Pazopanib , vendido bajo la marca Votrient , es un medicamento contra el cáncer . Es un potente y selectivo inhibidor de tirosina quinasa de receptor de múltiples objetivos que bloquea el crecimiento tumoral e inhibe la angiogénesis . Ha sido aprobado para el carcinoma de células renales y el sarcoma de tejido blando por numerosas administraciones reguladoras en todo el mundo. [3] [4] [5] [6]
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Datos clinicos | |
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Pronunciación | / P æ z oʊ p ə n ɪ b / Paz- OH -pə-plumín |
Nombres comerciales | Votrient |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a610013 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 21% (14-39%) [1] |
Enlace proteico | > 99,5% [1] [2] |
Metabolismo | Hígado : CYP3A4 (mayor), 1A2 y 2C8 (menor) [2] |
Vida media de eliminación | 30,9 ± 4 horas [1] |
Excreción | Heces (primarias), orina (<4%) [2] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 23 N 7 O 2 S |
Masa molar | 437,52 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Usos médicos
Está aprobado por numerosas administraciones reguladoras en todo el mundo, incluida la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (19 de octubre de 2009), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de la Unión Europea (14 de junio de 2010), la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido ( MHRA) (14 de junio de 2010) y la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA) (30 de junio de 2010), para su uso como tratamiento para el carcinoma de células renales avanzado / metastásico y los sarcomas de tejidos blandos avanzados . [2] [3] [4] [5] [6] En Australia y Nueva Zelanda, está subvencionado por el Programa de Beneficios Farmacéuticos (PBS) y por Pharmac , respectivamente, en una serie de condiciones, que incluyen: [7] [8 ]
- El medicamento se usa para tratar el carcinoma de células renales de células claras, el subtipo histológico más común.
- La fase de tratamiento es continuar el tratamiento más allá de los 3 meses.
- Al paciente se le ha emitido una receta de la autoridad para pazopanib.
- El paciente debe tener una enfermedad estable o que responda de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
- Este tratamiento debe ser el único inhibidor de la tirosina quinasa subvencionado para esta afección.
Pazopanib también ha demostrado propiedades terapéuticas iniciales en pacientes con cáncer de ovario y de pulmón de células no pequeñas, [9] aunque se han retirado los planes para solicitar a la EMA una variación para incluir el cáncer de ovario avanzado y no se buscará una licencia en ningún país. . [10] [11]
Contraindicaciones
La única contraindicación es la hipersensibilidad al pazopanib o cualquiera de sus excipientes. [5] Las precauciones incluyen: [2]
- Se han notificado casos de hipertensión, incluidas crisis hipertensivas.
- Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes .
- Se ha informado de microangiopatía trombótica .
- Se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica .
- Se ha notificado síndrome urémico hemolítico .
- Se han notificado alteraciones de los parámetros hematológicos en el 31-37% de los pacientes.
- Se han observado eventos de disfunción cardíaca ( fracción de eyección ventricular izquierda disminuida e insuficiencia cardíaca congestiva ).
- En ensayos clínicos aleatorizados se han observado hemorragias mortales, episodios trombóticos arteriales y venosos y perforaciones en el tracto gastrointestinal .
Tiene una advertencia de recuadro negro de la FDA de los EE. UU., A saber, hepatotoxicidad grave, incluidas las muertes. [2] [3]
Efectos adversos
Los efectos secundarios más frecuentes de pazopanib son náuseas, vómitos, diarrea (se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes), cambios en el color del cabello, hipertensión (que suele aparecer durante las primeras semanas de tratamiento), pérdida del apetito, hiperglucemia , hipoglucemia , anomalías electrolíticas. (incluyendo hipocalcemia , hipomagnesemia , hipofosfatemia ), anomalías de laboratorio (incluyendo aumento de AST , ALT y proteínas en la orina), edema, pérdida o decoloración del cabello, cambios en el gusto, dolor abdominal, erupción cutánea, fatiga y supresión de la médula ósea (incluyendo leucopenia , neutropenia , trombocitopenia y linfopenia ). [12] Se ha asociado con un riesgo bajo, pero real, de daño hepático potencialmente mortal. [12]
Sobredosis
El tratamiento de la sobredosis es puramente de apoyo y los síntomas incluyen hipertensión de grado 3 y fatiga. [5]
Interacciones
Las interacciones medicamentosas incluyen: [2]
- La coadministración con inhibidores potentes de la enzima hepática CYP3A4 (por ejemplo , ketoconazol , ritonavir , claritromicina , zumo de pomelo) puede aumentar los niveles séricos de pazopanib, ya que es un sustrato de CYP3A4.
- Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo , rifampicina , carbamazepina ) reducen los niveles séricos de pazopanib.
- Es un sustrato de la p-glicoproteína (PGP) y, por lo tanto, los inhibidores de la PGP, como la quinidina, pueden interactuar con pazopanib.
