La subunidad beta del proteasoma tipo 4 también conocida como subunidad beta 7 del proteasoma 20S (basada en la nomenclatura sistemática) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PSMB4 . [4]
PSMB4 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4R3O , 4R67 , 5A0Q |
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Identificadores |
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Alias | PSMB4 , HN3, HsN3, PROS-26, PROS26, subunidad beta 4 del proteasoma, PRAAS3, subunidad beta 4 del proteasoma 20S |
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Identificaciones externas | OMIM : 602177 MGI : 1098257 HomoloGene : 2090 GeneCards : PSMB4 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1q21.3 | Comienzo | 151.399.560 pb [1] |
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Final | 151.401.937 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad endopeptidasa • unión a lipopolisacáridos • actividad peptidasa • GO: unión a proteínas 0001948 • actividad endopeptidasa de tipo treonina • actividad hidrolasa
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Componente celular | • citoplasma • citosol • nucleoplasma • complejo de proteasoma • exosoma extracelular • núcleo • complejo de núcleo de proteasoma • complejo de núcleo de proteasoma, complejo de subunidad beta
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Proceso biológico | • regulación del proceso metabólico de aminoácidos celulares • procesamiento de antígenos y presentación de antígeno peptídico exógeno a través del MHC de clase I, dependiente de TAP • regulación de la estabilidad del ARNm • regulación positiva de la vía de señalización canónica de Wnt • poliubiquitinación de proteínas • vía de señalización del receptor de lectina de tipo C estimulante • Vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • Cascada de MAPK • Proteólisis • Vía de señalización del receptor Fc-épsilon • Señalización de NIK / NF-kappaB • Regulación negativa de la respuesta inflamatoria al estímulo antigénico • Proceso catabólico dependiente del complejo promotor de la anafase • Proteólisis involucrada en proceso catabólico proteína • vía de señalización del receptor de células T • regulación negativa de la canónica de Wnt vía de señalización • mediada por proteasoma dependiente de ubiquitina proceso catabólico proteína • GO: 0022415 proceso viral • Wnt vía de señalización, vía la polaridad celular planar • regulación negativa de la transición G2 / M del ciclo celular mitótico • desubiquitinación de proteínas • dependencia de SCF dent proceso catabólico proteasómico de la proteína dependiente de ubiquitina • transporte transmembrana • regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II en respuesta a la hipoxia • modificación de la proteína postraduccional • regulación de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas • proceso catabólico de la proteína proteasomal • proceso catabólico de la proteína proteasomal independiente de la ubiquitina • Vía de señalización mediada por interleucina-1 • Regulación de la transición de fase del ciclo celular mitótico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 151,4 - 151,4 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Esta proteína es una de las 17 subunidades esenciales (subunidades alfa 1-7, subunidades beta constitutivas 1-7 y subunidades inducibles que incluyen beta1i, beta2i, beta5i) que contribuye al ensamblaje completo del complejo proteasoma 20S . En particular, la subunidad beta del proteasoma tipo 2, junto con otras subunidades beta, se ensamblan en dos anillos heptaméricos y, posteriormente, en una cámara proteolítica para la degradación del sustrato. El proteasoma eucariota reconoció las proteínas degradables, incluidas las proteínas dañadas con el fin de controlar la calidad de las proteínas o los componentes proteicos reguladores clave para los procesos biológicos dinámicos. Una función esencial de un proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de péptidos del MHC de clase I.
Gene
Este gen PSMB4 codifica un miembro de la familia de proteasoma tipo B, también conocida como familia T1B, que es una subunidad beta del núcleo 20S. [5] El gen tiene 7 exones y se ubica en la banda cromosómica 1q21.
Proteína
La subunidad beta del proteasoma de la proteína humana tipo 2 tiene un tamaño de 23 kDa y está compuesta por 219 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 5,47.
