La proteína quinasa C alfa ( PKCα ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PRKCA .
PRKCA | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRKCA , AAG6, PKC-alfa, PKCA, PRKACA, proteína quinasa C alfa, PKCI +/-, PKCalpha | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176960 MGI : 97595 HomoloGene : 55679 GeneCards : PRKCA | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 66,3 - 66,81 Mb | Crónicas 11: 107,93 - 108,34 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína quinasa C (PKC) es una familia de proteínas quinasas específicas de serina y treonina que pueden ser activadas por el calcio y el segundo mensajero diacilglicerol. Los miembros de la familia PKC fosforilan una amplia variedad de dianas proteicas y se sabe que están involucrados en diversas vías de señalización celular. Los miembros de la familia PKC también sirven como receptores principales para los ésteres de forbol , una clase de promotores tumorales. Cada miembro de la familia PKC tiene un perfil de expresión específico y se cree que desempeña un papel distinto en las células. La proteína codificada por este gen es uno de los miembros de la familia PKC. Se ha informado que esta quinasa desempeña funciones en muchos procesos celulares diferentes, como la adhesión celular, la transformación celular, el punto de control del ciclo celular y el control del volumen celular. Los estudios knockout en ratones sugieren que esta quinasa puede ser un regulador fundamental de la contractilidad cardíaca y el manejo del Ca 2+ en los miocitos. [5]
La proteína quinasa C-alfa (PKC-α) es un miembro específico de la familia de las proteínas quinasas . Estas enzimas se caracterizan por su capacidad para agregar un grupo fosfato a otras proteínas, cambiando así su función. La PKC-α se ha estudiado ampliamente en los tejidos de muchos organismos, incluidos drosophila, xenopus, vaca, perro, pollo, humano, mono, ratón, cerdo y conejo. Actualmente se están realizando muchos estudios que investigan la estructura, función y regulación de esta enzima. Las investigaciones más recientes sobre esta enzima incluyen su regulación general, función hepática y función cardíaca.
Regulación
PKC-α es único en su modo de regulación en comparación con otras quinasas dentro de esta familia. En general, la familia de las proteínas quinasas está regulada por la regulación alostérica , la unión de una molécula moduladora que produce un cambio conformacional en la enzima y, por lo tanto, un cambio en la actividad de la enzima. Sin embargo, el modo principal de regulación de PKC-α implica su interacción con la membrana celular, no la interacción directa con moléculas específicas. [6] La membrana celular está formada por fosfolípidos . A temperaturas más cálidas, los fosfolípidos existen en un estado más fluido como resultado del aumento del movimiento intramolecular. Cuanto más fluida es la membrana celular, mayor es la actividad de PKC-α. A temperaturas más frías, los fosfolípidos se encuentran en estado sólido con movimiento restringido. A medida que los fosfolípidos se vuelven estacionarios, asumen una orientación particular dentro de la membrana. Los fosfolípidos que solidifican en una orientación irregular o en ángulo con respecto a la membrana pueden reducir la actividad de PKC-α. [6]
La composición de la membrana celular también puede afectar la función de PKC-α. La presencia de iones calcio, iones magnesio y diacilgliceroles (DAG) son los más importantes porque influyen en el dominio hidrofóbico de la membrana. Las concentraciones variables de estos tres componentes constituyen una longitud más larga o más corta del dominio hidrófobo . Las membranas con dominios hidrófobos largos dan como resultado una actividad disminuida porque es más difícil para la PKC-α insertarse en la membrana. A bajas concentraciones, el dominio hidrófobo es más corto, lo que permite que PKC-α se inserte fácilmente en la membrana y aumente su actividad. [6]
Estructura secundaria
Utilizando técnicas de espectroscopia infrarroja , los investigadores han demostrado que la estructura secundaria de PKC alfa consta de aproximadamente un 44% de hojas beta y casi un 22% de hélices alfa a 20 ° C. [7] Tras la adición de iones de calcio , se observó un ligero aumento en las láminas beta al 48%. Los ligandos adicionales normalmente asociados con PKC alfa, como PMA, ATP y fosfolípidos, no tuvieron ningún efecto sobre la estructura secundaria. [7]
La estructura de PKC alfa se conservó mejor durante la desnaturalización de la enzima a 75 ° C en presencia de iones calcio que en su ausencia. En un estudio, la composición de la hoja beta solo disminuyó en un 13% con iones de calcio presentes en comparación con el 19% cuando no los había. [7]
Papel
Epitelio
Otro campo de investigación ha indicado que PKC-α juega un papel vital en el tejido epitelial , el tejido que cubre todas las superficies externas e internas del cuerpo. Específicamente, PKC-α participa en la alteración de la función de las uniones estrechas . Existen uniones estrechas en el punto de encuentro entre dos células. Aquí, las uniones estrechas se fusionan para formar una barrera impermeable no solo a moléculas grandes como las proteínas, sino también a moléculas más pequeñas como el agua. Esto evita que las moléculas extrañas entren en la célula y ayuda a regular el entorno interno de la célula. Las células infectadas con ciertos tipos de cáncer epitelial exhiben una mayor actividad de PKC-α. Esto es el resultado de un cambio en la forma de la membrana celular, particularmente en las áreas donde existen uniones estrechas. [8] Con una mayor actividad de PKC-α, las uniones estrechas pierden su capacidad para formar una barrera hermética. [9] Esto provoca un aumento de la filtración de las uniones estrechas y, por lo tanto, el movimiento de moléculas hacia las células. En las áreas intestinales , los factores de crecimiento luminal pueden ingresar a la célula y aumentar la tasa de crecimiento celular. Se cree que este es un evento promocional que puede prolongar ciertos cánceres epiteliales.
