronas • ubiquitinación de proteínas • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • establecimiento de la orientación del huso mitótico • determinación del destino celular • migración de neuronas • regulación negativa de la fosforilación de proteínas • positiva regulación de la proliferación de neuroblastos • desarrollo del cristalino en ojos tipo cámara • regionalización • diferenciación de células pancreáticas tipo B • desarrollo de células pancreáticas A • regulación de la transcripción por ARN polimerasa II • transcripción por ARN polimerasa II • vía de señalización suavizada • axonogénesis • guía de axones • cerebro D desarrollo • morfogénesis de las glándulas salivales • regulación negativa de la proliferación de la población celular • regulación de la división celular asimétrica • especificación del eje dorsal / ventral • especificación del patrón anterior / posterior • formación del patrón dorsal / ventral • regulación de la expresión génica • regulación positiva de la expresión génica • desarrollo del palio • Especificación del destino de las células de oligodendrocitos • Regionalización de la corteza cerebral • Formación del patrón dorsal / ventral del prosencéfalo • Compromiso de la célula neuronal con un tipo específico de neurona en el prosencéfalo • Formación del límite del prosencéfalo-mesencéfalo • Regionalización del telencéfalo • Desarrollo de la glándula pituitaria • Desarrollo de la habénula • Transducción de señales involucrada en la regulación de la expresión génica • queratinocitos diferenciación • regulación de la migración celular • regulación positiva de la diferenciación de células epiteliales • prosencéfalo desarrollo • glándula lagrimal desarrollo • localización de la proteína a orgánulo • el desarrollo de las células fotorreceptoras del ojo • desarrollo de tipo ojo de la cámara • compromiso del destino celular • regulación negativa de la diferenciación neuronal • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación del momento de la diferenciación celular • morfogénesis ocular de tipo cámara embrionaria • diferenciación de astrocitos • regulación negativa de la célula epitelial proliferación • regulación de la neurogénesis • desarrollo de la retina en el ojo con cámara • respuesta celular al factor inhibidor de la leucemia • regulación negativa de la proliferación de células precursoras neurales • regulación positiva de la unión del promotor central
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000280 NM_001127612 NM_001258462 NM_001258463 NM_001258464
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NM_001258465 NM_001310158 NM_001310159 NM_001310160 NM_001310161 NM_001604 |
| NM_001244198 NM_001244200 NM_001244201 NM_001244202 NM_013627
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NM_001310144 NM_001310145 NM_001310146 |
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RefSeq (proteína) | NP_000271 NP_001121084 NP_001245391 NP_001245392 NP_001245393
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NP_001245394 NP_001297087 NP_001297088 NP_001297089 NP_001297090 NP_001595 NP_001355816 NP_001355817 NP_001355818 NP_001355819 NP_001355820 NP_001355821 NP_001355822 NP_001355823 NP_001355828 NP_001355829 NP_001355830 NP_001355831 NP_001355832 NP_001355833 NP_001355834 NP_001355835 NP_001355836 NP_001355837 NP_001355838 NP_001355839 NP_001355840 NP_001355841 NP_001355842 NP_001355843 NP_001355844 NP_001355845 NP_001355846 NP_001355847 NP_001355848 NP_001355849 NP_001355850 NP_001355851 NP_001355852 NP_001355853 NP_001355854 NP_001355855 NP_001355856 NP_001355857 NP_001355858 NP_001355859 |
| NP_001231127 NP_001231129 NP_001231130 NP_001231131 NP_001297073
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NP_001297074 NP_001297075 NP_038655 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 31,78 - 31,82 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Las moscas de la fruta que carecen del gen
PAX6 no tienen ojos
