Penicilina
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Penicilina
Penicilina core.svg
Estructura del núcleo de penicilina, donde "R" es el grupo de variables
Datos clinicos
AHFS / Drugs.comInformación detallada para el consumidor de Micromedex
Vías de administraciónIntravenosa , intramuscular , por vía oral
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
MetabolismoHígado
Vida media de eliminaciónEntre 0,5 y 56 horas
ExcreciónRiñones

Las penicilinas ( P , PCN o PEN ) son un grupo de antibióticos obtenidos originalmente de los mohos Penicillium , principalmente P. chrysogenum y P. rubens . La mayoría de las penicilinas en uso clínico se sintetizan químicamente a partir de penicilinas producidas naturalmente. Se han descubierto varias penicilinas naturales, pero solo dos compuestos purificados están en uso clínico: penicilina G ( uso intravenoso ) y penicilina V (administrada por vía oral). Las penicilinas estuvieron entre los primeros medicamentos en ser efectivos contra muchas infecciones bacterianas causadas porestafilococos y estreptococos . Son miembros de los antibióticos β-lactámicos . [2] Todavía se usan ampliamente hoy en día para diferentes infecciones bacterianas, aunque muchos tipos de bacterias han desarrollado resistencia después de un uso extenso.

Aproximadamente el 10% de las personas informan que son alérgicas a la penicilina; sin embargo, es posible que hasta el 90% de este grupo no sea alérgico. [3] Las alergias graves solo ocurren en aproximadamente el 0.03%. [ para quien? ] [3] A las personas alérgicas a la penicilina se les administra con mayor frecuencia cefalosporina C (otro antibiótico β-lactámico) porque solo hay un cruce del 10% en la alergia entre las penicilinas y las cefalosporinas. [2]

La penicilina fue descubierta en 1928 por el científico escocés Alexander Fleming como un extracto crudo de P. rubens . [4] El estudiante de Fleming, Cecil George Paine, fue el primero en utilizar con éxito la penicilina para tratar la infección ocular ( oftalmia neonatorum ) en 1930. El compuesto purificado (penicilina F) fue aislado en 1940 por un equipo de investigación dirigido por Howard Florey y Ernst Boris Chain en la Universidad de Oxford. Fleming utilizó por primera vez la penicilina purificada para tratar la meningitis estreptocócica en 1942. [5] Para el descubrimiento, Fleming compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 con Florey y Chain.

Varias penicilinas semisintéticas son eficaces contra un espectro más amplio de bacterias: entre ellas se encuentran las penicilinas antiestafilocócicas , las aminopenicilinas y las penicilinas antipseudomonas .

Nomenclatura

El término "penicilina" se define como el producto natural del moho Penicillium con actividad antimicrobiana. [6] Fue acuñado por Alexander Fleming el 7 de marzo de 1929 cuando descubrió la propiedad antibacteriana de Penicillium rubens . [7] Fleming explicó en su artículo de 1929 en el British Journal of Experimental Pathology que "para evitar la repetición de la frase más bien engorrosa 'Filtrado de caldo de moho', se utilizará el nombre 'penicilina'". [8] El nombre se refiere así al nombre científico del molde, como lo describió Fleming en su conferencia Nobel en 1945:

Con frecuencia me han preguntado por qué inventé el nombre "Penicilina". Simplemente seguí líneas perfectamente ortodoxas y acuñé una palabra que explicaba que la sustancia penicilina se derivaba de una planta del género Penicillium al igual que hace muchos años la palabra " Digitalin " se inventó para una sustancia derivada de la planta Digitalis . [9]

En el uso moderno, el término penicilina se usa de manera más amplia para referirse a cualquier antimicrobiano β-lactámico que contenga un anillo de tiazolidina fusionado al núcleo de β-lactama, y ​​puede ser o no un producto natural. [10] Como la mayoría de los productos naturales, la penicilina está presente en los moldes de Penicillium como una mezcla de componentes activos (la gentamicina es otro ejemplo de un producto natural que es una mezcla mal definida de componentes activos). [6] Los principales componentes activos de Penicillium se enumeran en la siguiente tabla: [11] [12]

Nombre químicoNomenclatura del Reino UnidoNomenclatura estadounidensePotencia relativa
a la penicilina G [13]
2-pentenilpenicilinaPenicilina IPenicilina F [14]70–82%
BencilpenicilinaPenicilina IIPenicilina G [15]100%
p -hidroxibencilpenicilinaPenicilina IIIPenicilina X [16]130-140%
n- heptilpenicilinaPenicilina IVPenicilina K [17]110-120%

Otros componentes activos menores de Penicillium incluyen penicilina O , [18] [19] penicilina U1 y penicilina U6. Posteriormente se descubrió que otros constituyentes nombrados del Penicillium natural , como la penicilina A, no tienen actividad antibiótica y no están químicamente relacionados con las penicilinas antibióticas. [6]

La constitución precisa de la penicilina extraída depende de la especie de moho Penicillium utilizado y del medio nutritivo utilizado para cultivar el moho. [6] La cepa original de Fleming de Penicillium rubens produce principalmente penicilina F, que lleva el nombre de Fleming. Pero la penicilina F es inestable, difícil de aislar y producida por el moho en pequeñas cantidades. [6]

La principal cepa comercial de Penicillium chrysogenum (la cepa Peoria) produce penicilina G como componente principal cuando se utiliza licor de maceración de maíz como medio de cultivo. [6] Cuando se agregan fenoxietanol o ácido fenoxiacético al medio de cultivo, el moho produce penicilina V como la penicilina principal. [6]

El ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) es un compuesto derivado de la penicilina G. El 6-APA contiene el núcleo betalactámico de la penicilina G, pero con las cadenas laterales despojadas; 6-APA es un precursor útil para la fabricación de otras penicilinas. Hay muchas penicilinas semisintéticas derivadas de 6-APA y se encuentran en tres grupos: penicilinas antiestafilocócicas, penicilinas de amplio espectro y penicilinas antipseudomonas. Todas las penicilinas semisintéticas se denominan penicilinas porque todas se derivan en última instancia de la penicilina G.

Unidades de penicilina

  • Una unidad de penicilina G sódica se define como 0,600 microgramos. Por lo tanto, 2 millones de unidades (2 megaunidades) de penicilina G son 1,2 g. [20]
  • Una unidad de penicilina V potásica se define como 0,625 microgramos. Por tanto, 400.000 unidades de penicilina V son 250 mg. [21]

El uso de unidades para recetar penicilina es un accidente histórico y es en gran parte obsoleto fuera de los EE. UU. Dado que la penicilina original era una mezcla mal definida de compuestos activos (un polvo amarillo amorfo), la potencia de cada lote de penicilina variaba de un lote a otro. Por tanto, era imposible prescribir 1 g de penicilina porque la actividad de 1 g de penicilina de un lote sería diferente de la actividad de otro lote. Después de la fabricación, cada lote de penicilina tuvo que estandarizarse frente a una unidad conocida de penicilina: cada vial de vidrio se llenó con la cantidad de unidades requeridas. En la década de 1940, un vial de 5.000 unidades Oxford era estándar, [22]pero dependiendo del lote, podría contener desde 15 mg hasta 20 mg de penicilina. Posteriormente, un vial de 1,000,000 de unidades internacionales se convirtió en estándar, y este podría contener de 2.5 ga 3 g de penicilina natural (una mezcla de penicilina I, II, III y IV e impurezas naturales). Con la llegada de las preparaciones de penicilina G pura (un polvo cristalino blanco), hay pocas razones para prescribir penicilina en unidades.

La "unidad" de penicilina ha tenido tres definiciones anteriores, y cada definición se eligió como equivalente aproximadamente a la anterior.

  • Unidad de Oxford o Florey (1941). Esto se definió originalmente como la cantidad mínima de penicilina disuelta en 50 ml de extracto de carne que inhibiría el crecimiento de una cepa estándar de Staphylococcus aureus ( Oxford Staphylococcus ). El patrón de referencia fue un gran lote de penicilina impura conservada en Oxford . [23] Posteriormente, el grupo de Florey modificó el ensayo a un "ensayo en taza" más reproducible: en este ensayo, se definió que una solución de penicilina contenía una unidad / ml de penicilina cuando se colocaron 339 microlitros de la solución en una "taza" en una placa de agar sólido produjo una zona de 24 milímetros de inhibición del crecimiento de Oxford Staphylococcus. [24] : 107  [25] [26]
  • Primera Norma Internacional (1944). Se almacenó un solo lote de 8 gramos de penicilina G sódica cristalina pura en el Instituto Nacional de Investigación Médica de Mill Hill en Londres (el Estándar Internacional). Una unidad de penicilina se definió en 0,6 microgramos del Estándar Internacional. También se definió un "estándar de trabajo" impuro y estaba disponible en cantidades mucho mayores distribuidas en todo el mundo: una unidad del estándar de trabajo era de 2,7 microgramos (la cantidad por unidad era mucho mayor debido a las impurezas). Al mismo tiempo, se refinó el ensayo de la taza, donde en lugar de especificar un diámetro de zona de 24 mm, el tamaño de la zona se trazó contra una curva de referencia para proporcionar una lectura de la potencia. [26] [11] [27]
  • Segunda Norma Internacional (1953). Se obtuvo un único lote de 30 gramos de penicilina G sódica cristalina pura: también se almacenó en Mill Hill. Una unidad de penicilina se definió como 0,5988 microgramos del Segundo Estándar Internacional. [28]

Existe una unidad más antigua para la penicilina V que no es equivalente a la unidad actual de penicilina V. La razón es que la FDA de EE. UU. Asumió incorrectamente que la potencia de la penicilina V es la misma mol por mol que la penicilina G. De hecho, la penicilina V es menos potente que la penicilina G, y la unidad de penicilina V actual refleja ese hecho.

