La endonucleasa de reparación de desajustes PMS2 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PMS2 . [4]
PMS2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PMS2 , HNPCC4, PMS2CL, PMSL2, MLH4, homólogo 2 de PMS1, componente del sistema de reparación de discrepancias, MMRCS4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600259 MGI : 104288 HomoloGene : 133560 GeneCards : PMS2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 5,97 - 6,01 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Este gen es uno de los miembros de la familia de genes PMS2 que se encuentran en grupos en el cromosoma 7. Los genes relacionados con PMS2 humanos se encuentran en las bandas 7p12, 7p13, 7q11 y 7q22. Los exones 1 a 5 de estos homólogos comparten un alto grado de identidad con el PMS2 humano [5]. El producto de este gen está implicado en la reparación de errores de apareamiento del ADN . La proteína forma un heterodímero con MLH1 y este complejo interactúa con MSH2 unido a bases mal emparejadas. Los defectos en este gen están asociados con el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis , con el síndrome de Turcot , y son una causa de tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales . Se han observado variantes de transcripciones empalmadas alternativamente. [6]
Reparación de desajustes y actividad endonucleasa
PMS2 participa en la reparación de errores de apareamiento y se sabe que tiene una actividad endonucleasa latente que depende de la integridad del motivo de unión a meta en homólogos de MutL. Como endonucleasa, PMS2 introduce mellas en una hebra de ADN discontinua. [7]
Interacciones
Se ha demostrado que PMS2 interactúa con MLH1 formando el heterodímero MutLα. [8] [9] [10] [11] [12] [13] Existe competencia entre MLH3, PMS1 y PMS2 por el dominio de interacción en MLH1, que se encuentra en los residuos 492-742. [9]
Los dominios que interactúan en PMS2 tienen repeticiones de heptada que son características de las proteínas de cremallera de leucina. [9] MLH1 interactúa con PMS2 en los residuos 506-756. [10]
Los heterodímeros MutS, MutSα y MutSβ, se asocian con MutLα tras la unión del desajuste. Se cree que MutLα une el paso de reconocimiento de desajustes a otros procesos, que incluyen: eliminación de desajustes de la nueva cadena de ADN, resíntesis del ADN degradado y reparación de la mella en el ADN. [13] Se ha demostrado que MutLα tiene una actividad ATPasa débil y también posee actividad endonucleasa que introduce mellas en la hebra discontinua de ADN. Esto facilita la degradación de 5 'a 3' de la hebra de ADN mal emparejada por EXO1. [13] El sitio activo de MutLα se encuentra en la subunidad PMS2. PMS1 y PMS2 compiten por la interacción con MLH1. [13] Las proteínas en el interactoma de PMS2 se han identificado mediante purificación por afinidad en tándem. [13] [14]
El PMS2 humano se expresa a niveles muy bajos y no se cree que esté fuertemente regulado por el ciclo celular. [15]
Interacciones que involucran p53 y p73
También se ha demostrado que PMS2 interactúa con p53 y p73 . En ausencia de p53, las células deficientes en PMS2 y competentes en PMS2 todavía son capaces de detener el ciclo celular en el punto de control G2 / M cuando se tratan con cisplatino . [16] Las células que son deficientes en p53 y PMS2, exhiben una mayor sensibilidad a los agentes contra el cáncer. PMS2 es un mediador protector de la supervivencia celular en células deficientes en p53 y modula las vías de respuesta al daño del ADN protector independientemente de p53. [16] PMS2 y MLH1 pueden proteger a las células de la muerte celular contrarrestando la apoptosis mediada por p73 de una manera dependiente de la reparación de errores de apareamiento. [dieciséis]
PMS2 puede interactuar con p73 para mejorar la apoptosis inducida por cisplatino estabilizando p73. El cisplatino estimula la interacción entre PMS2 y p73, que depende de c-Abl. [12] El complejo MutLα puede funcionar como un adaptador para llevar p73 al sitio del ADN dañado y también actuar como un activador de p73, debido a la presencia de PMS2. [12] También puede ser posible que PMS2 sobreexpresado estimule la apoptosis en ausencia de MLH1 y en presencia de p73 y cisplatino debido a las acciones estabilizadoras de PMS2 sobre p73. [12] Tras el daño del ADN, p53 induce la detención del ciclo celular a través de la vía p21 / WAF e inicia la reparación mediante la expresión de MLH1 y PMS2. [11] El complejo MSH1 / PMS2 actúa como un sensor de la extensión del daño al ADN e inicia la apoptosis al estabilizar p73 si el daño es irreparable. [11] La pérdida de PMS2 no siempre conduce a la inestabilidad de MLH1 ya que también puede formar complejos con MLH3 y PMS1. [17]
Significación clínica
Mutaciones
PMS2 es un gen que codifica proteínas de reparación del ADN implicadas en la reparación de errores de apareamiento . El gen PMS2 se encuentra en el cromosoma 7p22 y consta de 15 exones. El exón 11 del gen PMS2 tiene una repetición codificante de ocho adenosinas. [18]
El perfil genómico completo de 100.000 muestras de cáncer humano reveló que las mutaciones en la región promotora de PMS2 están significativamente asociadas con una alta carga mutacional tumoral (TMB), particularmente en el melanoma . [19] Se ha demostrado que la TMB es un predictor confiable de si un paciente puede responder a la inmunoterapia contra el cáncer , donde una TMB alta se asocia con resultados de tratamiento más favorables. [20]
Las mutaciones heterocigóticas de la línea germinal en genes de reparación de desajustes de ADN como el PMS2 conducen al síndrome de Lynch autosómico dominante. Solo el 2% de las familias que tienen síndrome de Lynch tienen mutaciones en el gen PMS2. [21] La edad de los pacientes cuando presentaron por primera vez el síndrome de Lynch asociado con PMS2 varía mucho, con un rango informado de 23 a 77 años. [22]
En casos raros, un defecto homocigoto puede causar este síndrome. En tales casos, un niño hereda la mutación genética de ambos padres y la afección se denomina síndrome de Turcot o deficiencia constitucional de MMR (CMMR-D). [23] Hasta 2011, se notificaron 36 pacientes con tumores cerebrales debido a mutaciones de la línea germinal bialélica del PMS2. [23] La herencia del síndrome de Turcot puede ser dominante o recesiva. La herencia recesiva del síndrome de Turcot es causada por mutaciones heterocigóticas compuestas en PMS2. [24] 31 de las 57 familias notificadas con CMMR-D tienen mutaciones en la línea germinal de PMS2. [25] 19 de 60 portadores de mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas de PMS2 tenían cáncer gastrointestinal o adenomas como la primera manifestación de CMMR-D. [25] La presencia de pseudogenes puede causar confusión al identificar mutaciones en PMS2, lo que lleva a conclusiones falsas positivas de la presencia de PMS2 mutado. [18]
Deficiencia y sobreexpresión
La sobreexpresión de PMS2 da como resultado hipermutabilidad y tolerancia al daño del ADN. [26] La deficiencia de PMS2 también contribuye a la inestabilidad genética al permitir que las mutaciones se propaguen debido a la función reducida de MMR. [26] Se ha demostrado que los ratones PMS2 - / - desarrollaron linfomas y sarcomas. También se demostró que los ratones machos que son PMS2 - / - son estériles, lo que indica que PMS2 puede tener un papel en la espermatogénesis. [7]
Papel en el colon normal
El PMS2 generalmente se expresa a un alto nivel en los núcleos celulares de los enterocitos (células absorbentes) dentro de las criptas colónicas que recubren la superficie interna del colon (ver imagen, panel A). La reparación del ADN, que implica una alta expresión de las proteínas PMS2, ERCC1 y ERCC4 (XPF), parece ser muy activa en las criptas del colon en el epitelio colónico normal no neoplásico . En el caso de PMS2, el nivel de expresión en el epitelio colónico normal es alto en el 77% al 100% de las criptas. [27]
Las células se producen en la base de la cripta y migran hacia arriba a lo largo del eje de la cripta antes de ser vertidas al lumen colónico días después. [28] Hay de 5 a 6 células madre en la base de las criptas. [28] Si las células madre en la base de la cripta expresan PMS2, generalmente todos los miles de células de la cripta [29] también expresarán PMS2. Esto se indica por el color marrón que se observa mediante la inmunotinción de PMS2 en la mayoría de los enterocitos de la cripta en el panel A de la imagen de esta sección. Se produce una expresión similar de ERCC4 (XPF) y ERCC1 en los miles de enterocitos de cada cripta colónica del epitelio colónico normal.
La sección de tejido en la imagen que se muestra aquí también se contratiñó con hematoxilina para teñir el ADN en los núcleos de un color azul grisáceo. Los núcleos de células en la lámina propia (células que están debajo y rodean las criptas epiteliales) muestran en gran medida un color gris azulado de hematoxilina y tienen poca expresión de PMS2, ERCC1 o ERCC4 (XPF).
Cáncer de colon
Aproximadamente el 88% de las células de origen epitelial en los cánceres de colon y aproximadamente el 50% de las criptas de colon en el epitelio dentro de los 10 cm adyacentes a los cánceres (en los defectos de campo de los que probablemente surgieron los cánceres) tienen expresión reducida o ausente de PMS2. [27]
Las deficiencias de PMS2 en el epitelio del colon parecen deberse principalmente a la represión epigenética . En los tumores clasificados como deficientes y carentes de reparación de errores de apareamiento, en la mayoría de los casos, la expresión de PMS2 es deficiente debido a la falta de su pareja de apareamiento MLH1 . [30] Se estabiliza el emparejamiento de PMS2 con MLH1. [31] La pérdida de MLH1 en cánceres esporádicos se debió al silenciamiento epigenético causado por la metilación del promotor en 65 de 66 casos. En 16 cánceres, Pms2 era deficiente a pesar de que estaba presente la expresión de la proteína MLH1. De estos 16 casos, no se determinó la causa para 10, pero se encontró que 6 tenían una mutación de línea germinal heterocigótica en Pms2, seguida de una probable pérdida de heterocigosidad en el tumor. Por tanto, sólo 6 de 119 tumores que carecen de expresión para Pms2 (5%) se debieron a la mutación de PMS2.
Coordinación con ERCC1 y ERCC4 (XPF)
Cuando el PMS2 se reduce en las criptas colónicas en un defecto de campo, con mayor frecuencia también se asocia con una expresión reducida de las enzimas reparadoras del ADN ERCC1 y ERCC4 (XPF) (ver imágenes en esta sección). Una deficiencia en ERCC1 y / o ERCC4 (XPF) causaría acumulación de daño en el ADN. Tal daño excesivo del ADN a menudo conduce a la apoptosis. [32] Sin embargo, un defecto adicional en PMS2 puede inhibir esta apoptosis. [33] [34] Por lo tanto, es probable que se seleccione una deficiencia adicional en PMS2 frente al aumento de los daños en el ADN cuando ERCC1 y / o ERCC4 (XPF) son deficientes. Cuando las células de ovario de hámster chino deficientes en ERCC1 se sometieron repetidamente a daño en el ADN, de cinco clones derivados de las células supervivientes, tres se mutaron en Pms2. [35]
Progresión al cáncer de colon
Las células de ovario de hámster chino con doble mutación ERCC1, PMS2, cuando se expusieron a la luz ultravioleta (un agente que daña el ADN), mostraron una frecuencia de mutación 7.375 veces mayor que las células de ovario de hámster chino de tipo salvaje , y una frecuencia de mutación 967 veces mayor que las células defectuosas en ERCC1, solo. [35] Por lo tanto, la deficiencia de células colónicas tanto en ERCC1 como en PMS2 causa inestabilidad del genoma . Se espera una situación genéticamente inestable similar para las células doblemente defectuosas para PMS2 y ERCC4 (XPF). Esta inestabilidad probablemente mejoraría la progresión a cáncer de colon al causar un fenotipo mutante, [36] y explicaría la presencia de células doblemente deficientes en PMS2 y ERCC1 [o PMS2 y ERCC4 (XPF)] en defectos de campo asociados con cáncer de colon. Como indicaron Harper y Elledge, [37] los defectos en la capacidad de responder adecuadamente y reparar el daño del ADN subyacen a muchas formas de cáncer.
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enlaces externos
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