La parkina es una ubiquitina ligasa E3 de 465 residuos que desempeña un papel fundamental en la ubiquitinación , el proceso mediante el cual las moléculas se marcan covalentemente con ubiquitina (Ub) y se dirigen hacia la degradación en proteasomas o lisosomas . La ubiquitinación implica la acción secuencial de tres enzimas. Primero, una enzima activadora de ubiquitina E1 se une a Ub inactivo en células eucariotas a través de un enlace tioéster y lo moviliza en un proceso dependiente de ATP. Luego, Ub se transfiere a una enzima conjugadora de ubiquitina E2 antes de conjugarse con la proteína objetivo a través de un E3ubiquitina ligasa . [5] Existe una multitud de ligasas E3, que difieren en estructura y especificidad de sustrato para permitir la orientación selectiva de proteínas a la degradación intracelular.
PRKN | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRKN , parkina RBR E3 ubiquitina proteína ligasa, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602544 MGI : 1355296 HomoloGene : 3355 GeneCards : PRKN | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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En particular, la parkina reconoce proteínas en la membrana externa de las mitocondrias tras la agresión celular y media en la eliminación de las mitocondrias dañadas a través de mecanismos de autofagia y proteasoma. [6] La parkina también mejora la supervivencia celular al suprimir la apoptosis tanto dependiente como independiente de las mitocondrias . Las mutaciones están asociadas con la disfunción mitocondrial, lo que conduce a la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson [7] y al metabolismo aberrante en la tumorigénesis . [8]
Estructura
La parkina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PARK2 . [9] [10] Se desconoce la función precisa de esta proteína; sin embargo, la proteína es un componente de un complejo de ubiquitina ligasa multiproteína E3 que, a su vez, es parte del sistema ubiquitina-proteasoma que media el direccionamiento de proteínas para su degradación . [ cita requerida ] Se sabe que las mutaciones en este gen causan una forma familiar de la enfermedad de Parkinson conocida como enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP). Además, se describe que la Parkin es necesaria para la mitofagia (autofagia de las mitocondrias).
Sin embargo, no está claro cómo la pérdida de función de la proteína parkina conduce a la muerte de las células dopaminérgicas en esta enfermedad. La hipótesis predominante es que la parkina ayuda a degradar una o más proteínas tóxicas para las neuronas dopaminérgicas. [ cita requerida ] Los supuestos sustratos de parkina incluyen sinfilina-1 , CDC-rel1, ciclina E , p38 tRNA sintasa, Pael-R , sinaptotagmina XI, sp22 y la propia parkina (ver también ubiquitina ligasa ). Además, Parkin contiene un motivo C-terminal que se une a los dominios PDZ . Se ha demostrado que la parkina se asocia de una manera dependiente de PDZ con el dominio PDZ que contiene las proteínas CASK y PICK1 .
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/81/Parkin_v2.png/220px-Parkin_v2.png)
Al igual que otros miembros de la familia RING-between-RING (RBR) de ligasas E3, la parkina posee dos dominios de dedo RING y una región in-between-RING (IBR). RING1 forma el sitio de unión para la enzima conjugadora E2 Ub, mientras que RING2 contiene el residuo de cisteína catalítica (Cys431) que escinde Ub de E2 y lo une transitoriamente a E3 a través de un enlace tioéster. [6] La transferencia de Ub es ayudada por los residuos vecinos histidina His433, que acepta un protón de Cys431 para activarlo, y glutamato Glu444, que participa en la autoubiquitinación. [11] Juntos forman la tríada catalítica , cuyo ensamblaje es necesario para la activación del parkin. [12] La parkina también contiene un dominio similar a Ub N-terminal (Ubl) para el reconocimiento de sustratos específicos , un dominio RING0 único y una región represora (REP) que suprime tónicamente la actividad de la ligasa.
En condiciones de reposo, la conformación estrechamente enrollada de la parkina la vuelve inactiva, ya que el acceso al residuo catalítico RING2 está bloqueado estéricamente por RING0, mientras que el dominio de unión E2 en RING1 está ocluido por Ubl y REP. [6] Los estímulos de activación interrumpen estas interacciones entre dominios e inducen el colapso de la parkina a lo largo de la interfaz RING1-RING0. [12] El sitio activo de RING2 se dirige hacia E2-Ub unido a RING1, lo que facilita la formación del intermedio Ub-tioéster. La activación de la parkina requiere la fosforilación de la serina Ser65 en Ubl por la serina / treonina quinasa , PINK1 . La adición de un fosfato cargado desestabiliza las interacciones hidrofóbicas entre Ubl y las subregiones vecinas, reduciendo los efectos autoinhibidores de este dominio N-terminal. [13] Se encontró que las mutaciones de sentido erróneo de Ser65Ala eliminaban la unión de Ub-parkina mientras inhibían el reclutamiento de parkina en las mitocondrias dañadas. [14] PINK1 también fosforila Ub en Ser65, acelerando su descarga de E2 y mejorando su afinidad por el parkin. [13]
Aunque los cambios estructurales que siguen a la fosforilación son inciertos, la cristalización de parkina reveló un bolsillo catiónico en RING0 formado por residuos de lisina y arginina Lys161, Arg163 y Lys211 que forman un sitio de unión de fosfato putativo. [15] Teniendo en cuenta que RING0 es exclusivo de la parkina y que su interfaz hidrófoba con RING1 entierra a Cys431 en la parkina inactiva, [14] la orientación de Ub fosforilada y / o Ubl hacia este nicho de unión podría ser fundamental para desmantelar los complejos autoinhibidores durante la activación de la parkina.