  • Primera unidad internacional de penicilina V (1959). Una unidad de penicilina V se definió como 0,590 microgramos de un estándar de referencia mantenido en Mill Hill en Londres. [29] Esta unidad ahora está obsoleta.

También se estableció un estándar similar para la penicilina K. [30]

Tipos

Penicilinas naturales

La penicilina G (bencilpenicilina) se produjo por primera vez a partir de un hongo penicillium que se encuentra en la naturaleza. La cepa de hongo que se utiliza hoy en día para la fabricación de penicilina G fue creada mediante ingeniería genética para mejorar el rendimiento en el proceso de fabricación. Ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se encuentra actualmente en uso clínico.

Penicilina semisintética

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) se produce añadiendo el precursor ácido fenoxiacético al medio en el que se está cultivando una cepa genéticamente modificada del hongo penicillium .

Antibióticos creados a partir de 6-APA

Hay tres grupos principales de otros antibióticos semisintéticos relacionados con las penicilinas. Se sintetizan añadiendo varias cadenas laterales al precursor 6-APA , que se aísla de la penicilina G. Se trata de antibióticos antiestafilocócicos, antibióticos de amplio espectro y antibióticos antipseudomonas.

Antibióticos antiestafilocócicos

  • Cloxacilina (por vía oral o inyectable)
  • Dicloxacilina (por vía oral o por inyección)
  • Flucloxacilina (por vía oral o inyectable)
  • Meticilina (solo inyección)
  • Nafcilina (solo inyección)
  • Oxacilina (por vía oral o por inyección)

Los antibióticos antiestafilocócicos se denominan así porque son resistentes a ser degradados por la penicilinasa estafilocócica . Por lo tanto, también se les conoce como resistentes a la penicilinasa.

Antibióticos de amplio espectro

Este grupo de antibióticos se denomina de "amplio espectro" porque son activos contra una amplia gama de bacterias gramnegativas como Escherichia coli y Salmonella typhi , para las que la penicilina no es adecuada. Sin embargo, la resistencia en estos organismos ahora es común.

  • Ampicilina
  • Amoxicilina

Existen muchos precursores de ampicilina. Estos son compuestos inactivos que se descomponen en el intestino para liberar ampicilina. Ninguno de estos profármacos de ampicilina se utiliza actualmente:

  • Pivampicilina (éster pivaloiloximetílico de ampicilina)
  • Bacampicilina
  • Metampicilina (éster de formaldehído de ampicilina)
  • Talampicilina
  • Hetacilina (ampicilina conjugada con acetona)

La epicilina es una aminopenicilina que nunca ha tenido un uso clínico generalizado.

Antibióticos antipseudomonas

La especie Gram-negativa, Pseudomonas aeruginosa , es naturalmente resistente a muchas clases de antibióticos. Hubo muchos esfuerzos en las décadas de 1960 y 1970 para desarrollar antibióticos que sean activos contra las especies de Pseudomonas . Hay dos clases químicas dentro del grupo: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas. Todos se administran mediante inyección: ninguno puede administrarse por vía oral.

Carboxipenicilinas
  • Carbenicilina
  • Ticarcilina
  • Temocilina
Ureidopenicilinas
  • Mezlocilina
  • Piperacilina
  • Azlocilina

inhibidores de la β-lactamasa

  • Ácido clavulanico
  • Sulbactam
  • Tazobactam

Uso medico

El término "penicilina", cuando se usa por sí mismo, puede referirse a dos compuestos químicos , penicilina G o penicilina V.

Nombre comúnNombre químicoMétodo de
administración
Penicilina Vfenoximetilpenicilinaoral
Penicilina Gbencilpenicilinaintravenoso
intramuscular

Penicilina G

La penicilina G es destruida por el ácido del estómago, por lo que no se puede tomar por vía oral, pero se pueden administrar dosis de hasta 2,4 g (mucho más altas que la penicilina V). Se administra mediante inyección intravenosa o intramuscular. Puede formularse como una sal insoluble, y existen dos de tales formulaciones en uso actual: penicilina procaína y bencilpenicilina benzatínica , que se usan únicamente en el tratamiento de la sífilis . Cuando se debe mantener una alta concentración en la sangre, la penicilina G debe administrarse a intervalos relativamente frecuentes, ya que se elimina con bastante rapidez del torrente sanguíneo por el riñón.

La penicilina G tiene licencia para su uso en el tratamiento de septicemia , empiema , neumonía , pericarditis , endocarditis y meningitis causadas por cepas susceptibles de estafilococos y estreptococos. También está autorizado para el tratamiento de ántrax , actinomicosis , enfermedad cervicofacial, enfermedad torácica y abdominal, infecciones por clostridios , botulismo , gangrena gaseosa (con desbridamiento y / o cirugía acompañante según se indique), tétanos (como terapia complementaria a la inmunoglobulina antitetánica humana). ), difteria(como terapia adyuvante a la antitoxina y para la prevención del estado de portador), endocarditis por erysipelothrix , fusoespiroquetosis (infecciones graves de la orofaringe, tracto respiratorio inferior y área genital), infecciones por Listeria , meningitis, endocarditis, infecciones por Pasteurella , incluidas bacteriemia y meningitis, Fiebre de Haverhill ; fiebre por mordedura de rata e infecciones gonocócicas diseminadas , meningitis meningocócica y / o septicemia causada por organismos sensibles a la penicilina y sífilis. [31]

Penicilina V

La penicilina V se puede tomar por vía oral porque es relativamente resistente al ácido del estómago. Las dosis superiores a 500 mg no son completamente efectivas debido a su mala absorción. Se utiliza para las mismas infecciones bacterianas que las de la penicilina G y es la forma de penicilina más utilizada. [32] Sin embargo, no se usa para enfermedades, como la endocarditis , donde se requieren niveles altos de penicilina en sangre.

Susceptibilidad bacteriana

Debido a que la resistencia a la penicilina es ahora tan común, otros antibióticos son ahora la opción preferida para los tratamientos. Por ejemplo, la penicilina solía ser el tratamiento de primera línea para las infecciones por Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis , pero ya se recomienda para el tratamiento de estas infecciones.

BacteriaSusceptible (S)Intermedio (I)Resistente (R)
Staphylococcus aureus≤0,12 mcg / ml-≥0,25 mcg / ml
Meningitis por Streptococcus pneumoniae≤0.06 mcg / ml-≥0,12 mcg / ml
Streptococcus pneumoniae (no meningitis)≤2 mcg / ml≥8 mcg / ml
Grupo de Streptococcus Viridans0,12 mcg / ml0,25 a 2 mcg / ml4 mcg / ml
Listeria monocytogenes≤2 mcg / ml--
Bacillus Anthracis≤0,12 mcg / ml-≥0,25 mcg / ml

Efectos secundarios

Artículo principal: efectos secundarios de la penicilina

Las reacciones adversas frecuentes (≥ 1% de las personas) asociadas con el uso de penicilinas incluyen diarrea , hipersensibilidad , náuseas , erupción cutánea , neurotoxicidad , urticaria y sobreinfección (incluida la candidiasis ). Los efectos adversos poco frecuentes (0,1 a 1% de las personas) incluyen fiebre , vómitos , eritema , dermatitis , angioedema , convulsiones (especialmente en personas con epilepsia ) y colitis pseudomembranosa . [33]La penicilina también puede inducir enfermedad del suero o una reacción similar a la enfermedad del suero en algunas personas. La enfermedad del suero es una reacción de hipersensibilidad de tipo III que ocurre de una a tres semanas después de la exposición a medicamentos, incluida la penicilina. No es una verdadera alergia a un fármaco, porque las alergias son reacciones de hipersensibilidad de tipo I , pero la exposición repetida al agente agresor puede provocar una reacción anafiláctica. [34] [35] La alergia se presentará en el 1 al 10% de las personas y se presentará como una erupción cutánea después de la exposición. La anafilaxia mediada por IgE se producirá en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. [36] [33]

El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son comunes para bencilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina y, en menor grado, bencilpenicilina procaína administradas por vía parenteral . La afección se conoce como dermatitis livedoide o síndrome de Nicolau. [37] [38]

Estructura

Estructura química de la penicilina G. El azufre y el nitrógeno del anillo de tiazolidina de cinco miembros se muestran en amarillo y azul respectivamente. La imagen muestra que el anillo de tiazolidina y la β -lactama fusionada de cuatro miembros no están en el mismo plano .

