• dominio de unión a PDZ • cadherina unión • actividad peptidasa • beta-catenina de unión • GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del canal de calcio • tipo aspártico actividad endopeptidasa • actividad endopeptidasa • actividad hidrolasa • actividad endopeptidasa aspártico, escisión intramembrane
Componente celular
• membrana nuclear • membrana • mitocondria • raicilla ciliar • proyección neuronal • complejo gamma-secretasa • núcleo • cinetocoro • centrosoma • retículo endoplásmico rugoso • eje dendrítico • agresoma • superficie celular • orgánulo delimitado por la membrana • retículo endoplásmico • balsa de membrana • aparato de Golgi • cono de crecimiento • unión neuromuscular • estructura anatómica intracelular • axón • membrana externa nuclear • endoplasmic reticulum membrana • Golgi membrana • componente integral de la membrana plasmática • suavizar endoplasmic reticulum • lisosomal membrana • celular unión • dendrita • presinapsis • mitocondrial membrana interna • GO: 0016023 citoplásmica de la vesícula • citoplasma • plasma membrana • corteza celular • componente integral de la membrana • membrana granular azurófila • Disco Z • cuerpo celular neuronal • perinuclear región del citoplasma • principios endosoma • vesículas sinápticas • contiene proteína compleja • sarcolema • sinapsis • sináptica membrana • componente integral de presináptica membrana • endosoma • principios endosoma membrana • proyección célula
Proceso biológico
• regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • somitogénesis • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación positiva de la actividad de la quinasa MAP • GO: 0048554 regulación positiva de la actividad catalítica • transporte mitocondrial • desarrollo post-embrionario • regulación positiva del desarrollo de la columna dendrítica • respuesta celular a Estímulo de daño del ADN • Bucle cardíaco • Desarrollo de vasos sanguíneos • Proteólisis del ectodominio de proteínas de membrana • Regulación de la actividad del receptor activado por el factor de crecimiento epidérmico • regulación del potencial de reposo de membrana • regulación de la transmisión sináptica, glutamatérgica • amiloide proteína precursora proceso catabólico • proceso apoptótico • desarrollo timo • regulación positiva de la coagulación • regulación negativa de la apoptosis vía de señalización • neurona desarrollo • memoria • endoplasmático de calcio del retículo homeostasis de iones • respuesta a estrés oxidativo • ensamblaje de autofagosoma • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • desarrollo del corazón • regulación negativa de axonogenesis • embrionario extremidad morfogénesis • locomoción • el aprendizaje o la memoria • transporte de proteínas • cerebral cortex migración celular • regulación positiva de proteasomal dependiente de ubiquitina proceso catabólico proteína • transporte transmembrana L-glutamato • morfogénesis cerebro • Notch vía de señalización • regulación negativa de fosforilación de proteínas • diferenciación de leucocitos mieloides • proceso apoptótico de neuronas • retículo endoplásmico liso homeostasis de iones de calcio • Orientación a vesículas sinápticas • Diferenciación de células de Cajal-Retzius • Morfogénesis de la piel • Regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa • Especificación del destino celular • Morfogénesis del sistema esquelético • Regulación de la fosforilación • Homeostasis celular del ion calcio • Proliferación de células epiteliales • Migración de neuronas • Regulación negativa del proceso apoptótico • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • proteólisis • regulación de la plasticidad sináptica • regulación negativa de la actividad del receptor del factor activado de crecimiento epidérmico • adhesión celular • células progenitoras hematopoyéticas diferenciación • neurona diferenciación • cerebral cortex desarrollo • canónica de Wnt vía de señalización • dorsal / ventral neural patrón tubo • desarrollo de la retina neural • regulación positiva de la actividad de proteína quinasa • T activación celular involucrada en la respuesta inmune • proceso metabólico de proteínas celulares • neurogénesis • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • procesamiento de proteínas • maduración de proteínas • diferenciación de células dendríticas mieloides • autofagia • glicosilación de proteínas • desarrollo del cerebro • regulación negativa de la actividad de la ubiquitina-proteína transferasa • transporte de colina • regulación positiva del proceso apoptótico • procesamiento del receptor Notch • regulación negativa del proceso catabólico de proteínas dependientes de ubiquitina • desarrollo del prosencéfalo • Regulación de la unión a proteínas • Vía de señalización del receptor de células T • Segmentación • Regulación positiva del