PAX6 es un miembro de la familia de genes Pax que es responsable de transportar la información genética que codificará la proteína Pax-6. Actúa como un gen de "control maestro" para el desarrollo de los ojos y otros órganos sensoriales, ciertos tejidos neurales y epidérmicos, así como otras estructuras homólogas , generalmente derivadas de tejidos ectodérmicos . [ cita requerida ] Sin embargo, se ha reconocido que un conjunto de genes es necesario para el desarrollo del ojo y, por lo tanto, el término de gen de "control maestro" puede ser inexacto. [5] Pax-6 se expresa como un factor de transcripción cuando el ectodermo neural recibe una combinación de erizo sónico débil (SHH) y gradientes de señalización fuertes de TGF-Beta . La expresión se ve por primera vez en el prosencéfalo, el rombencéfalo, el ectodermo de la cabeza y la médula espinal, seguida de una expresión posterior en el mesencéfalo. Este factor de transcripción es más conocido por su uso en la expresión inducida interespecíficamente de ojos ectópicos y es de importancia médica porque los mutantes heterocigotos producen un amplio espectro de defectos oculares como la aniridia en humanos. [6]
Pax6 actúa como regulador en la coordinación y formación de patrones necesarios para que la diferenciación y la proliferación tengan lugar con éxito, asegurando que los procesos de neurogénesis y oculogénesis se lleven a cabo con éxito. Como factor de transcripción, Pax6 actúa a nivel molecular en la señalización y formación del sistema nervioso central. El dominio de unión a ADN emparejado característico de Pax6 utiliza dos dominios de unión a ADN, el dominio emparejado (PD) y el homeodominio de tipo emparejado (HD). Estos dominios funcionan por separado mediante la utilización de Pax6 para llevar a cabo la señalización molecular que regula funciones específicas de Pax6. Un ejemplo de esto radica en la participación reguladora de la EH en la formación del cristalino y la retina a lo largo de la oculogénesis, en contraste con los mecanismos moleculares de control exhibidos en los patrones de neurogénesis en el desarrollo cerebral por la EP. Los dominios HD y PD actúan en estrecha coordinación, lo que le da a Pax6 su naturaleza multifuncional para dirigir la señalización molecular en la formación del SNC. Aunque se conocen muchas funciones de Pax6, los mecanismos moleculares de estas funciones siguen sin resolverse en gran medida. [7] Los estudios de alto rendimiento descubrieron muchos genes diana nuevos de los factores de transcripción Pax6 durante el desarrollo de la lente. [8] Incluyen el activador transcripcional BCL9 , recientemente identificado, junto con Pygo2 , como efectores de las funciones de Pax6. [9]
Las alteraciones de Pax6 dan como resultado alteraciones fenotípicas similares de la morfología y función del ojo en una amplia gama de especies.
La función de la proteína PAX6 está altamente conservada en las especies bilaterales . Por ejemplo, el ratón PAX6 puede desencadenar el desarrollo ocular en Drosophila melanogaster . Además, el PAX6 de ratón y humano tienen secuencias de aminoácidos idénticas. [10]
La organización genómica del locus PAX6 varía entre especies, incluido el número y distribución de exones , elementos reguladores cis y sitios de inicio de la transcripción , [11] [12] aunque la mayoría de los elementos del clado Vertebrata se alinean entre sí. [13] [14] El primer trabajo sobre la organización genómica se realizó en codornices, pero la imagen del locus del ratón es la más completa hasta la fecha. Este consta de 3 promotores confirmados (P0, P1, Pα), 16 exones y al menos 6 potenciadores. Los 16 exones confirmados se numeran del 0 al 13 con las adiciones del exón α ubicadas entre los exones 4 y 5, y el exón 5a empalmado alternativamente. Cada promotor está asociado con su propio exón proximal (exón 0 para P0, exón 1 para P1) dando como resultado transcripciones que se cortan y empalman alternativamente en la región 5 'no traducida. [15] Por convención, los exones de los ortólogos de otras especies se denominan en relación con la numeración de humanos / ratones, siempre que la organización esté razonablemente bien conservada. [14]