El término " penam " se utiliza para describir el esqueleto central común de un miembro de las penicilinas. Este núcleo tiene la fórmula molecular RC 9 H 11 N 2 O 4 S, donde R es la cadena lateral variable que diferencia las penicilinas entre sí. El núcleo de penam tiene una masa molar de 243 g / mol, y las penicilinas más grandes tienen una masa molar cercana a 450; por ejemplo, la cloxacilina tiene una masa molar de 436 g / mol. 6-APA (C 8 H 12 N 2 O 3S) forma la estructura básica de las penicilinas. Está compuesto por un dipéptido cerrado formado por la condensación de L-cisteína y D-valina. Esto da como resultado la formación de anillos β-lactámicos y tiazolidínicos. [39]

La característica estructural clave de las penicilinas es el anillo β-lactámico de cuatro miembros; este resto estructural es esencial para la actividad antibacteriana de la penicilina. El anillo de β-lactama se fusiona a sí mismo con un anillo de tiazolidina de cinco miembros . La fusión de estos dos anillos hace que el anillo β-lactámico sea más reactivo que las β-lactamas monocíclicas porque los dos anillos fusionados distorsionan el enlace amida β-lactámico y, por lo tanto, eliminan la estabilización por resonancia que normalmente se encuentra en estos enlaces químicos. [40] Una cadena lateral acilo unida al anillo β-lactámico. [41]

Se han producido una variedad de antibióticos β-lactámicos después de la modificación química de la estructura del 6-APA durante la síntesis, específicamente mediante la realización de sustituciones químicas en la cadena lateral acilo. Por ejemplo, la primera penicilina químicamente alterada, la meticilina, tenía sustituciones por grupos metoxi en las posiciones 2 'y 6' del anillo de benceno 6-APA de la penicilina G. [39] Esta diferencia hace que la meticilina sea resistente a la actividad de la β-lactamasa , una enzima por la cual muchas bacterias son naturalmente insensibles a las penicilinas. [42]

Farmacología

Entrada en bacterias

La penicilina puede entrar fácilmente en las células bacterianas en el caso de especies grampositivas . Esto se debe a que las bacterias Gram positivas no tienen una membrana celular externa y simplemente están encerradas en una pared celular gruesa . [43] Las moléculas de penicilina son lo suficientemente pequeñas como para atravesar los espacios de las glicoproteínas en la pared celular. Por esta razón, las bacterias grampositivas son muy susceptibles a la penicilina (como lo demostró por primera vez el descubrimiento de la penicilina en 1928 [44] ). [45]

La penicilina, o cualquier otra molécula, ingresa a las bacterias gramnegativas de manera diferente. Las bacterias tienen paredes celulares más delgadas, pero la superficie externa está cubierta con una membrana celular adicional, llamada membrana externa. La membrana externa es una capa lipídica ( cadena de lipopolisacáridos ) que bloquea el paso de moléculas solubles en agua ( hidrófilas ) como la penicilina. Por lo tanto, actúa como la primera línea de defensa contra cualquier sustancia tóxica, que es la razón de la resistencia relativa a los antibióticos en comparación con las especies grampositivas [46]. Pero la penicilina aún puede ingresar a especies gramnegativas al difundirse a través de canales acuosos llamados porinas.(proteínas de la membrana externa), que se encuentran dispersas entre las moléculas grasas y pueden transportar nutrientes y antibióticos a las bacterias. [47] Las porinas son lo suficientemente grandes como para permitir la difusión de la mayoría de las penicilinas, pero la velocidad de difusión a través de ellas está determinada por el tamaño específico de las moléculas del fármaco. Por ejemplo, la penicilina G es grande y entra lentamente a través de las porinas; mientras que la ampicilina y la amoxicilina más pequeñas se difunden mucho más rápido. [48] Por el contrario, la vancomicina grande no puede atravesar las porinas y, por lo tanto, es ineficaz para las bacterias gramnegativas. [49]El tamaño y la cantidad de porinas son diferentes en diferentes bacterias. Como resultado de los dos factores (tamaño de la penicilina y la porina), las bacterias gramnegativas pueden ser insensibles o tener un grado variable de susceptibilidad a una penicilina específica. [50]

Mecanismo de acción

Artículo principal: antibiótico betalactámico
Las bacterias que intentan crecer y dividirse en presencia de penicilina no lo hacen y, en cambio, terminan perdiendo sus paredes celulares. [51]
La penicilina y otros antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo las proteínas de unión a penicilina , que normalmente catalizan el entrecruzamiento de las paredes celulares bacterianas.

La estructura química de la penicilina se activa con un mecanismo dirigido dependiente del pH muy preciso, afectado por un conjunto espacial único de componentes moleculares, que pueden activarse por protonación. Puede viajar a través de los fluidos corporales, dirigiendo e inactivando las enzimas responsables de la síntesis de la pared celular en las bacterias grampositivas, evitando mientras tanto los no objetivos circundantes. La penicilina puede protegerse de la hidrólisis espontánea en el cuerpo en su forma aniónica mientras almacena su potencial como un agente acilante fuerte, activado solo al acercarse a la enzima transpeptidasa diana y protonado en el centro activo. Esta protonación dirigida neutraliza la fracción de ácido carboxílico, que debilita el enlace N – C (= O) del anillo β-lactámico, lo que da lugar a una autoactivación.Los requisitos estructurales específicos se equiparan a la construcción de la trampa para ratones perfecta para atrapar presas específicas.[52]

La penicilina mata las bacterias al inhibir la finalización de la síntesis de peptidoglicanos , el componente estructural de la pared celular bacteriana . Inhibe específicamente la actividad de las enzimas necesarias para la reticulación de los peptidoglicanos durante el paso final de la biosíntesis de la pared celular. Lo hace uniéndose a las proteínas que se unen a la penicilina con el anillo β-lactámico, una estructura que se encuentra en las moléculas de penicilina. [53] [54] Esto hace que la pared celular se debilite debido a menos enlaces cruzados y significa que el agua fluye incontrolablemente hacia la célula porque no puede mantener el gradiente osmótico correcto. Esto da como resultado la lisis celular y la muerte.

Las bacterias remodelan constantemente sus paredes celulares de peptidoglicano, al mismo tiempo que construyen y destruyen porciones de la pared celular a medida que crecen y se dividen. Durante las últimas etapas de la biosíntesis de peptidoglicanos, se forma el pentapéptido de uridina difosfato -ácido N- acetilmurámico (UDP-MurNAc) en el que el cuarto y quinto aminoácidos son ambos D- alanil- D- alanina. La transferencia de D-alanina se realiza (catalizada) por la enzima DD-transpeptidasa ( las proteínas de unión a penicilina son de ese tipo). [48] La integridad estructural de la pared celular bacteriana depende del entrecruzamiento de UDP-MurNAc y N- acetilglucosamina. [55]La penicilina y otros antibióticos β-lactámicos actúan como un análogo de D- alanina- D- alanina (el dipéptido) en UDP-MurNAc debido a similitudes conformacionales. La DD-transpeptidasa se une entonces la β-lactama de cuatro miembros del anillo de la penicilina en vez de UDP-MurNAc. [48] Como consecuencia, la DD-transpeptidasa se inactiva, la formación de enlaces cruzados entre UDP-MurNAc y N -acetilglucosamina se bloquea de modo que se desarrolla un desequilibrio entre la producción y la degradación de la pared celular, lo que hace que la célula muera rápidamente. [56]

Las enzimas que hidrolizan los enlaces cruzados de peptidoglicano continúan funcionando, incluso mientras que las que forman dichos enlaces cruzados no lo hacen. Esto debilita la pared celular de la bacteria y la presión osmótica se descompensa cada vez más, lo que eventualmente causa la muerte celular ( citólisis ). Además, la acumulación de precursores de peptidoglicanos desencadena la activación de hidrolasas y autolisinas de la pared celular bacteriana, que digieren aún más los peptidoglicanos de la pared celular. El pequeño tamaño de las penicilinas aumenta su potencia, al permitirles penetrar en toda la profundidad de la pared celular. Esto contrasta con los antibióticos glicopéptidos vancomicina y teicoplanina , que son mucho más grandes que las penicilinas. [57]

Las bacterias grampositivas se denominan protoplastos cuando pierden sus paredes celulares. Las bacterias gramnegativas no pierden completamente sus paredes celulares y se denominan esferoplastos después del tratamiento con penicilina. [51]

La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos , ya que la inhibición de la síntesis de peptidoglucanos permite que los aminoglucósidos penetren más fácilmente en la pared celular bacteriana, permitiendo su interrupción de la síntesis de proteínas bacterianas dentro de la célula. Esto da como resultado un MBC reducido para los organismos susceptibles. [58]

Las penicilinas, al igual que otros antibióticos β- lactámicos, bloquean no solo la división de bacterias, incluidas las cianobacterias , sino también la división de cianlos, los orgánulos fotosintéticos de los glauofitos y la división de cloroplastos de briofitas . Por el contrario, no tienen ningún efecto sobre los plástidos de las plantas vasculares altamente desarrolladas . Esto apoya la teoría endosimbiótica de la evolución de la división de plastidios en plantas terrestres. [59]

Algunas bacterias producen enzimas que descomponen el anillo β-lactámico, llamadas β-lactamasas , que hacen que las bacterias sean resistentes a la penicilina. Por lo tanto, algunas penicilinas se modifican o se administran con otros medicamentos para su uso contra bacterias resistentes a los antibióticos o en pacientes inmunodeprimidos. El uso de ácido clavulánico o tazobactam, inhibidores de la β-lactamasa, junto con la penicilina, da actividad a la penicilina contra las bacterias productoras de β-lactamasa. Los inhibidores de la β-lactamasa se unen de forma irreversible a la β-lactamasa evitando que rompa los anillos de la beta-lactama en la molécula del antibiótico. Alternativamente, la flucloxacilina es una penicilina modificada que tiene actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa debido a una cadena lateral de acilo que protege el anillo de β-lactámicos de la β-lactamasa. [36]

Farmacocinética

s La penicilina tiene una baja unión a proteínas en el plasma. La biodisponibilidad de la penicilina depende del tipo: la penicilina G tiene baja biodisponibilidad, por debajo del 30%, mientras que la penicilina V tiene mayor biodisponibilidad, entre 60 y 70%. [60]

La penicilina tiene una vida media corta y se excreta a través de los riñones. [60] Esto significa que debe dosificarse al menos cuatro veces al día para mantener niveles adecuados de penicilina en la sangre. Los primeros manuales sobre el uso de penicilina, por lo tanto, recomendaban inyecciones de penicilina con una frecuencia de hasta cada tres horas, y se ha descrito que la dosificación de penicilina es similar a tratar de llenar un baño con el tapón. [6] Esto ya no es necesario ya que las dosis mucho mayores de penicilina son baratas y fáciles de conseguir; sin embargo, algunas autoridades recomiendan el uso de infusiones continuas de penicilina por este motivo. [61]

Resistencia

Cuando Alexander Fleming descubrió la penicilina cruda en 1928, una observación importante que hizo fue que muchas bacterias no se veían afectadas por la penicilina. [44] Este fenómeno fue realizado por Ernst Chain y Edward Abraham mientras intentaban identificar la exacta de la penicilina. En 1940, descubrieron que bacterias no susceptibles como Escherichia coli producían enzimas específicas que pueden descomponer las moléculas de penicilina, haciéndolas resistentes al antibiótico. Llamaron a la enzima penicilinasa . [62]La penicilinasa ahora se clasifica como miembro de enzimas llamadas β-lactamasas. Estas β-lactamasas están presentes de forma natural en muchas otras bacterias y muchas bacterias las producen tras la exposición constante a antibióticos. En la mayoría de las bacterias, la resistencia puede darse a través de tres mecanismos diferentes: reducción de la permeabilidad en las bacterias, reducción de la afinidad de unión de las proteínas de unión a penicilina (PBP) o destrucción del antibiótico mediante la expresión de β-lactamasa. [63] Al usar cualquiera de estos, las bacterias comúnmente desarrollan resistencia a diferentes antibióticos, un fenómeno llamado resistencia a múltiples fármacos .