reciclaje del receptor • transporte transmembrana de iones calcio • formación de beta amiloide • proceso metabólico de la proteína precursora amiloide • desgranulación de neutrófilos • regulación de la vía de señalización canónica de Wnt • proceso metabólico de beta amiloide • regulación positiva de la importación de L-glutamato a través de la membrana plasmática • activación de astrocitos implicada en la respuesta inmune • regulación del desarrollo de la proyección de neuronas • desarrollo del cerebelo • regulación positiva de la unión a proteínas • procesamiento del receptor Notch, dependiente del ligando • regulación positiva de la fosforilación • activación de astrocitos • organización de sinapsis • modulación del deterioro del comportamiento relacionado con la edad • adhesión célula-célula • respuesta celular a beta-amiloide • regulación negativa de la unión del promotor central • regulación negativa de la actividad del receptor de lipoproteínas de baja densidad • regulación positiva de la formación de fibrillas amiloides • mantenimiento de la proyección de neuronas • proteólisis de dominio intracelular de proteínas de membrana • regulación positiva de la importación de proteínas en el núcleo • vía de señalización del receptor de efrina • regulación positiva de la expresión génica • regulación negativa de la expresión génica • regulación positiva del proceso glucolítico
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
5663
19164
Ensembl
ENSG00000080815
ENSMUSG00000019969
UniProt
P49768
P49769
RefSeq (ARNm)
NM_000021 NM_007318 NM_007319
NM_008943 NM_001362271
RefSeq (proteína)
NP_000012 NP_015557
NP_001349200
Ubicación (UCSC)
Crónicas 14: 73,14 - 73,22 Mb
Crónicas 12: 83,69 - 83,74 Mb
Búsqueda en PubMed
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La presenilina-1 (PS-1) es una proteína de presenilina que en los seres humanos está codificada por el gen PSEN1 . [5] La presenilina-1 es una de las cuatro proteínas centrales del complejo gamma secretasa , que se considera que desempeña un papel importante en la generación de beta amiloide (Aβ) a partir de la proteína precursora amiloide (APP). La acumulación de beta amiloide está asociada con la aparición de la enfermedad de Alzheimer . [6]
Contenido
1 Estructura
2 Función
2.1 Vía de señalización de Notch
2.2 Vía de señalización Wnt
3 Importancia clínica
3.1 Producción de beta-amiloide
3.2 enfermedad de Alzheimer
3.3 Cáncer
4 Interacciones
5 referencias
6 Lecturas adicionales
7 Enlaces externos
Estructura
La presenilina posee una topología de 9 dominios transmembrana, con un extremo C-terminal extracelular y un extremo N-terminal citosólico . [7] [8] La presenilina se somete a un procesamiento endoproteolítico para producir fragmentos N-terminal de ~ 27-28 kDa y ~ 16-17 kDa C-terminal en humanos. [9] Además, la presenilina existe en la célula principalmente como un heterodímero de los fragmentos C-terminal y N-terminal. [9] Cuando la presenilina 1 se sobreexpresa, la proteína de longitud completa se acumula en forma inactiva. [10] Según la evidencia de que un inhibidor de la gamma-secretasa se une a los fragmentos, [11]el complejo de presenilina escindido se considera la forma activa. [12]
Función
Se postula que las presenilinas regulan el procesamiento de la APP a través de sus efectos sobre la gamma secretasa , una enzima que escinde la APP. Además, se cree que las presenilinas están implicadas en la escisión del receptor Notch , de modo que regulan directamente la actividad de la gamma secretasa o son ellas mismas enzimas proteasas . Se han identificado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen, se han determinado las naturalezas completas de solo algunas. [13]
Vía de señalización de muesca
En la señalización de Notch, tienen lugar reacciones proteolíticas críticas durante la maduración y activación del receptor de membrana Notch. [14] Notch1 se escinde extracelularmente en el sitio1 (S1) y se producen dos polipéptidos para formar un receptor heterodímero en la superficie celular. [15] Después de la formación del receptor, Notch1 se escinde aún más en el sitio 3 (S3) [16] y libera el dominio intracelular Notch1 (NICD) de la membrana. [17]
Se ha demostrado que la presenilina 1 juega un papel importante en el proceso proteolítico. En la drosophila mutante nula prenilina 1, la señalización de Notch está abolida y muestra un fenotipo letal similar a la muesca. [18] Además, en células de mamíferos, la deficiencia de PSEN1 también causa el defecto en la liberación proteolítica de NICD a partir de una construcción Notch truncada. El mismo paso también puede ser bloqueado por varios inhibidores de gamma-secretasa, que se muestran en el mismo estudio. [19] Estas evidencias sugieren colectivamente un papel crítico de la presenilina 1 en la vía de señalización de Notch.