Función
Mitofagia
La parkina juega un papel crucial en la mitofagia y la eliminación de especies reactivas de oxígeno . [16] La mitofagia es la eliminación de las mitocondrias dañadas en los autofagosomas y depende de un ciclo de retroalimentación positiva que implica la acción sinérgica de parkin y PINK1. Después de una agresión celular grave, la reducción del potencial de la membrana mitocondrial evita la importación de PINK1 a la matriz mitocondrial y hace que se agregue en la membrana mitocondrial externa (OMM). [17] La parkina se recluta en las mitocondrias después de la despolarización y es fosforilada por PINK1, que simultáneamente fosforila Ub preconjugado a proteínas de la membrana mitocondrial. La fosforilación de PINK1 y Ub facilitan la activación de la parkina y un mayor ensamblaje de cadenas mono y poli-Ub. [13] Teniendo en cuenta la proximidad de estas cadenas a PINK1, es probable una mayor fosforilación de Ub en Ser65, lo que potencia la movilización de parkina y la ubiquitinación del sustrato en un ciclo de autorrefuerzo . [6]
Los sustratos de la parkina incluyen las mitofusinas Mfn1 y Mfn2, que son grandes GTPasas que promueven la fusión de las mitocondrias en complejos tubulares dinámicos que maximizan la eficiencia de la fosforilación oxidativa . [18] Sin embargo, ante el daño mitocondrial, es necesaria la degradación de las proteínas de fusión para separarlas de la red a través de la fisión mitocondrial y prevenir la corrupción de las mitocondrias sanas. [19] Por lo tanto, la parkina es necesaria antes de la mitofagia, ya que ubiquinata Mfn1 / 2, etiquetándola para la degradación proteasomal. Los estudios proteómicos identificaron proteínas OMM adicionales como sustratos de parkina, incluida la proteína de fisión FIS, su adaptador TBC1D15 y translocasas TOMM20 y TOMM70 que facilitan el movimiento de proteínas como PINK1 a través de OMM. [20] Miro (o RHOT1 / RHOT2 ) es una proteína OMM crítica para el transporte axonal , y puede ser ubiquitinada y dirigida hacia la degradación proteasomal por parkin. [21] La ruptura de Miro produjo una marcada disminución en la migración de las mitocondrias comprometidas a lo largo de los axones de las neuronas del hipocampo de ratón , [22] reforzando la importancia de la parkina en la segregación de las mitocondrias defectuosas de sus contrapartes funcionales y limitando la extensión espacial de la disfunción mitocondrial, antes de la autofagia.
Durante la mitofagia, la parkina se dirige a VDAC1 , un canal de aniones dependiente de voltaje que sufre un cambio conformacional tras la despolarización de la membrana mitocondrial, exponiendo un dominio citosólico para la ubiquitinación. [17] El silenciamiento de la expresión de VDAC1 en las células HeLa redujo significativamente el reclutamiento de parkina a las mitocondrias despolarizadas y su posterior eliminación, [23] destacando el papel crítico de VDAC1 como marcador selectivo del daño mitocondrial e instigador de la mitofagia. Después de la conjugación de Ub, la parkina recluta receptores de autofagia como p62, TAX1BP1 y CALCOCO2 , lo que facilita el ensamblaje de autofagosomas que digieren las mitocondrias defectuosas. [20]
Supervivencia celular
Mediante la activación de la señalización de NF-κB , la parkina mejora la supervivencia y protege a las células de la apoptosis inducida por estrés. Tras la agresión celular, la parkina activa la subunidad HOIP catalítica de otra ligasa LUBAC E3. HOIP desencadena el ensamblaje de polímeros Ub lineales en el modulador esencial NF-κB (NEMO), potenciando la transcripción de la GTPasa OPA1 mitocondrial . [24] El aumento de la traducción de OPA1 mantiene la estructura de las crestas y reduce la liberación de citocromo C de las mitocondrias, inhibiendo la apoptosis mediada por caspasa . Es importante destacar que el parkin activa HOIP con mayor potencia que otros factores HOIL-1 y Sharpin asociados a LUBAC, [25] lo que significa que la movilización de parkin mejora significativamente la tolerancia a factores estresantes moderados .