El proceso real del mecanismo de resistencia puede ser muy complejo. En caso de reducción de la permeabilidad en bacterias, los mecanismos son diferentes entre bacterias Gram positivas y Gram negativas. En las bacterias grampositivas, el bloqueo de la penicilina se debe a cambios en la pared celular. Por ejemplo, la resistencia a la vancomicina en S. aureus se debe a una síntesis adicional de peptidoglicano que hace que la pared celular sea mucho más gruesa y evita la entrada eficaz de penicilina. [45] La resistencia en bacterias Gram-negativas se debe a variaciones mutacionales en la estructura y número de porinas. [50] En bacterias como Pseudomonas aeruginosa , hay un número reducido de porinas; mientras que en bacterias como la especie Enterobacter , Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , existen porinas modificadas como las porinas no específicas (como los grupos OmpC y OmpF) que no pueden transportar penicilina. [64]

La resistencia por alteraciones de PBP es muy variada. Un caso común se encuentra en Streptococcus pneumoniae donde hay una mutación en el gen de PBP, y las PBP mutantes tienen una afinidad de unión disminuida por las penicilinas. [65] Hay seis PBP mutantes en S. pneumoniae , de las cuales PBP1a, PBP2b, PBP2x y, a veces, PBP2a son responsables de una afinidad de unión reducida. [66] S. aureus puede activar un gen oculto que produce una PBP diferente, PBD2, que tiene baja afinidad de unión por las penicilinas. [67] Existe una cepa diferente de S. aureus llamada S. aureus resistente a la meticilina.(MRSA) que es resistente no solo a la penicilina y otros β-lactámicos, sino también a la mayoría de los antibióticos. La cepa bacteriana se desarrolló después de la introducción de la meticilina en 1959. [42] En MRSA, las mutaciones en los genes ( sistema mec ) para PBP producen una proteína variante llamada PBP2a (también denominada PBP2 '), [68] mientras que producen cuatro PBP normales. La PBP2a tiene una escasa afinidad de unión por la penicilina y también carece de la actividad glicosiltransferasa necesaria para la síntesis completa de peptidoglicano (que es llevada a cabo por las cuatro PBP normales). [66] En Helicobacter cinaedi , existen múltiples mutaciones en diferentes genes que producen variantes de PBP. [69]

La destrucción enzimática por las β-lactamasas es el mecanismo más importante de resistencia a la penicilina, [70] y se describe como "la mayor amenaza para el uso [de penicilinas]". [71] Fue el primer mecanismo descubierto de resistencia a la penicilina. Durante los experimentos en los que se realizaron pruebas de purificación y actividad biológica de la penicilina en 1940, se encontró que E. coli no era susceptible. [72] La razón se descubrió como la producción de una enzima penicilinasa (por lo tanto, la primera β-lactamasa conocida) en E. coli que degradaba fácilmente la penicilina. [62] Hay más de 2000 tipos de β-lactamasas, cada una de las cuales tiene una secuencia de aminoácidos única y, por lo tanto, actividad enzimática. [71]Todos ellos son capaces de hidrolizar anillos de β-lactámicos, pero sus sitios diana exactos son diferentes. [73] Se secretan en la superficie bacteriana en grandes cantidades en las bacterias Gram-positivas, pero menos en las especies Gram-negativas. Por lo tanto, en una infección bacteriana mixta, las bacterias Gram positivas pueden proteger a las células Gram negativas susceptibles a la penicilina. [48]

Existen mecanismos inusuales en P. aeruginosa , en los que puede haber resistencia mediada por biopelículas y formación de células persistentes tolerantes a múltiples fármacos . [74]

Historia

Artículo principal: Historia de la penicilina

Descubrimiento

Alexander Fleming , a quien se le atribuye el descubrimiento de la penicilina en 1928.
Muestra de molde de penicillium presentado por Alexander Fleming a Douglas Macleod, 1935

A partir de finales del siglo XIX, hubo informes sobre las propiedades antibacterianas del moho Penicillium , pero los científicos no pudieron discernir qué proceso estaba causando el efecto. [75] El médico escocés Alexander Fleming del St Mary's Hospital de Londres (ahora parte del Imperial College ) fue el primero en demostrar que Penicillium rubens tenía propiedades antibacterianas. [76] El 3 de septiembre de 1928 observó que la contaminación por hongos de un cultivo bacteriano ( Staphylococcus aureus ) parecía matar la bacteria. Confirmó esta observación con un nuevo experimento el 28 de septiembre de 1928. [77]Publicó su experimento en 1929 y llamó penicilina a la sustancia antibacteriana (el extracto de hongos). [44]

CJ La Touche identificó el hongo como Penicillium rubrum (posteriormente reclasificado por Charles Thom como P. notatum y P. chrysogenum , pero posteriormente corregido como P. rubens ). [78] Fleming expresó su optimismo inicial de que la penicilina sería un antiséptico útil, debido a su alta potencia y toxicidad mínima en comparación con otros antisépticos de la época, y señaló su valor de laboratorio en el aislamiento de Bacillus influenzae (ahora llamado Haemophilus influenzae ). [79] [80]

Fleming no convenció a nadie de que su descubrimiento fuera importante. [79] Esto se debió en gran parte a que la penicilina era tan difícil de aislar que su desarrollo como fármaco parecía imposible. Se especula que si Fleming hubiera tenido más éxito en hacer que otros científicos se interesaran en su trabajo, la penicilina posiblemente se habría desarrollado años antes. [79]

La importancia de su trabajo ha sido reconocida por la colocación de un Monumento Químico Histórico Internacional en el Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres el 19 de noviembre de 1999. [81]

Aplicación médica

Howard Florey (en la foto), Alexander Fleming y Ernst Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1945 por su trabajo sobre la penicilina.

En 1930, Cecil George Paine, patólogo de la Royal Infirmary en Sheffield , trató con éxito la oftalmía neonatal , una infección gonocócica en bebés, con penicilina (extracto de hongos) el 25 de noviembre de 1930. [82] [83] [84]

En 1940, el científico australiano Howard Florey (más tarde Baron Florey) y un equipo de investigadores ( Ernst Chain , Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , Jean Orr-Ewing y Arthur Gordon Sanders) en la Escuela de Sir William Dunn de Patología de la Universidad de Oxford avanzó en la producción de penicilina concentrada a partir de caldo de cultivo de hongos que mostró una acción bactericida tanto in vitro como in vivo . [85] [86] En 1941, trataron a un policía, Albert Alexander, con una infección facial grave; su condición mejoró, pero luego se acabaron los suministros de penicilina y murió. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados con éxito. [87] En diciembre de 1942, los supervivientes del incendio de Cocoanut Grove en Boston fueron los primeros pacientes quemados en ser tratados con éxito con penicilina. [88]

El primer uso exitoso de penicilina pura fue cuando Fleming trató a Harry Lambert de una infección fatal del sistema nervioso ( meningitis estreptocócica ) en 1942. Para entonces, el equipo de Oxford podía producir solo una pequeña cantidad. Florey le dio voluntariamente la única muestra disponible a Fleming. Lambert mostró una mejoría desde el día siguiente del tratamiento y se curó por completo en una semana. [89] [90] Fleming publicó su ensayo clínico en The Lancet en 1943. [5] Tras el avance médico, el Gabinete de Guerra Británico estableció el Comité de Penicilina el 5 de abril de 1943 que condujo a proyectos para la producción en masa . [91] [92]

Producción en masa

Cuando se estableció la aplicación médica, el equipo de Oxford descubrió que era imposible producir cantidades utilizables en su laboratorio. [87] Al no poder persuadir al gobierno británico, Florey y Heatley viajaron a los EE. UU. En junio de 1941 con sus muestras de moho para interesar al gobierno de EE. UU. Para la producción a gran escala. [93] Se acercaron al Laboratorio de Investigación Regional del Norte del USDA (NRRL, ahora el Centro Nacional para la Investigación de la Utilización Agrícola ) en Peoria, Illinois, donde se establecieron instalaciones para fermentaciones a gran escala. [94] Inmediatamente siguió el cultivo masivo del molde y la búsqueda de mejores moldes. [93]