Vía de señalización Wnt
Se ha demostrado que la vía de señalización Wnt está involucrada en varios pasos críticos en la embriogénesis y el desarrollo. Se ha demostrado que la presenilina 1 forma un complejo con beta-catenina , un componente importante en la señalización de Wnt, y estabiliza la beta-catenina. [20] El mutante de presenilina-1 que reduce la capacidad de estabilizar el complejo beta-catenina conduce a una degradación hiperactiva de beta-catenina en los cerebros de ratones transgénicos. [20]
Considerado como un regulador negativo en la vía de señalización de wnt, también se encontró que la presenilina-1 desempeña un papel en la fosforilación de beta-catenina. [21] La beta-catenina se acopla a la presenilina-1 y se somete a una fosforilación secuencial mediante dos actividades quinasas. [21] El estudio también ilustra además que la deficiencia de presenilina 1 desconecta la fosforilación secuencial y, por lo tanto, altera la vía de señalización normal de wnt. [21]
Significación clínica
Producción de beta-amiloide
Los ratones transgénicos que sobreexpresaron la presenilina-1 mutante muestran un aumento de beta-amiloide-42 (43) en el cerebro, lo que sugiere que la presenilina-1 juega un papel importante en la regulación de la beta-amiloide y puede estar altamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. [22] Estudio adicional realizado en cultivos neuronales derivados de embriones de ratón deficientes en presenilina-1. Mostraron que la escisión por alfa y beta secretasa seguía siendo normal sin la presencia de presenilina-1. Mientras tanto, se abolió la escisión por escisión gamma del dominio transmembrana de APP. Se observó una caída de 5 veces de péptido amiloide, lo que sugiere que la deficiencia de presenilina-1 puede regular a la baja el amiloide y la inhibición de presenilina-1 puede ser un método potencial para la terapia anti-amiloidogénica en la enfermedad de Alzheimer. [23]Se ha realizado un estudio extenso sobre el papel de la presenilina-1 en la producción de amiloide para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer. [24] [25]
Enfermedad de Alzheimer
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) con una forma hereditaria de la enfermedad pueden portar mutaciones en las proteínas presenilina (PSEN1; PSEN2 ) o la proteína precursora amiloide (APP). Estas mutaciones relacionadas con la enfermedad dan como resultado una mayor producción de la forma más larga de beta amiloide (componente principal de los depósitos de amiloide que se encuentran en los cerebros con EA). Estas mutaciones dan como resultado la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, que es una forma rara de la enfermedad. Estas raras variantes genéticas son autosómicas dominantes. [26]
Cáncer
Además de su papel en la enfermedad de Alzheimer, la presenilina-1 también resultó ser importante en el cáncer. Se realizó un estudio de expresión génica de amplio espectro en melanoma maligno humano. Los investigadores clasificaron las líneas celulares de melanoma maligno en dos tipos. El estudio mostró que la presenilina-1 está regulada negativamente en el tipo de célula, mientras que se sobreexpresa en el otro tipo de célula. [27] Otro estudio sobre la línea celular de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también revela un papel de la presenilina-1 en el desarrollo del cáncer. Debido al desarrollo de la resistencia a las sustancias químicas, las células MDR se convierten en un factor crítico para el éxito de la quimioterapia contra el cáncer. [28]En el estudio, los investigadores intentaron explorar el mecanismo molecular examinando la expresión del dominio intracelular Notch1 (N1IC) y la presenilina 1. Encontraron que hay un nivel más alto de expresión de ambas proteínas y una proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (ABCC1) fue También se encontró que está regulado por N1IC, lo que sugiere un mecanismo de ABCC1 regulado por presenilina 1 y señalización de muesca. [29]
Interacciones
Se ha demostrado que PSEN1 interactúa con:
BCL2 , [30]
CTNNB1 , [31] [32] [33]
CTNND1 , [34]
FLNB , [35]
GFAP , [36]
Delta catenina , [37]
ICAM5 , [38]
KCNIP3 , [39] [40]
NCSTN , [41] [42] [43] [44] [45]
PKP4 , [46] y
UBQLN1 . [47]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano
