La quinasa 1 inducida por PTEN ( PINK1 ) es una serina / treonina-proteína quinasa mitocondrial codificada por el gen PINK1 . [5] [6]
ROSA1 |
---|
|
Identificadores |
---|
Alias | PINK1 , BRPK, PARK6, quinasa putativa 1 inducida por PTEN, quinasa 1 inducida por PTEN |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 608309 MGI : 1916193 HomoloGene : 32672 GeneCards : PINK1 |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
![Cromosoma 1 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
---|
| Banda | 1p36.12 | Comienzo | 20.633.458 pb [1] |
---|
Final | 20.651.511 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
![Cromosoma 4 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 4 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 4 | 4 D3 | Comienzo | 138,313,409 pb [2] |
---|
Final | 138.326.307 pb [2] |
---|
|
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • de tipo C3HC4 dominio de dedo de anillo de enlace • actividad quinasa • de unión de ATP • actividad de la proteína quinasa • ion de metal de unión • serina / treonina quinasa actividad de la proteína • proteína actividad de la quinasa dependiente de calcio • actividad del activador de peptidasa • magnesio ion de unión • actividad de transferasa • proteasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • nucleótidos de unión • proteína quinasa de unión B • ubiquitina proteína ligasa de unión
|
---|
Componente celular | • citoplasma • citosol • membrana • mitocondrial intermembrana espacio • mitocondria • perinuclear región del citoplasma • citoesqueleto • núcleo • Lewy cuerpo • componente integral de la membrana externa mitocondrial • membrana externa mitocondrial • cromatina • TORC2 complejo • componente integral de la membrana • ubiquitina ligasa complejo • complejo translocasas de la membrana externa mitocondrial • proyección de astrocitos • axón • cuerpo celular • membrana interna mitocondrial • cono de crecimiento
|
---|
Proceso biológico | • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • regulación positiva de la mitofagia en respuesta a la despolarización mitocondrial • regulación positiva de la polimerización de la cadena de ubiquitina libre • regulación de la ubiquitinación de proteínas • respuesta celular a sustancias tóxicas • regulación positiva de la secreción de catecolaminas • regulación del transporte de vesículas sinápticas • positiva regulación de la traducción • fosforilación de proteínas • regulación positiva de la secreción de dopamina • macroautofagia • regulación del ensamblaje del complejo que contiene proteínas • respuesta celular a la hipoxia • regulación negativa del ensamblaje del autofagosoma • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación positiva de la desfosforilación de la proteína • ubiquitina- proceso catabólico de proteínas dependientes • autofosforilación de peptidil-serina • regulación del proceso apoptótico neuronal • respuesta al estrés oxidativo • regulación negativa de la expresión génica • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • regulación negativa de m fisión itocondrial • regulación positiva del transporte de electrones mitocondrial, NADH a ubiquinona • regulación positiva de macroautofagia • regulación de la autofagia de la mitocondria • regulación positiva de la actividad de la ubiquitina-proteína transferasa • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca de neuronas inducida por peróxido de hidrógeno • ubiquitinación de proteínas • regulación negativa de la muerte celular inducida por estrés oxidativo • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al peróxido de hidrógeno • regulación positiva de la transmisión sináptica, dopaminérgica • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca inducida por hipoxia • regulación de la fosforilación oxidativa • regulación de la mitocondria organización • regulación de peróxido de hidrógeno proceso metabólico • regulación negativa de oxidativo muerte neuronal inducida por estrés • la estabilización de proteínas • organización mitocondria • regulación positiva de la actividad de factor de transcripción de unión a ADN • Regul negativo ación de la autofagia de la mitocondria • regulación del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • regulación positiva del proceso biosintético del ATP • mantenimiento de la ubicación de la proteína en la mitocondria • regulación de la orientación de proteínas a la mitocondria • regulación positiva de la liberación de citocromo c de las mitocondrias • cadena de transporte de electrones respiratorios • regulación positiva de la ubiquitinación de proteínas • regulación del proceso catabólico de proteínas proteasómicas • activación de la actividad de la proteína quinasa B • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • regulación negativa de la macroautofagia • regulación positiva de las proteínas dirigidas a la mitocondria • regulación positiva de la formación de crestas • regulación positiva de la peptidasa Actividad • Señalización de TORC2 • Regulación del potencial de membrana mitocondrial • Autofagia • Regulación negativa de la cascada JNK • Establecimiento de la localización de proteínas en la mitocondria • Autofagia de la mitocondria • Fosforilación de peptidil-serina • Regulación positiva de I-kappaB Señalización de quinasa / NF-kappaB • Respuesta celular al estrés oxidativo • Regulación negativa del proceso metabólico de especies reactivas de oxígeno • Regulación negativa del proceso apoptótico • Regulación positiva de la fosforilación de proteínas • Regulación positiva de la actividad de histona desacetilasa • Transporte de mitocondrias a lisosomas • Regulación de la respuesta celular al estrés oxidativo • respuesta a la isquemia • regulación positiva de la fisión mitocondrial • regulación positiva de la autofagia de la mitocondria en respuesta a la despolarización mitocondrial • respuesta celular al sulfuro de hidrógeno • fosforilación • regulación negativa de la muerte neuronal • regulación positiva de la actividad del receptor de glutamato NMDA • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | | |
---|
RefSeq (proteína) | | |
---|
Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 20,63 - 20,65 Mb | Crónicas 4: 138,31 - 138,33 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
Se cree que protege a las células de la disfunción mitocondrial inducida por el estrés . La actividad de PINK1 hace que la proteína parkina se una a las mitocondrias despolarizadas para inducir la autofagia de esas mitocondrias. [7] [8] PINK1 es procesado por mitocondrias sanas y liberado para desencadenar la diferenciación neuronal. [9] Las mutaciones en este gen causan una forma de enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano . [10]
PINK1 se sintetiza como una proteína de 63000 Da que a menudo es escindida por PARL , entre los residuos de 103-Alanina y 104-Fenilalanina, en un fragmento de 53000 Da. [11] PINK1 contiene una secuencia de localización mitocondrial N-terminal , una supuesta secuencia transmembrana, un dominio de quinasa Ser / Thr y una secuencia reguladora C-terminal . Se ha descubierto que la proteína se localiza en la membrana externa de las mitocondrias, pero también se puede encontrar en todo el citosol. Los experimentos sugieren que el dominio de la quinasa Ser / Thr mira hacia afuera, hacia el citosol, lo que indica un posible punto de interacción con la parkina. [12]
La estructura de PINK1 se ha resuelto y muestra cómo la proteína se une y fosforila su sustrato ubiquitina. [13]
PINK1 está íntimamente involucrado con el control de calidad mitocondrial al identificar las mitocondrias dañadas y dirigirse a mitocondrias específicas para su degradación. Las mitocondrias sanas mantienen un potencial de membrana que se puede utilizar para importar PINK1 a la membrana interna, donde PARL lo escinde y lo elimina de la membrana externa. Las mitocondrias gravemente dañadas carecen de suficiente potencial de membrana para importar PINK1, que luego se acumula en la membrana externa. PINK1 luego recluta parkin para atacar las mitocondrias dañadas para su degradación a través de la autofagia . [14] Debido a la presencia de PINK1 en todo el citoplasma, se ha sugerido que PINK1 funciona como un "explorador" para buscar mitocondrias dañadas. [15]
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Una mitocondria dañada reconocida por PINK1. PINK1 se acumula en la membrana externa de las mitocondrias y recluta parkina. La vía PINK1 / parkin luego designa las mitocondrias para la degradación por lisosomas.
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Una mitocondria sana puede importar PINK1 donde posteriormente es escindida por PARL. Esto evita la acumulación de PINK1 y la parkina no se recluta en las mitocondrias.
PINK1 también puede controlar la calidad de las mitocondrias a través de la fisión mitocondrial . A través de la fisión mitocondrial, se crean varias mitocondrias hijas, a menudo con una distribución desigual en el potencial de membrana. Las mitocondrias con un potencial de membrana fuerte y saludable tenían más probabilidades de someterse a fusión que las mitocondrias con un potencial de membrana bajo. La interferencia con la vía de fisión mitocondrial provocó un aumento de las proteínas oxidadas y una disminución de la respiración. [16] Sin PINK1, la parkina no puede localizarse de manera eficiente en las mitocondrias dañadas, mientras que una sobreexpresión de PINK1 hace que la parkina se localice incluso en las mitocondrias sanas. [17] Además, las mutaciones tanto en Drp1, un factor de fisión mitocondrial, como en PINK1 fueron fatales en los modelos de Drosophila . Sin embargo, una sobreexpresión de Drp1 podría rescatar sujetos deficientes en PINK1 o parkin, lo que sugiere que la fisión mitocondrial iniciada por Drp1 recrea los mismos efectos de la vía PINK1 / parkin. [18]
Además de la fisión mitocondrial, PINK1 se ha implicado en la motilidad mitocondrial. La acumulación de PINK1 y el reclutamiento de parkina se dirigen a una mitocondria para su degradación, y PINK1 puede servir para mejorar las tasas de degradación al detener la motilidad mitocondrial. La sobreexpresión de PINK1 produjo efectos similares al silenciamiento de Miro , una proteína estrechamente asociada con la migración mitocondrial. [19]
Otro mecanismo de control de calidad mitocondrial puede surgir a través de vesículas derivadas de mitocondrias. El estrés oxidativo en las mitocondrias puede producir compuestos potencialmente dañinos que incluyen proteínas plegadas incorrectamente o especies reactivas de oxígeno. Se ha demostrado que PINK1 facilita la creación de vesículas derivadas de mitocondrias que pueden separar especies reactivas de oxígeno y transportarlas hacia los lisosomas para su degradación. [20]
La enfermedad de Parkinson a menudo se caracteriza por la degeneración de neuronas dopaminérgicas y se asocia con la acumulación de proteínas y cuerpos de Lewy mal plegados . Se ha demostrado que las mutaciones en la proteína PINK1 conducen a la acumulación de proteínas plegadas incorrectamente en las mitocondrias de las células humanas y de la mosca. [21] Específicamente, se han encontrado mutaciones en el dominio de serina / treonina quinasa en varios pacientes de Parkinson en los que PINK1 no protege contra la disfunción mitocondrial y la apoptosis inducidas por estrés . [22]
Hasta la fecha, ha habido pocos informes de moléculas pequeñas que activan PINK1 y su promesa como tratamientos potenciales para la enfermedad de Parkinson. El primer informe apareció en 2013 cuando Kevan Shokat y su equipo de UCSF identificaron una nucleobase llamada kinetina como activador de PINK1. [23] Posteriormente, otros demostraron que el derivado nucleósido de la kinetina, es decir, el ribósido de la kinetina, exhibía una activación significativa de PINK1 en las células. [24] Además, los profármacos de monofosfato del ribósido de kinetina, ProTides, también mostraron activación de PINK1. [25] En diciembre de 2017, se identificó la niclosamida, un fármaco antihelmíntico, como un potente activador de PINK1 en células y neuronas. [26]