De los cuatro ortólogos de Drosophila Pax6 , se cree que los productos génicos sin ojos (ey) y gemelo de los sin ojos (juguete) comparten homología funcional con la isoforma canónica de Pax6 de los vertebrados, mientras que los productos genéticos eyegone (eyg) y gemelo de eyegone (toe) comparten homología funcional con la isoforma Pax6 (5a) de vertebrados. Eyeless y eyegone fueron nombrados por sus respectivos fenotipos mutantes. Estos parálogos también juegan un papel en el desarrollo de todo el disco ojo-antenal y, en consecuencia, en la formación de la cabeza. [16] El juguete regula positivamente la expresión de los ojos . [17]
El locus PAX6 de vertebrados codifica al menos tres isoformas proteicas diferentes , siendo estas las canónicas PAX6, PAX6 (5a) y PAX6 (ΔPD). La proteína PAX6 canónica contiene un dominio emparejado N-terminal, conectado por una región enlazadora a un homeodominio de tipo emparejado, y un dominio C-terminal rico en prolina / serina / treonina (P / S / T). El dominio emparejado y el homeodominio de tipo emparejado tienen cada uno actividades de unión al ADN, mientras que el dominio rico en P / S / T posee una función de transactivación. PAX6 (5a) es un producto del exón 5a empalmado alternativamente que da como resultado una inserción de 14 residuos en el dominio emparejado que altera la especificidad de esta actividad de unión al ADN. La secuencia de nucleótidos correspondiente a la región enlazadora codifica un conjunto de tres codones de inicio de traducción alternativos a partir de los cuales se origina la tercera isoforma PAX6. Conocidos colectivamente como PAX6 (ΔPD) o isoformas sin pares, estos tres productos génicos carecen de un dominio emparejado. Las proteínas sin pares poseen pesos moleculares de 43, 33 o 32 kDa, dependiendo del codón de inicio particular utilizado. La función de transactivación de PAX6 se atribuye al dominio rico en P / S / T C-terminal de longitud variable que se extiende hasta 153 residuos en proteínas humanas y de ratón.
Los experimentos en ratones demuestran que una deficiencia en Pax-6 conduce a una disminución del tamaño del cerebro, anomalías en la estructura del cerebro que conducen al autismo, falta de formación del iris o una córnea delgada. Los experimentos knockout produjeron fenotipos sin ojos que refuerzan las indicaciones del papel del gen en el desarrollo ocular. [6]
Durante el desarrollo embriológico, el gen PAX6, que se encuentra en el cromosoma 2, se puede ver expresado en múltiples estructuras tempranas como la médula espinal, el rombencéfalo, el prosencéfalo y los ojos. [18] Las mutaciones del gen PAX6 en especies de mamíferos pueden producir un efecto drástico en el fenotipo del organismo. Esto se puede ver en ratones que contienen mutaciones homocigóticas del factor de transcripción de 422 aminoácidos de largo codificado por PAX6 en los que no desarrollan ojos o cavidades nasales denominados ratones de "ojo pequeño" (PAX10 sey / sey ). [18] [19] La deleción de PAX6 induce los mismos fenotipos anormales, lo que indica que las mutaciones hacen que la proteína pierda funcionalidad. PAX6 es fundamental en la formación de la retina, el cristalino y la córnea debido a su papel en la determinación celular temprana al formar precursores de estas estructuras como la vesícula óptica y el ectodermo superficial suprayacente. [19] Las mutaciones de PAX10 también dificultan el desarrollo de la cavidad nasal debido a estructuras precursoras similares que en ratones de ojo pequeño no expresan ARNm de PAX10. [20] Los ratones que carecen de cualquier pax6 funcional comienzan a ser fenotípicamente diferenciables de los embriones de ratones normales alrededor del día 9 al 10 de gestación. [21] La elucidación completa de los mecanismos precisos y los componentes moleculares por los cuales el gen PAX6 influye en el desarrollo del sistema nervioso central, nasal y ocular aún se está investigando, sin embargo, el estudio de PAX6 ha permitido comprender mejor el desarrollo y las complejidades genéticas de estos cuerpos de mamíferos. sistemas.