El 14 de marzo de 1942, el primer paciente fue tratado por sepsis estreptocócica con penicilina de fabricación estadounidense producida por Merck & Co. [95] La mitad del suministro total producido en ese momento se utilizó en ese paciente, Anne Miller. [96] En junio de 1942, solo se disponía de penicilina estadounidense suficiente para tratar a diez pacientes. [97] En julio de 1943, la Junta de Producción de Guerra elaboró ​​un plan para la distribución masiva de reservas de penicilina a las tropas aliadas que luchan en Europa. [98] Los resultados de la investigación de fermentación en licor de maceración de maíz en el NRRL permitieron a los Estados Unidos producir 2,3 millones de dosis a tiempo para la invasión de Normandía.en la primavera de 1944. Después de una búsqueda mundial en 1943, se descubrió que un melón mohoso en un mercado de Peoria, Illinois, contenía la mejor cepa de moho para la producción utilizando el proceso de licor de maceración de maíz. [99] El científico de Pfizer Jasper H. Kane sugirió utilizar un método de fermentación en tanque profundo para producir grandes cantidades de penicilina de grado farmacéutico. [100] [24] : 109  La producción a gran escala resultó del desarrollo de una planta de fermentación de tanque profundo por parte de la ingeniera química Margaret Hutchinson Rousseau . [101]Como resultado directo de la guerra y la Junta de Producción de Guerra, en junio de 1945, se producían más de 646 mil millones de unidades por año. [98]

G. Raymond Rettew hizo una contribución significativa al esfuerzo bélico estadounidense mediante sus técnicas para producir cantidades comerciales de penicilina, en las que combinó su conocimiento del desove de hongos con la función del separador de crema Sharples. [102] En 1943, el laboratorio de Rettew estaba produciendo la mayor parte de la penicilina del mundo. Durante la Segunda Guerra Mundial , la penicilina marcó una gran diferencia en el número de muertes y amputaciones causadas por heridas infectadas entre las fuerzas aliadas , salvando un estimado de 12% a 15% de vidas. [103] Sin embargo, la disponibilidad estaba muy limitada por la dificultad de fabricar grandes cantidades de penicilina y por la rápida depuración renalde la droga, lo que requiere una dosificación frecuente. Los métodos para la producción masiva de penicilina fueron patentados por Andrew Jackson Moyer en 1945. [104] [105] [106] Florey no había patentado la penicilina, habiendo sido advertido por Sir Henry Dale de que hacerlo no sería ético. [87]

La penicilina se excreta activamente y aproximadamente el 80% de la dosis de penicilina se elimina del cuerpo dentro de las tres a cuatro horas posteriores a la administración. De hecho, durante la era temprana de la penicilina, el medicamento era tan escaso y tan valorado que se hizo común recolectar la orina de los pacientes en tratamiento, de modo que la penicilina en la orina pudiera aislarse y reutilizarse. [107] Esta no fue una solución satisfactoria, por lo que los investigadores buscaron una forma de ralentizar la excreción de penicilina. Esperaban encontrar una molécula que pudiera competir con la penicilina por el transportador de ácido orgánico responsable de la excreción, de modo que el transportador excretaría preferentemente la molécula competidora y se retendría la penicilina. El agente uricosúrico probeneciddemostró ser adecuado. Cuando probenecid y penicilina se administran juntos, probenecid inhibe competitivamente la excreción de penicilina, aumentando la concentración de penicilina y prolongando su actividad. Con el tiempo, el advenimiento de las técnicas de producción en masa y las penicilinas semisintéticas resolvió los problemas de suministro, por lo que este uso de probenecid disminuyó. [107] Sin embargo, el probenecid sigue siendo útil para ciertas infecciones que requieren concentraciones particularmente altas de penicilinas. [108]

Después de la Segunda Guerra Mundial, Australia fue el primer país en hacer que la droga estuviera disponible para uso civil. En los Estados Unidos, la penicilina se puso a disposición del público en general el 15 de marzo de 1945. [109]

Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 por el desarrollo de la penicilina.

  • Un técnico que preparaba penicilina en 1943.

  • La penicilina se estaba produciendo en masa en 1944.

  • Póster de la Segunda Guerra Mundial que ensalza el uso de penicilina

  • Dorothy Hodgkin determinó la estructura química de la penicilina.

Determinación de estructura y síntesis total

Modelo de Dorothy Hodgkin de la estructura de la penicilina.

La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Edward Abraham en 1942 [85] y más tarde fue confirmada en 1945 mediante cristalografía de rayos X por Dorothy Crowfoot Hodgkin , quien también trabajaba en Oxford. [110] Más tarde, en 1964, recibió el Premio Nobel de Química por esta y otras determinaciones de estructura.

El químico John C. Sheehan del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) completó la primera síntesis química de penicilina en 1957. [111] [112] [113] Sheehan había comenzado sus estudios sobre la síntesis de penicilina en 1948, y durante estas investigaciones desarrolló nuevos métodos para la síntesis de péptidos , así como nuevos grupos protectores, grupos que enmascaran la reactividad de ciertos grupos funcionales. [113] [114]Aunque la síntesis inicial desarrollada por Sheehan no era apropiada para la producción masiva de penicilinas, uno de los compuestos intermedios en la síntesis de Sheehan fue el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), el núcleo de la penicilina. [111] [112] [113] [115]

6-APA fue descubierto por investigadores de Beecham Research Laboratories (más tarde Beecham Group ) en Surrey en 1957 (publicado en 1959). [116] La unión de diferentes grupos al "núcleo" 6-APA de la penicilina permitió la creación de nuevas formas de penicilinas que son más versátiles y de mejor actividad. [117]

Desarrollos de penicilina

La estrecha gama de enfermedades tratables o el "espectro de actividad" de las penicilinas, junto con la escasa actividad de la fenoximetilpenicilina activa por vía oral, llevaron a la búsqueda de derivados de la penicilina que pudieran tratar una gama más amplia de infecciones. El aislamiento de 6-APA, el núcleo de la penicilina, permitió la preparación de penicilinas semisintéticas, con diversas mejoras sobre la bencilpenicilina (biodisponibilidad, espectro, estabilidad, tolerancia).

El primer desarrollo importante fue la ampicilina en 1961. Ofrecía un espectro de actividad más amplio que cualquiera de las penicilinas originales. El desarrollo posterior produjo penicilinas resistentes a β-lactamasas, incluidas flucloxacilina, dicloxacilina y meticilina. Estos fueron significativos por su actividad contra especies bacterianas productoras de β-lactamasa, pero fueron ineficaces contra las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) que surgieron posteriormente. [118]

Otro desarrollo de la línea de penicilinas verdaderas fueron las penicilinas antipseudomonas, como carbenicilina, ticarcilina y piperacilina, útiles por su actividad contra bacterias Gram negativas. Sin embargo, la utilidad del anillo β-lactámico fue tal que los antibióticos relacionados, incluidos los mecilinams, los carbapenémicos y, lo más importante, las cefalosporinas, aún lo retienen en el centro de sus estructuras. [119]

Producción

Un fermentador (biorreactor) de 1957 utilizado para cultivar el moho Penicillium .

La penicilina es un metabolito secundario de ciertas especies de Penicillium y se produce cuando el estrés inhibe el crecimiento del hongo. No se produce durante el crecimiento activo. La producción también está limitada por la retroalimentación en la vía de síntesis de la penicilina. [ cita requerida ]

α-cetoglutarato + AcCoA → homocitrate → L ácido -α-aminoadípico → L -lisina + β-lactama

El subproducto, l- lisina, inhibe la producción de homocitrato, por lo que debe evitarse la presencia de lisina exógena en la producción de penicilina.

Las células de Penicillium se cultivan mediante una técnica denominada cultivo por lotes alimentados , en la que las células están constantemente sometidas a estrés, que es necesario para la inducción de la producción de penicilina. Las fuentes de carbono disponibles también son importantes: la glucosa inhibe la producción de penicilina, mientras que la lactosa no. El pH y los niveles de nitrógeno, lisina, fosfato y oxígeno de los lotes también deben controlarse cuidadosamente. [ cita requerida ]

El método biotecnológico de evolución dirigida se ha aplicado para producir por mutación un gran número de cepas de Penicillium . Estas técnicas incluyen PCR propensa a errores , mezcla de ADN , ITCHY y PCR de superposición de cadenas .

Las penicilinas semisintéticas se preparan para partir del núcleo de penicilina 6-APA.

Biosíntesis

Biosíntesis de penicilina G

En general, hay tres pasos principales e importantes para la biosíntesis de penicilina G (bencilpenicilina).

  • El primer paso es la condensación de tres aminoácidos: ácido L - α -aminoadípico, L- cisteína, L -valina en un tripéptido . [120] [121] [122] Antes de condensarse en el tripéptido, el aminoácido L -valina debe someterse a epimerización para convertirse en D -valina. [123] [124] El tripéptido condensado se denomina δ- ( L - α -aminoadipil) - L -cisteína- D -valina (ACV). La reacción de condensación y la epimerización son catalizadas por la enzima δ- ( L -α-aminoadipyl) - L -cisteína- D-valina sintetasa (ACVS), una péptido sintetasa no ribosomal o NRPS.
  • El segundo paso en la biosíntesis de penicilina G es la conversión oxidativa de ACV lineal en el intermedio bicíclico isopenicilina N por isopenicilina N sintasa (IPNS), que está codificada por el gen pcbC . [120] [121] La isopenicilina N es un intermedio muy débil porque no muestra una fuerte actividad antibiótica. [123]
  • El paso final es una transamidación por isopenicilina N N-aciltransferasa , en la que la cadena lateral α-aminoadipilo de isopenicilina N se elimina y se intercambia por una cadena lateral fenilacetilo . Esta reacción está codificada por el gen penDE , que es único en el proceso de obtención de penicilinas. [120]