Ensamblaje complejo
El proteasoma es un complejo de proteinasa multicatalítico con una estructura central 20S muy ordenada. Esta estructura de núcleo en forma de barril se compone de 4 anillos apilados axialmente de 28 subunidades no idénticas: los dos anillos extremos están formados cada uno por 7 subunidades alfa, y los dos anillos centrales están formados cada uno por 7 subunidades beta. Tres subunidades beta (beta1, beta2 y beta5) contienen cada una un sitio activo proteolítico y tienen preferencias de sustrato distintas. Los proteasomas se distribuyen a través de las células eucariotas a una alta concentración y escinden los péptidos en un proceso dependiente de ATP / ubiquitina en una vía no lisosomal. [6] [7]
Las funciones de las proteínas están respaldadas por su estructura terciaria y su interacción con socios asociados. Como una de las 28 subunidades del proteasoma 20S, la subunidad beta del proteasoma proteico tipo 4 contribuye a formar un entorno proteolítico para la degradación del sustrato. Las pruebas de las estructuras cristalinas del complejo de proteasoma 20S aislado demuestran que los dos anillos de las subunidades beta forman una cámara proteolítica y mantienen todos sus sitios activos de proteólisis dentro de la cámara. [7] Al mismo tiempo , los anillos de las subunidades alfa forman la entrada para los sustratos que ingresan a la cámara proteolítica. En un complejo de proteasoma 20S inactivado, la puerta de entrada a la cámara proteolítica interna está protegida por las colas N-terminales de la subunidad alfa específica. Este diseño de estructura único evita el encuentro aleatorio entre los sitios activos proteolíticos y el sustrato proteico, lo que hace que la degradación de las proteínas sea un proceso bien regulado. [8] [9] El complejo de proteasoma 20S, por sí solo, suele ser funcionalmente inactivo. La capacidad proteolítica de la partícula del núcleo 20S (CP) se puede activar cuando CP se asocia con una o dos partículas reguladoras (RP) en uno o ambos lados de los anillos alfa. Estas partículas reguladoras incluyen complejos de proteasoma 19S, complejo de proteasoma 11S, etc. Después de la asociación CP-RP, la confirmación de ciertas subunidades alfa cambiará y, en consecuencia, provocará la apertura de la puerta de entrada del sustrato. Además de los RP, los proteasomas 20S también pueden activarse eficazmente mediante otros tratamientos químicos suaves, como la exposición a niveles bajos de dodecilsulfato de sodio (SDS) o NP-14. [9] [10]
El proteasoma y sus subunidades son de importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para fines terapéuticos. intervenciones. Recientemente, también se han realizado más esfuerzos para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejorada y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.
Los proteasomas forman un componente fundamental para el sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) [11] y el correspondiente control de calidad de las proteínas celulares (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por parte del proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y diferenciación celular , la transcripción de genes, la transducción de señales y la apoptosis . [12] Posteriormente, un ensamblaje y función comprometidos del complejo de proteasoma conducen a actividades proteolíticas reducidas y la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogenia y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [13] [14] enfermedades cardiovasculares, [15] [16] [17] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [18] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias . [19]
Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer , [20] la enfermedad de Parkinson [21] y la enfermedad de Pick , [22] esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , [22] de la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , y enfermedades de las neuronas motoras, poliglutamina (PolyQ) enfermedades, distrofias musculares [23] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [24] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [25] la hipertrofia ventricular [26] y la insuficiencia cardíaca . [27] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis de UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos reguladas por esterol y receptores de andrógenos son todos controlado por el UPS y por lo tanto involucrado en el desarrollo de diversas neoplasias malignas. [28] Además, el UPS regula la degradación de productos génicos supresores de tumores como la poliposis coli adenomatosa ( APC ) en el cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), así como varios protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad generalmente se atribuye al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que además regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [18] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de los inhibidores de CDK . [29] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes con LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [30]
La subunidad proteasomal PSMB4 (subunidad del proteasoma beta tipo 4 también conocida como subunidad beta 7 del proteasoma 20S) se ha sugerido como un gen de supervivencia en un modelo animal de carcinoma hepatocelular y en líneas celulares de glioblastoma . Además, se investigaron los niveles de expresión génica de las subunidades proteasómicas ( PSMA1 , PSMA5 , PSMB4, PSMB5 y PSMD1 ) en 80 tumores pulmonares neuroendocrinos y se compararon con los controles, y se reveló además que el ARNm de PSMB4 se asoció significativamente con la actividad proliferativa de los tumores pulmonares neuroendocrinos. [31] Hasta ahora, parece que el PSMB4 puede tener funciones importantes en los procesos y mecanismos subyacentes de las neoplasias malignas.
Se ha demostrado que PSMB4 interactúa con las madres contra el homólogo 1 decapentapléjico . [32] [33]