La subunidad reguladora 1B de la proteína fosfatasa 1 (PPP1R1B), también conocida como fosfoproteína neuronal regulada por dopamina y cAMP (DARPP-32), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PPP1R1B . [5] [6]
PPP1R1B | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PPP1R1B , DARPP-32, DARPP32, subunidad 1B del inhibidor regulador de la proteína fosfatasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604399 MGI : 94860 HomoloGene : 12972 GeneCards : PPP1R1B | ||||||||||||||||||||||||
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Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 39,63 - 39,64 Mb | Crónicas 11: 98,35 - 98,36 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo desempeñan un papel fundamental en múltiples funciones cerebrales, y la señalización anormal a través de las vías dopaminérgicas se ha implicado en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos importantes. Un objetivo bien estudiado para las acciones de la dopamina es DARPP32. En el putamen caudado de rata densamente inervado con dopamina y glutamato, DARPP32 se expresa en neuronas espinosas de tamaño mediano [7] que también expresan receptores de dopamina D1 . [8] La función de DARPP32 parece estar regulada por la estimulación del receptor. La estimulación del receptor tanto dopaminérgico como glutamatérgico ( NMDA ) regula el grado de fosforilación de DARPP32, pero en direcciones opuestas. [9] La estimulación del receptor de dopamina D1 mejora la formación de AMPc , lo que resulta en la fosforilación de DARPP32; [8] (esto es discutido por investigaciones más recientes que afirman que la señalización de cAMP induce la desfosforilación de DARPP32 [10] ) DARPP32 fosforilado es un potente inhibidor de la proteína fosfatasa-1 ( PPP1CA ). [11] La estimulación del receptor de NMDA eleva el calcio intracelular, lo que conduce a la activación de la calcineurina y la desfosforilación de la fosfo-DARPP32, lo que reduce la actividad inhibidora de la fosfatasa-1 de la DARPP32. [5] [9] DARPP-32 es fundamental para la plasticidad sináptica estriatal dependiente de la dopamina, [12] posiblemente al servir como un mecanismo de activación dependiente de la dopamina para la señalización de calcio / CaMKII. [13] Se ha predicho que DARPP-32, junto con ARPP-21 , también podría estar involucrado en el establecimiento de una ventana temporal similar a trazas de elegibilidad para la señalización postsináptica estriatal. [13]
Significación clínica
SNC
Este gen también se conoce como DARPP-32 , destacando su papel como una fosfoproteína regulada por dopamina y AMP cíclico. Como tal, PPP1R1B afecta a la dopamina , [14] glutamato y adenosina ; y existe cierto apoyo para el papel del gen en la esquizofrenia , además de estar involucrado en la acción de drogas como la cocaína, anfetamina, nicotina, LSD, cafeína, PCP, etanol y morfina, [15] y en la enfermedad de Parkinson o EPS (Síntomas extrapiramidales). [16] Los niveles de DARPP-32 están disminuidos en la corteza prefrontal dorsolateral y en los linfocitos de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar . [17] [18] [19] Se sugiere que esta alteración está relacionada con la patología, ya que los antipsicóticos no regulan la expresión de DARPP-32. [20] [21]
Una proporción considerable de los efectos psicomotores de los cannabinoides puede explicarse por una cascada de señalización en las neuronas de proyección estriatal que implican la fosforilación de DARPP-32 dependiente de PKA, lograda mediante la modulación de la transmisión de dopamina D2 y adenosina A2A. [22]
PPP1R1B también se ha asociado con una mejor transferencia de información entre el cuerpo estriado y la corteza prefrontal , lo que sugiere que las variantes de PPP1R1B pueden, en algunas circunstancias, conducir a una cognición mejorada y más flexible, mientras que, en presencia de otros factores genéticos y ambientales, puede conducir a los síntomas de la esquizofrenia. [23]
Cáncer
Hay dos productos proteicos codificados por PPP1R1B: DARPP-32 y t-Darpp. t-Darpp es una versión truncada de DARPP-32 ya que le faltan los primeros 36 aminoácidos en el extremo N-terminal. [24] Ambas isoformas se sobreexpresan en varios cánceres, incluidos los derivados de los tejidos gástrico, de colon, de próstata, de esófago, de mama y pulmonar. [25] [26] En las células de cáncer de mama Her-2-positivas, la sobreexpresión de t-Darpp imparte resistencia al Trastuzumab (Herceptin), el fármaco de quimioterapia que cierra la vía de señalización de Her-2. [27] [28] [29]
Regulación
El factor neurotrófico derivado del cerebro regula la expresión de DARPP-32. [30] Se sugiere que la vía intracelular Akt y CDK5 / p35 esté involucrada en esta regulación. [31] Además, se sugirió que el sensor 1 de calcio neuronal modula la expresión de DARPP-32. [32]
Descubrimiento
PPP1R1B fue descubierto por Paul Greengard y sus compañeros de trabajo. [6]
Mapa de ruta interactivo
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- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602" .
Referencias
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