Hígado
Gran parte de la investigación de PKC alfa relacionada con su papel en el tejido hepático implica los efectos de los ácidos biliares en el mecanismo de fosforilación de la familia de proteínas PKC. Investigaciones anteriores han afirmado que el ácido biliar CDCA inhibe la respuesta saludable del glucagón a través de una secuencia relacionada con la fosforilación. En estudios relacionados que probaron más los efectos de CDCA en los hepatocitos, se demostró que CDCA ha inducido la translocación de la PKC a la membrana plasmática. [10] PKC alfa se favoreció en este proceso sobre PKC delta. Las implicaciones de este hallazgo son que podría producirse una mayor interacción entre el receptor de glucagón y la PKC alfa. [11]
Corazón
PKC alfa es una de las proteínas menos estudiadas de la familia PKC porque no está altamente regulada en la afección médica grave conocida como isquemia miocárdica aguda , que resulta de la falta de suministro de sangre al miocardio (tejido del músculo cardíaco). Investigaciones recientes sobre el papel de PKC alfa en el tejido cardíaco han indicado que tiene un papel importante en la estimulación de la hipertrofia . Esto se demostró por la capacidad de la hipertrofia mediada por agonistas para detenerse solo como resultado de la inhibición de PKC alfa en un experimento in situ. Sin embargo, en más investigaciones in vivo con ratones, la sobreexpresión transgénica de PKC alfa no mostró ningún efecto sobre el crecimiento cardíaco, y la inhibición de PKC alfa no mostró ningún efecto sobre la respuesta hipertrófica al aumento de la presión cardíaca. Por el contrario, la investigación ha demostrado que la eliminación de PKC alfa mejoró por completo la capacidad del corazón para contraerse. [12]
En resumen, la investigación apunta en la dirección de que el papel de PKC alfa en el tejido cardíaco tiene más impacto como regulador de la contractilidad que de la hipertrofia . En otro estudio, los péptidos de unión, RACK y otros derivados de PKC beta, se expresaron en corazones de ratón. El código genético de estas proteínas es similar al de todas las isoformas de la familia PKC (alfa, beta y gamma). Como tal, RACK y otras proteínas pueden regular la expresión de todas las proteínas de la familia PKC. En este estudio en particular, sin embargo, solo la PKC alfa se vio afectada. Una vez más, la sobreexpresión provocó una disminución del rendimiento contráctil, mientras que la inhibición aumentó el rendimiento. [12]
Memoria y trastorno de estrés postraumático
Los científicos dirigidos por el neurocientífico Dominique de Quervain de la Universidad de Basilea en Suiza utilizaron pruebas de memoria y estudios de ADN para concluir que las personas que portaban una firma de ADN particular en al menos una copia de un gen que codifica la proteína quinasa C alfa tenían una memoria más fuerte que su compañeros; y los escáneres cerebrales de personas con la firma genética muestran una activación cerebral más fuerte en partes de la corteza prefrontal en comparación con aquellos que carecían de la característica genética. El equipo examinó a los refugiados ruandeses que habían sobrevivido al genocidio de 1994 y descubrió que el riesgo de trastorno de estrés postraumático en los refugiados con una fuerte firma de memoria es el doble que en los refugiados sin la firma genética. [13]
Membrana celular
PKC-alfa espectáculos de regulación importante de la fosfolipasa D . La fosfolipasa D se encuentra en la membrana plasmática y es responsable de hidrolizar la fosfatidilcolina a ácido fosfatídico y colina . La investigación ha indicado que la fosfolipasa D puede desempeñar un papel en la tumorigénesis al alterar eventos celulares como la invasión y la migración. Se ha demostrado que las mutaciones puntuales en determinados residuos de fenilalanina inhiben la capacidad de PKC-α para activar la fosfolipasa D. [14] Se están realizando investigaciones actuales para investigar los efectos inhibidores de PKC-α. Los investigadores esperan aprender cómo explotar la capacidad de PKC-α para rechazar la actividad de la fosfolipasa D y utilizar esta función para crear medicamentos contra el cáncer.
Otra rama de investigación revolucionaria relacionada con la PKC-α se refiere a su papel en el desarrollo de eritrocitos (glóbulos rojos). Actualmente, los investigadores entienden que la PKC-α se correlaciona con la diferenciación de las células progenitoras eritroides en la médula ósea. [15] Estas células indiferenciadas dan lugar a la masa de glóbulos rojos presentes en la sangre. Los esfuerzos de investigación futuros buscan encontrar si es la activación o inhibición de PKC-α lo que afecta el desarrollo de eritrocitos. [15] Al responder a esta pregunta, los científicos esperan obtener información sobre varios tipos de enfermedades hematológicas, como la anemia aplásica y la leucemia.
Patología
El aumento de la activación de PKCα se asocia con el crecimiento y la invasión de cánceres. [16] [17] Los niveles altos de PKCα están relacionados con el cáncer cerebral maligno . [18] Además, una alta tasa de proliferación de células tumorales de glioma es el resultado de la sobreexpresión de la isoenzima PKCα. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que PKC alpha interactúa con:
- C1QBP , [20]
- CD29 , [21] [22]
- EGFR , [23]
- FSCN1 , [24] y
- OGG1 . [25]
Referencias
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