Parkin posee afinidad de unión al ADN y produce una reducción dependiente de la dosis en la transcripción y actividad del factor proapoptótico p53 . La transfección del promotor p53 con versiones truncadas de parkin en neuronas SH-SY5Y reveló que parkin se une directamente al promotor p53 a través de su dominio RING1. [26] Por el contrario, la parkina puede ser un objetivo transcripcional de p53 en las células pulmonares H460, donde media la acción supresora de tumores de p53. [8] Teniendo en cuenta su papel en la homeostasis mitocondrial , el parkin ayuda a p53 a mantener la respiración mitocondrial mientras limita la captación de glucosa y la producción de lactato , evitando así la aparición del efecto Warburg durante la tumorigénesis. [27] Parkin eleva aún más los niveles de glutatión citosólico y protege contra el estrés oxidativo , caracterizándolo como un supresor de tumores crítico con capacidades antiglicolíticas y antioxidantes . [8]
Significación clínica
enfermedad de Parkinson
PARK2 ( OMIM * 602544 ) es el gen parkin que puede causar una forma de enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva ( OMIM 600116 ) debido a una mutación en la proteína parkin. Esta forma de mutación genética puede ser una de las causas genéticas conocidas más comunes de la enfermedad de Parkinson de inicio temprano . En un estudio de pacientes con inicio de la enfermedad de Parkinson antes de los 40 años (10% de todos los pacientes con EP), el 18% tenía mutaciones de parkin, con un 5% mutaciones homocigóticas . [28] Los pacientes con antecedentes familiares autosómicos recesivos de parkinsonismo son mucho más propensos a portar mutaciones de parkin si la edad de inicio es menor de 20 (80% versus 28% con inicio mayor de 40 años). [29]
Los pacientes con mutaciones de parkin (PARK2) no tienen cuerpos de Lewy . Estos pacientes desarrollan un síndrome que se parece mucho a la forma esporádica de la EP; sin embargo, tienden a desarrollar síntomas a una edad mucho más temprana. En los seres humanos, las mutaciones de pérdida de función en el gen PARK2 de la parkina se han relacionado en el 50% de las formas esporádicas hereditarias y en el 15% de las formas esporádicas de aparición juvenil de la enfermedad de Parkinson (EP). [16] Si bien la EP se considera tradicionalmente una afección neurodegenerativa de aparición tardía caracterizada por cuerpos de Lewy enriquecidos con alfa-sinucleína , la EP autosómica recesiva debida a mutaciones de parkina es a menudo de inicio temprano y carece de depósitos de proteínas ubiquitinados patognomónicos de la EP esporádica. [21] La enfermedad de Parkin-mutante también podría implicar la pérdida de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus junto con la degeneración característica de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc). [30] Sin embargo, sus síntomas se parecen a los de la EP idiopática , y los pacientes presentan temblores en reposo , inestabilidad postural y bradicinesia . [7]
Si bien las mitocondrias son esenciales para la generación de ATP en cualquier célula eucariota , las neuronas catecolaminérgicas dependen particularmente de su función adecuada para eliminar las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo de la dopamina y para suplir las altas necesidades energéticas de la síntesis de catecolaminas. [17] Su susceptibilidad al daño oxidativo y al estrés metabólico hacen que las neuronas catecolaminérgicas sean vulnerables a la neurotoxicidad asociada con la regulación aberrante de la actividad mitocondrial, como se postula que ocurre tanto en la EP heredada como en la idiopática. Por ejemplo, se informó un aumento del estrés oxidativo en las neuronas, el músculo esquelético y las plaquetas , que se corresponde con una actividad reducida del complejo I en la cadena de transporte de electrones en pacientes con EP, [31] mientras que se encontraron deleciones en el genoma mitocondrial en el SNpc. [32]
De acuerdo con su papel fundamental en el control de la calidad mitocondrial, se han caracterizado más de 120 mutaciones patógenas que inducen la enfermedad de Parkin. [6] Tales mutaciones pueden ser hereditarias o estocásticas y están asociadas con inestabilidad estructural, eficiencia catalítica reducida y unión y ubiquitinación aberrante del sustrato. [7] Las mutaciones generalmente se pueden clasificar en tres grupos, dependiendo de su ubicación. En primer lugar, aquellos agrupados alrededor de residuos de coordinación de Zn en RING e IBR podrían comprometer la integridad estructural y perjudicar la catálisis . [12] Una segunda clase de mutaciones, incluida Thr240Arg, afectan los residuos en y alrededor del sitio de unión de E2 y alteran la autoinhibición de RING1 por REP. [33] Finalmente, las mutaciones de Cys431Phe y Gly430Asp deterioran la actividad de la ligasa en el sitio catalítico y reducen significativamente la función de parkina. [6]