- Pazopanib no es un sustrato para ninguna de las enzimas hepáticas OATP1B1 y OATP1B3 . [13]
- Pazopanib tiene una potencia inhibidora frente a OATP1B1 pero no frente a OATP1B3. [14]
Farmacología
Mecanismo de acción
Pazopanib es un inhibidor de quinasas múltiples que limita el crecimiento tumoral al dirigirse a la angiogénesis mediante la inhibición de enzimas, incluido el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGFR ), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR ), c-KIT y FGFR . [2] [12] [15] [16] [17] [18]
Farmacocinética
Después de la ingesta oral de una sola tableta, pazopanib tiene una biodisponibilidad del 21% con un rango de 14 a 39% entre personas. Alcanza las concentraciones más altas en el plasma sanguíneo después de una mediana de 3,5 horas; el rango en los estudios fue de 1.0 a 11.9 horas. Cuando se toma con regularidad, el área bajo la curva (AUC) aumenta de 1,23 a 4 veces en comparación con una dosis única. La ingesta del fármaco junto con la comida duplica aproximadamente el AUC, así como las concentraciones plasmáticas más altas (C max ); y triturar la tableta aumenta el AUC 1,46 veces, además de duplicar la C max . [1] [4]
Cuando se encuentra en el torrente sanguíneo, más del 99,5% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas . La enzima hepática principalmente responsable de metabolizar el fármaco es CYP3A4; y hay contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C8 . Los metabolitos identificados en pruebas con microsomas y células hepáticas humanas incluyen varios derivados hidroxilo y posiblemente un ácido carboxílico . Solo el 6% de la sustancia circulante está en forma de metabolitos, y todos menos uno son de 10 a 20 veces menos activos que el propio pazopanib. En consecuencia, los metabolitos no se consideran importantes para el efecto terapéutico del fármaco. [1] [4]
El pazopanib se elimina con una vida media biológica de 30,9 ± 4 horas de media (intervalo de 21 a 51 horas) principalmente a través de las heces. Menos del 4% se elimina a través de la orina. [1] [4]
Referencias
- ^ a b c d e f "Informe de evaluación del CHMP: Votrient (pazopanib)" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 8 de octubre de 2016 .
- ^ a b c d e f g h "Dosificación de Votrient (pazopanib), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 27 de enero de 2014 .
- ^ a b c "Comprimido de hidrocloruro de votrient- pazopanib, recubierto con película" . DailyMed . 17 de agosto de 2020 . Consultado el 9 de noviembre de 2020 .
- ^ a b c d e "Votrient: EPAR - Información de producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Glaxo Group Ltd. 23 de enero de 2014 . Consultado el 27 de enero de 2014 .
- ^ a b c d "Votrient 200 mg y 400 mg comprimidos recubiertos con película - Resumen de las características del producto (RCP)" . Compendio electrónico de medicamentos . GlaxoSmithKline Reino Unido. 20 de diciembre de 2013 . Consultado el 27 de enero de 2014 .
- ^ a b "Tabletas Votrient de información del producto" (PDF) . Servicios de comercio electrónico de TGA . GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd. 25 de marzo de 2013 . Consultado el 27 de enero de 2014 .
- ^ "Esquema de beneficios farmacéuticos (PBS) - Pazopanib" . Régimen de prestaciones farmacéuticas . Gobierno australiano . Consultado el 27 de enero de 2014 .
- ^ "Pazopanib - Programa farmacéutico en línea" . Agencia de Gestión Farmacéutica . Consultado el 9 de junio de 2015 .
- ^ "Pazopanib muestra una actividad alentadora en varios tipos de tumores, incluidos el sarcoma de tejido blando y el cáncer de ovario" . FierceBiotech. 2008-09-15 . Consultado el 10 de agosto de 2010 .
- ^ "GSK hace una oferta para extender el uso de medicamentos para los riñones al cáncer de ovario" . Reuters. 31 de marzo de 2014 . Consultado el 7 de abril de 2014 .
- ^ "Actualización normativa: Votrient (pazopanib) como terapia de mantenimiento para el cáncer de ovario avanzado en la UE" . GlaxoSmithKline. 31 de marzo de 2014. Archivado desde el original el 8 de abril de 2014 . Consultado el 7 de abril de 2014 .
- ^ a b c Zivi, A; Cerbone, L; Recine, F; Sternberg, CN (septiembre de 2012). "Seguridad y tolerabilidad de pazopanib en el tratamiento del carcinoma de células renales". Opinión de expertos sobre seguridad de los medicamentos . 11 (5): 851–859. doi : 10.1517 / 14740338.2012.712108 . PMID 22861374 . S2CID 2178331 .
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- ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (mayo de 2014). "Inhibición de OATP-1B1 y OATP-1B3 por inhibidores de tirosina quinasa" . Drug Metabol Drug Interact . 29 (4): 249–59. doi : 10.1515 / dmdi-2014-0014 . PMC 4407688 . PMID 24807167 .
- ^ Verweij, J; Sleijfer, S (mayo de 2013). "Pazopanib, una nueva terapia para el sarcoma de tejido blando metastásico". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 14 (7): 929–935. doi : 10.1517 / 14656566.2013.780030 . PMID 23488774 . S2CID 5063031 .
- ^ Schöffski, P (junio de 2012). "Pazopanib en el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos". Revisión de expertos sobre la terapia contra el cáncer . 12 (6): 711–723. doi : 10.1586 / era.12.41 . PMID 22716487 . S2CID 1738165 .
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- ^ Rimel, BJ (abril de 2015). "Agentes de antiangiogénesis en cáncer de ovario" . Oncología contemporánea . 7 (2): 16-19.
enlaces externos
- "Pazopanib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Clorhidrato de pazopanib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.