Ver también

  • Hongos medicinales
  • Penicilinasa

Referencias

  1. ^ Walling AD (15 de septiembre de 2006). "Consejos de otras revistas: uso de antibióticos durante el embarazo y la lactancia" . Médico de familia estadounidense . 74 (6): 1035 . Consultado el 25 de septiembre de 2015 .
  2. ↑ a b Kardos N, Demain AL (noviembre de 2011). "Penicilina: el medicamento con mayor impacto en los resultados terapéuticos". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 92 (4): 677–87. doi : 10.1007 / s00253-011-3587-6 . PMID 21964640 . S2CID 39223087 .  
  3. ↑ a b Gonzalez-Estrada A, Radojicic C (mayo de 2015). "Alergia a la penicilina: una guía práctica para los médicos". Revista de Medicina de la Clínica Cleveland . 82 (5): 295–300. doi : 10.3949 / ccjm.82a.14111 . PMID 25973877 . S2CID 6717270 .  
  4. ^ Lalchhandama K (2020). "Reevaluación de mocos y mocos de Fleming" . Visión de la ciencia . 20 (1): 29–42. doi : 10.33493 / scivis.20.01.03 .
  5. ↑ a b Fleming A (1943). "Meningitis estreptocócica tratada con penicilina". The Lancet . 242 (6267): 434–438. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8 .
  6. ↑ a b c d e f g h Robinson FA (julio de 1947). "Química de la penicilina". El analista . 72 (856): 274–6. Código bibliográfico : 1947Ana .... 72..274R . doi : 10.1039 / an9477200274 . PMID 20259048 . 
  7. ^ Diggins FW (1999). "La verdadera historia del descubrimiento de la penicilina, con refutación de la desinformación en la literatura". Revista Británica de Ciencias Biomédicas . 56 (2): 83–93. PMID 10695047 . 
  8. ^ Krylov AK (1929). "[Aspectos gastroenterológicos del cuadro clínico de las enfermedades internas]" . Terapevticheskii Arkhiv . 63 (2): 139–41. PMC 2041430 . PMID 2048009 .  ; Reimpreso como Fleming A (1979). "Sobre la acción antibacteriana de cultivos de un Penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae" . Revista Británica de Patología Experimental . 60 (1): 3-13. PMC 2041430 . 
  9. ^ Fleming A (1945). "Conferencia Nobel" . www.nobelprize.org . Consultado el 19 de julio de 2020 .
  10. ^ Patrick GL (2017). Química medicinal (6ª ed.). Oxford, Reino Unido: Oxford University Press. pag. 425. ISBN 978-0198749691.
  11. ^ a b "Recomendaciones de la Conferencia Internacional sobre Penicilina". Ciencia . 101 (2611). 1945-01-12. págs. 42–43. doi : 10.1126 / science.101.2611.42 .
  12. ^ Comité de Investigación Médica, OSRD, Washington y el Consejo de Investigación Médica, Londres (diciembre de 1945). "Química de la penicilina". Ciencia . 102 (2660): 627–9. Código Bibliográfico : 1945Sci ... 102..627M . doi : 10.1126 / science.102.2660.627 . JSTOR 1673446 . PMID 17788243 .  CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  13. ^ Eagle H (julio de 1946). "La actividad relativa de las penicilinas F, G, K y X contra espiroquetas y estreptococos in vitro" . Revista de bacteriología . 52 (1): 81–8. doi : 10.1128 / JB.52.1.81-88.1946 . PMC 518141 . PMID 16561156 .  
  14. ^ "Penicilina F" . PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de diciembre de 2020 .
  15. ^ "Penicilina G" . PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de diciembre de 2020 .
  16. ^ "Penicilina X" . PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de diciembre de 2020 .
  17. ^ "Penicilina K" . PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de diciembre de 2020 .
  18. ^ "Penicilina O" . PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de diciembre de 2020 .
  19. ^ Fishman LS, Hewitt WL (septiembre de 1970). "Las penicilinas naturales". Las Clínicas Médicas de América del Norte . 54 (5): 1081–99. doi : 10.1016 / S0025-7125 (16) 32579-2 . PMID 4248661 . 
  20. ↑ Genus Pharmaceuticals (30 de noviembre de 2020). "Polvo para inyección de bencilpenicilina sódica 1200 mg" . Compendio de medicamentos electrónicos . Datapharm Ltd . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  21. ^ Sandoz GmbH. "Penicilina-VK" (PDF) . FDA de EE . UU . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  22. ^ "Penicilina, 5.000 unidades Oxford" . Museo Nacional de Historia Americana . Centro Behring, Washington, D. C . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  23. ^ Robinson GL (febrero de 1947). "Penicilina en la práctica general" . Revista Médica de Postgrado . 23 (256): 86–92. doi : 10.1136 / pgmj.23.256.86 . PMC 2529492 . PMID 20284177 .  
  24. ↑ a b Greenwood D (2008). Medicamentos antimicrobianos: una crónica de un triunfo médico del siglo XX . Oxford, Reino Unido: Oxford University Press. pag. 107. ISBN 978-0-19-953484-5.
  25. ^ Abraham EP, Cadena E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Florey HW (1941). "Más observaciones sobre la penicilina". Lancet . 238 (6155): 177–189. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2 .
  26. ↑ a b Foster JW, Woodruff HB (agosto de 1943). "Aspectos microbiológicos de la penicilina: I. Métodos de ensayo" . Revista de bacteriología . 46 (2): 187–202. doi : 10.1128 / JB.46.2.187-202.1943 . PMC 373803 . PMID 16560688 .  
  27. ^ Hartley P (junio de 1945). "Estándar mundial y unidad de penicilina". Ciencia . 101 (2634): 637–8. Código Bibliográfico : 1945Sci ... 101..637H . doi : 10.1126 / science.101.2634.637 . PMID 17844083 . 
  28. ^ Humphrey JH, Musset MV, Perry WL (1953). "El segundo estándar internacional para la penicilina" . Boletín de la Organización Mundial de la Salud . 9 (1): 15-28. PMC 2542105 . PMID 13082387 .  
  29. ^ Humphrey JH, Lightbown JW, Mussett MV (1959). "Norma internacional para fenoximetilpenicilina" . Boletín de la Organización Mundial de la Salud . 20 : 1221–7. PMC 2537888 . PMID 14405369 .  
  30. ^ Humphrey JH, Lightbown JW (1954). "La preparación de referencia internacional de penicilina K" . Boletín de la Organización Mundial de la Salud . 10 (6): 895–9. PMC 2542178 . PMID 13199652 .  
  31. ^ "Inyección de penicilina G potasio, USP" (PDF) . FDA de EE. UU. Julio de 2016 . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
  32. ^ Pandey N, Cascella M (2020), "Beta Lactam Antibiotics" , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31424895 , consultado el 5 de enero de 2021 
  33. ^ a b Rossi S, ed. (2006). Manual de medicamentos de Australia . Adelaide: Manual de medicamentos de Australia. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  34. ^ Bhattacharya S (enero de 2010). "Los hechos sobre la alergia a la penicilina: una revisión" . Revista de investigación y tecnología farmacéutica avanzada . 1 (1): 11–7. PMC 3255391 . PMID 22247826 .  
  35. ^ Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ (enero de 2019). "Alergia a los antibióticos" . Lancet . 393 (10167): 183–198. doi : 10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9 . PMC 6563335 . PMID 30558872 .  
  36. ↑ a b Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). Los 100 mejores medicamentos: farmacología clínica y prescripción práctica . págs. 174-181. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  37. ^ Kim KK, Chae DS (2015). "Síndrome de Nicolau: una revisión de la literatura" . Revista mundial de dermatología . 4 (2): 103. doi : 10.5314 / wjd.v4.i2.103 .
  38. ^ Saputo V, Bruni G (1998). "[Síndrome de Nicolau causado por preparados de penicilina: revisión de la literatura en busca de posibles factores de riesgo]". La Pediatria Medica e Chirurgica . 20 (2): 105–23. PMID 9706633 . 
  39. ↑ a b Fernandes R, Amador P, Prudêncio C (2013). "β-lactamas: estructura química, modo de acción y mecanismos de resistencia" . Reseñas en Microbiología Médica . 24 (1): 7–17. doi : 10.1097 / MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400,22 / 7041 .
  40. ^ Nicolaou (1996), pág. 43.
  41. ^ Fisher JF, Mobashery S (octubre de 2009). "Tres décadas de la clase A beta-lactamasa acil-enzima" . Ciencia actual de proteínas y péptidos . 10 (5): 401–7. doi : 10.2174 / 138920309789351967 . PMC 6902449 . PMID 19538154 .  
  42. ↑ a b Morell EA, Balkin DM (diciembre de 2010). "Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: un patógeno omnipresente destaca la necesidad de un nuevo desarrollo antimicrobiano" . La Revista de Biología y Medicina de Yale . 83 (4): 223–33. PMC 3002151 . PMID 21165342 .  
  43. ^ Silhavy TJ, Kahne D, Walker S (mayo de 2010). "La envoltura de la célula bacteriana" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 2 (5): a000414. doi : 10.1101 / cshperspect.a000414 . PMC 2857177 . PMID 20452953 .  
  44. ↑ a b c Fleming A (1929). "Sobre la acción antibacteriana de los cultivos de un Penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzæ" . Revista Británica de Patología Experimental . 10 (3): 226-236. PMC 2048009 . Reimpreso como Fleming A (1980). "Clásicos en enfermedades infecciosas: sobre la acción antibacteriana de cultivos de un penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae por Alexander Fleming, reimpreso del British Journal of Experimental Pathology 10: 226-236, 1929" . Reseñas de enfermedades infecciosas . 2 (1): 129–39. doi : 10.1093 / clinids / 2.1.129 . PMC 2041430 . PMID 6994200 .  