El descubrimiento de numerosos sustratos de parkina no mitocondrial refuerza la importancia de la parkina en la homeostasis neuronal, más allá de su papel en la regulación mitocondrial. Las potentes capacidades neuroprotectoras de la parkina para atenuar la neurotoxicidad dopaminérgica, la inflamación mitocondrial y la excitotoxicidad se demostraron en cultivos celulares que sobreexpresan parkina, [7] aunque la existencia de tales mecanismos a niveles fisiológicos de parkina in vivo aún no está confirmada. Otro sustrato de la parkina, la sinfilina-1 (codificada por SNCAIP ), es una proteína que interactúa con la alfa-sinucleína que está enriquecida en el núcleo de los cuerpos de Lewy y ubiquitinada por la parkina de una manera anulada por las mutaciones familiares asociadas con la enfermedad de Parkinson. [34] La parkina podría promover la agregación de alfa-sinucleína y sinfilina-1 en cuerpos de Lewy, que se conjugan con cadenas poli-Ub unidas a Lys63 y se dirigen hacia la degradación autofágica. [35] Por lo tanto, las mutaciones de parkina inhiben este mecanismo, lo que lleva a una acumulación tóxica de proteínas solubles que sobrecarga el proteasoma. La agregación de proteínas desencadena la toxicidad neuronal, mientras que explica la falta de cuerpos de Lewy ubiquitinados en la EP con mutación de parkina. Del mismo modo, parkin nativo reduce la muerte de las neuronas SH-SY5Y por ubiquitinating otros constituyentes del cuerpo de Lewy, tales como el p38 subunidad de aminoacil-tRNA sintetasa complejo [36] y fubp1 [37] a través de la adición de poli vinculado-Lys48 -Cadenas ub y dirigiéndolas hacia la degradación proteasomal. Parkin también influye en el transporte axonal y la fusión de vesículas a través de la ubiquitinación de tubulina y sinaptotagmina XI ( SYT11 ) respectivamente, lo que le confiere un papel modulador en la función de sinapsis . [7]
Finalmente, la parkina protege a las neuronas dopaminérgicas de la citotoxicidad inducida por el 6-OHDA mimético de PD , mediada por la supresión de la expresión de p53 neuronal y su activación aguas abajo de la cascada apoptótica. [26] Varias mutaciones de parkina asociadas con la enfermedad de Parkinson se localizan en RING1 y podrían afectar su capacidad para unirse y regular negativamente al promotor p53 , lo que conduce a una mayor expresión de p53. [38] Los pacientes con EP con mutación de parkina también exhiben una elevación de cuatro veces en la inmunorreactividad de p53 , [26] insinuando que el fracaso de la antiapoptosis mediada por parkina podría estar involucrado en la etiología de la EP.
Tumourigenesis
De acuerdo con las potentes capacidades anti-tumorigénicas de parkin, se han informado mutaciones negativas y deleciones en varios tumores. Por ejemplo, el número de copias de PARK2 se redujo en el 85% de las muestras de glioblastoma , mientras que los cánceres de pulmón se asociaron con la deleción heterocigótica de PARK2 en el locus 6q25-q27. [39] La deficiencia de parkin disminuyó aún más la supervivencia libre de enfermedad en ratones irradiados con infrarrojos sin aumentar la tasa de incidencia de tumores , lo que sugiere que las deficiencias de parkin aumentan la susceptibilidad a eventos que promueven tumores, en lugar de iniciar la formación de tumores. [8] De manera similar, las roturas cromosómicas en PARK2 suprimieron la expresión de la proteína andamio de afadina en el cáncer de mama , lo que comprende la integridad epitelial , mejora el potencial metastásico y empeora el pronóstico general . [40] La expresión haploinsuficiente de PARK2 , ya sea debido a un número reducido de copias o hipermetilación del ADN , se detectó además en el cáncer colorrectal espontáneo , donde aceleró todas las etapas del desarrollo del adenoma intestinal en modelos de ratón. [41] Por lo tanto, la parkina es un potente modulador de la progresión tumoral, sin instigar directamente la tumorigénesis.
Interacciones
Se ha demostrado que Parkin (ligasa) interactúa con:
- Alfa-sinucleína , [42] [43]
- BARRICA , [44]
- CUL1 , [45]
- FBXW7 [45] y
- GPR37 , [46] [47]
- HSPA1A , [46]
- HSPA8 , [46]
- Componente auxiliar complejo multisintetasa p38 , [48]
- PDCD2 , [49]
- SEPT5 , [50] [51]
- SNCAIP , [34]
- STUB1 , [46]
- SYT11 , [52] y
- Ubiquitina C . [43] [53]
Referencias
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enlaces externos
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