  45. ↑ a b Lambert PA (2002). "Impermeabilidad celular y captación de biocidas y antibióticos en bacterias Gram-positivas y micobacterias" . Revista de microbiología aplicada . 92 (Supl.): 46S – 54S. doi : 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x . PMID 12000612 . 
  46. ^ Vergalli J, Bodrenko IV, Masi M, Moynié L, Acosta-Gutiérrez S, Naismith JH, et al. (Marzo de 2020). "Porinas y translocación de moléculas pequeñas a través de la membrana externa de bacterias Gram-negativas" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 18 (3): 164-176. doi : 10.1038 / s41579-019-0294-2 . PMID 31792365 . S2CID 208520700 .   
  47. ^ Masi M, Winterhalter M, Pagès JM (2019). "Porinas de la membrana externa". Bioquímica subcelular . 92 : 79-123. doi : 10.1007 / 978-3-030-18768-2_4 . ISBN 978-3-030-18767-5. PMID  31214985 .
  48. ^ a b c d Soares GM, Figueiredo LC, Faveri M, Cortelli SC, Duarte PM, Feres M (2012). "Mecanismos de acción de los antibióticos sistémicos utilizados en el tratamiento periodontal y mecanismos de resistencia bacteriana a estos fármacos" . Revista de ciencia oral aplicada . 20 (3): 295-309. doi : 10.1590 / s1678-77572012000300002 . PMC 3881775 . PMID 22858695 .  
  49. ^ Antonoplis A, Zang X, Wegner T, Wender PA, Cegelski L (septiembre de 2019). "El conjugado de vancomicina-arginina inhibe el crecimiento de E. coli resistente a carbapenémicos y se dirige a la síntesis de la pared celular" . Biología Química ACS . 14 (9): 2065-2070. doi : 10.1021 / acschembio.9b00565 . PMC 6793997 . PMID 31479234 .  
  50. ^ a b Breijyeh Z, Jubeh B, Karaman R (marzo de 2020). "Resistencia de bacterias gramnegativas a agentes antibacterianos actuales y enfoques para resolverlo" . Moléculas . 25 (6): 1340. doi : 10,3390 / moleculas25061340 . PMC 7144564 . PMID 32187986 .  
  51. ↑ a b Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (diciembre de 2016). "Cambios morfológicos y ultraestructurales en células bacterianas como indicador del mecanismo de acción antibacteriano". Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (23): 4471–4492. doi : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . hdl : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .  
  52. ^ Mucsi Z, Chass GA, Ábrányi-Balogh P, Jójárt B, Fang DC, Ramirez-Cuesta AJ, et al. (Diciembre 2013). "Mecanismo catalítico de la penicilina revelado por neutrones inelásticos y teoría química cuántica". Física Química Física Química . 15 (47): 20447–20455. Código Bibliográfico : 2013PCCP ... 1520447M . doi : 10.1039 / c3cp50868d . PMID 23760063 . 
  53. ^ Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL (mayo de 1980). "El mecanismo de acción de la penicilina. La penicilina acila el sitio activo de Bacillus stearothermophilus D-alanina carboxipeptidasa" . La Revista de Química Biológica . 255 (9): 3977–86. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 85621-1 . PMID 7372662 . 
  54. ^ "Bencilpenicilina" . www.drugbank.ca . Consultado el 22 de enero de 2019 .
  55. ^ DeMeester KE, Liang H, Jensen MR, Jones ZS, D'Ambrosio EA, Scinto SL, et al. (Agosto de 2018). "Síntesis de ácidos N-acetil Muramic funcionalizados para sondear el reciclaje y la biosíntesis de la pared celular bacteriana" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (30): 9458–9465. doi : 10.1021 / jacs.8b03304 . PMC 6112571 . PMID 29986130 .  
  56. ^ Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O (junio de 2000). "La estructura cristalina de la proteína de unión a penicilina 2x de Streptococcus pneumoniae y su forma de acil-enzima: implicación en la resistencia a los medicamentos". Revista de Biología Molecular . 299 (2): 477–85. doi : 10.1006 / jmbi.2000.3740 . PMID 10860753 . 
  57. ^ Van Bambeke F, Lambert D, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens P (1999). Mecanismo de acción (PDF) .
  58. ^ Winstanley TG, Hastings JG (febrero de 1989). "Sinergia de penicilina-aminoglucósidos y efecto post-antibiótico para enterococos". La revista de quimioterapia antimicrobiana . 23 (2): 189–99. doi : 10.1093 / jac / 23.2.189 . PMID 2708179 . 
  59. ^ Kasten B, Reski R (30 de marzo de 1997). "Los antibióticos β-lactámicos inhiben la división de cloroplasto en un musgo (Physcomitrella patens) pero no en tomate (Lycopersicon esculentum)" . Revista de fisiología vegetal . 150 (1-2): 137-140. doi : 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9 .
  60. ↑ a b Levison ME, Levison JH (diciembre de 2009). "Farmacocinética y farmacodinamia de agentes antibacterianos" . Clínicas de Enfermedades Infecciosas de Norteamérica . 23 (4): 791–815, vii. doi : 10.1016 / j.idc.2009.06.008 . PMC 3675903 . PMID 19909885 .  
  61. ^ Walton AL, Howden BP, Grayson LM, Korman TM (mayo de 2007). "Terapia domiciliaria de penicilina de infusión continua para infecciones graves debidas a patógenos susceptibles a la penicilina". Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos . 29 (5): 544–8. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.10.018 . PMID 17398076 . 
  62. ↑ a b Abraham EP, Cadena E (1940). "Una enzima de una bacteria capaz de destruir la penicilina. 1940". Reseñas de enfermedades infecciosas . 10 (4): 677–8. Código bibliográfico : 1940Natur.146..837A . doi : 10.1038 / 146837a0 . PMID 3055168 . S2CID 4070796 .  
  63. ^ Rice LB (febrero de 2012). "Mecanismos de resistencia y relevancia clínica de la resistencia a β-lactámicos, glicopéptidos y fluoroquinolonas" . Actas de Mayo Clinic . 87 (2): 198-208. doi : 10.1016 / j.mayocp.2011.12.003 . PMC 3498059 . PMID 22305032 .  
  64. ^ Pagès JM, James CE, Winterhalter M (diciembre de 2008). "La porina y el antibiótico penetrante: una barrera de difusión selectiva en bacterias Gram-negativas" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 6 (12): 893–903. doi : 10.1038 / nrmicro1994 . PMID 18997824 . S2CID 6969441 .   
  65. ^ Jacobs MR (mayo de 1999). "Streptococcus pneumoniae farmacorresistente: opciones racionales de antibióticos". La Revista Estadounidense de Medicina . 106 (5A): 19S – 25S, discusión 48S-52S. doi : 10.1016 / s0002-9343 (98) 00351-9 . PMID 10348060 . 
  66. ↑ a b Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T (marzo de 2008). "Proteínas de unión a penicilina y resistencia a betalactámicos" . Reseñas de Microbiología FEMS . 32 (2): 361–85. doi : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x . PMID 18248419 . 
  67. ^ Peacock SJ, Paterson GK (2015). "Mecanismos de resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus". Revisión anual de bioquímica . 84 : 577–601. doi : 10.1146 / annurev-biochem-060614-034516 . PMID 26034890 . 
  68. ^ Reygaert W (2009). "Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA): aspectos moleculares de la resistencia a los antimicrobianos y la virulencia" . Ciencia de laboratorio clínico . 22 (2): 115–9. PMID 19534446 . 
  69. ^ Rimbara E, Mori S, Kim H, Suzuki M, Shibayama K (febrero de 2018). "Mutaciones en genes que codifican proteínas de unión a penicilina y bombas de eflujo juegan un papel en la resistencia a β-lactama en Helicobacter cinaedi" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 62 (2): e02036-17. doi : 10.1128 / AAC.02036-17 . PMC 5786776 . PMID 29203490 .  
  70. ^ Tooke CL, Hinchliffe P, Bragginton EC, Colenso CK, Hirvonen VH, Takebayashi Y, Spencer J (agosto de 2019). "β-lactamasas e inhibidores de β-lactamasa en el siglo XXI" . Revista de Biología Molecular . 431 (18): 3472–3500. doi : 10.1016 / j.jmb.2019.04.002 . PMC 6723624 . PMID 30959050 .  
  71. ^ a b Bonomo RA (enero de 2017). "β-lactamasas: un enfoque en los desafíos actuales" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 7 (1): a025239. doi : 10.1101 / cshperspect.a025239 . PMC 5204326 . PMID 27742735 .  
  72. ^ Davies J, Davies D (septiembre de 2010). "Orígenes y evolución de la resistencia a los antibióticos" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 74 (3): 417–33. doi : 10.1128 / MMBR.00016-10 . PMC 2937522 . PMID 20805405 .  
  73. ^ Bush K (octubre de 2018). "Perspectivas pasadas y presentes sobre las β-lactamasas" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 62 (10): e01076-18. doi : 10.1128 / AAC.01076-18 . PMC 6153792 . PMID 30061284 .  
  74. ↑ Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z (2019). "Resistencia a antibióticos en Pseudomonas aeruginosa: mecanismos y estrategias terapéuticas alternativas" . Avances en biotecnología . 37 (1): 177-192. doi : 10.1016 / j.biotechadv.2018.11.013 . PMID 30500353 . 
  75. ^ Dougherty TJ, Pucci MJ (2011). Descubrimiento y desarrollo de antibióticos . Springer Science & Business Media. págs. 79–80.
  76. ^ Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). Innovación farmacéutica: revolucionando la salud humana . Fundación Patrimonio Químico. pag. 162.
  77. ^ Haven KF (1994). Maravillas de la ciencia: 50 fascinantes lecturas de 5 minutos . Littleton, CO: Bibliotecas ilimitadas. pag. 182. ISBN 978-1-56308-159-0.
  78. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (junio de 2011). "La cepa productora de penicilina de Fleming no es Penicillium chrysogenum sino P. rubens" . Hongo IMA . 2 (1): 87–95. doi : 10.5598 / imafungus.2011.02.01.12 . PMC 3317369 . PMID 22679592 .  
  79. ↑ a b c Lax E (2004). El moho en el abrigo del Dr. Florey: la historia del milagro de la penicilina . Libros en rústica de Holt. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  80. ^ Krylov AK (1991). "[Aspectos gastroenterológicos del cuadro clínico de las enfermedades internas]". Terapevticheskii Arkhiv . 63 (2): 139–41. PMID 2048009 . 
  81. ^ "Descubrimiento y desarrollo de la penicilina" . Hitos químicos históricos internacionales . Sociedad Química Estadounidense . Consultado el 21 de agosto de 2018 .
  82. ^ Wainwright M, Swan HT (enero de 1986). "CG Paine y los primeros registros clínicos supervivientes de la terapia con penicilina" . Historial médico . 30 (1): 42–56. doi : 10.1017 / S0025727300045026 . PMC 1139580 . PMID 3511336 .  
  83. ^ Howie J (julio de 1986). "Penicilina: 1929-40" . Revista médica británica . 293 (6540): 158–9. doi : 10.1136 / bmj.293.6540.158 . PMC 1340901 . PMID 3089435 .  
  84. ^ Wainwright M (enero de 1987). "La historia del uso terapéutico de la penicilina cruda" . Historial médico . 31 (1): 41–50. doi : 10.1017 / s0025727300046305 . PMC 1139683 . PMID 3543562 .  
  85. ↑ a b Jones DS, Jones JH (1 de diciembre de 2014). "Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 de junio de 1913 - 9 de mayo de 1999" . Memorias biográficas de miembros de la Royal Society . 60 : 5-22. doi : 10.1098 / rsbm.2014.0002 . ISSN 0080-4606 . 
  86. ^ "Ernst B. Chain - Conferencia Nobel: la estructura química de las penicilinas" . www.nobelprize.org . Consultado el 10 de mayo de 2017 .
  87. ^ a b c "Hacer posible la penicilina: Recuerda Norman Heatley" . ScienceWatch . Thomson Scientific . 2007. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2007 . Consultado el 13 de febrero de 2007 .
  88. ^ Levy SB (2002). La paradoja de los antibióticos: cómo el uso indebido de antibióticos destruye sus poderes curativos . Prensa Da Capo. págs. 5-7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
  89. ^ Bennett JW, Chung KT (2001). "Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina". Avances en microbiología aplicada . Elsevier. 49 : 163–84. doi : 10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7 . ISBN 978-0-12-002649-4. PMID  11757350 .
  90. ^ Cairns H, Lewin WS, Duthie ES, Smith H (1944). "Meningitis neumocócica tratada con penicilina". The Lancet . 243 (6299): 655–659. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1 .
  91. ^ Mathews JA (2008). "El nacimiento de la era de la biotecnología: penicilina en Australia, 1943-1980". Prometeo . 26 (4): 317–333. doi : 10.1080 / 08109020802459306 . S2CID 143123783 . 
  92. ^ Baldry P (1976). La batalla contra las bacterias: una nueva mirada . Archivo CUP. pag. 115. ISBN 978-0-521-21268-7.
  93. ^ a b Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, et al. (Junio ​​del 2013). "Progreso 10 x '20 - desarrollo de nuevos fármacos activos contra bacilos gramnegativos: una actualización de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América" . Enfermedades Clínicas Infecciosas . 56 (12): 1685–94. doi : 10.3201 / eid2305.161556 . PMC 5403050 . PMID 23599308 .  
  94. ↑ Carroll A (2 de junio de 2014). "Aquí es donde: la penicilina llega a Peoria" . HistoryNet . Consultado el 4 de enero de 2021 .
  95. ^ Grossman CM (julio de 2008). "El primer uso de penicilina en los Estados Unidos". Annals of Internal Medicine . 149 (2): 135–6. doi : 10.7326 / 0003-4819-149-2-200807150-00009 . PMID 18626052 . S2CID 40197907 .  
  96. ^ Rothman L (14 de marzo de 2016). "Historia de la penicilina: lo que le sucedió al primer paciente estadounidense" . Tiempo . Consultado el 12 de marzo de 2019 .
  97. ^ Mailer JS, Mason B. "Penicilina: droga maravilla de la guerra de la medicina y su producción en Peoria, Illinois" . lib.niu.edu . Consultado el 11 de febrero de 2008 .
  98. ↑ a b Parascandola J (1980). Historia de los antibióticos: un simposio . Instituto Americano de Historia de la Farmacia No. 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  99. ^ Bellis M. "La historia de la penicilina" . Inventores . About.com . Consultado el 30 de octubre de 2007 .
  100. ^ Lehrer S (2006). Explorers of the Body: Dramatic Breakthroughs in Medicine from Ancient Times to Modern Science (2nd ed.). Nueva York: iUniverse. págs. 329–330. ISBN 978-0-595-40731-6.
  101. ^ Madhavan G (20 de agosto de 2015). Piense como un ingeniero . Publicaciones de Oneworld. págs. 83–85, 91–93. ISBN 978-1-78074-637-1. Consultado el 20 de noviembre de 2016 .
  102. ^ "Marcador histórico de G. Raymond Rettew" . ExplorePAhistory.com . Consultado el 27 de junio de 2019 .
  103. ^ Goyotte D (2017). "El legado quirúrgico de la Segunda Guerra Mundial. Parte II: La era de los antibióticos" (PDF) . El tecnólogo quirúrgico . 109 : 257-264.
  104. ^ US 2442141 , Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", publicado el 25 de marzo de 1948, asignado a la agricultura de Estados Unidos 
  105. ^ US 2443989 , Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", publicado el 22 de junio de 1948, asignado a la agricultura de Estados Unidos 
  106. ^ US 2476107 , Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", publicado el 12 de julio de 1949, asignado a la agricultura de Estados Unidos 
  107. ↑ a b Silverthorn DU (2004). Fisiología humana: un enfoque integrado (3ª ed.). Upper Saddle River (Nueva Jersey): Pearson Education. ISBN 978-0-8053-5957-2.
  108. ^ Luque Paz D, Lakbar I, Tattevin P (marzo de 2021). "Una revisión de las estrategias de tratamiento actuales para la endocarditis infecciosa". Revisión de expertos de la terapia antiinfecciosa . 19 (3): 297-307. doi : 10.1080 / 14787210.2020.1822165 . PMID 32901532 . S2CID 221572394 .  
  109. ^ "Descubrimiento y desarrollo de la penicilina" . Sociedad Química Estadounidense . 1999.
  110. ^ El Premio Nobel de Química 1964, Perspectivas . Consultado el 14 de julio de 2012.
  111. ↑ a b Sheehan JC, Henery-Logan KR (5 de marzo de 1957). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 79 (5): 1262–1263. doi : 10.1021 / ja01562a063 .
  112. ↑ a b Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 de junio de 1959). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 81 (12): 3089-3094. doi : 10.1021 / ja01521a044 .
  113. ^ a b c Corey EJ , Roberts JD . "Memorias biográficas: John Clark Sheehan" . Prensa de la Academia Nacional . Consultado el 28 de enero de 2013 .
  114. ^ Nicolaou KC , Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (enero de 2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie . 39 (1): 44-122. doi : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 . 
  115. ^ "El profesor John C. Sheehan muere a los 76" . Noticias del MIT . 1 de abril de 1992 . Consultado el 28 de enero de 2013 .
  116. ^ Batchelor FR, Doyle FP, Nayler JH, Rolinson GN (enero de 1959). "Síntesis de penicilina: ácido 6-aminopenicilánico en fermentaciones de penicilina". Naturaleza . 183 (4656): 257–8. Código Bibliográfico : 1959Natur.183..257B . doi : 10.1038 / 183257b0 . PMID 13622762 . S2CID 4268993 .  
  117. ^ Rolinson GN, Geddes AM (enero de 2007). "El 50 aniversario del descubrimiento del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)". Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos . 29 (1): 3–8. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.09.003 . PMID 17137753 . 
  118. ^ Colley EW, Mcnicol MW, Bracken PM (marzo de 1965). "Estafilococos resistentes a la meticilina en un hospital general". Lancet . 1 (7385): 595–7. doi : 10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7 . PMID 14250094 . 
  119. ^ James CW, Gurk-Turner C (enero de 2001). "Reactividad cruzada de antibióticos beta-lactámicos" . Actas . 14 (1): 106–7. doi : 10.1080 / 08998280.2001.11927741 . PMC 1291320 . PMID 16369597 .  
  120. ↑ a b c Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). "Regulación de la biosíntesis de penicilina en hongos filamentosos". En Brakhage AA (ed.). Biotecnología molecular de antibióticos beta-lactámicos fúngicos y péptidos sintetasas relacionados . Avances en Ingeniería Bioquímica / Biotecnología. 88 . págs. 45–90. doi : 10.1007 / b99257 . ISBN 978-3-540-22032-9. PMID  15719552 .
  121. ↑ a b Brakhage AA (septiembre de 1998). "Regulación molecular de la biosíntesis de betalactámicos en hongos filamentosos" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 62 (3): 547–85. doi : 10.1128 / MMBR.62.3.547-585.1998 . PMC 98925 . PMID 9729600 .  
  122. ^ Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, Roach P (diciembre de 1997). "Proteínas de la vía de biosíntesis de penicilina". Opinión actual en biología estructural . 7 (6): 857–64. doi : 10.1016 / s0959-440x (97) 80158-3 . PMID 9434907 . 
  123. ^ a b Martín JF, Gutiérrez S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, Kosalkova K (septiembre de 1994). "Expresión de genes y procesamiento de enzimas para la biosíntesis de penicilinas y cefalosporinas". Antonie van Leeuwenhoek . 65 (3): 227–43. doi : 10.1007 / BF00871951 . PMID 7847890 . S2CID 25327312 .  
  124. ^ Baker WL, Lonergan GT (diciembre de 2002). "Química de algunos derivados de amina-fluorescamina con relevancia para la biosíntesis de bencilpenicilina por fermentación". Revista de Tecnología Química y Biotecnología: Investigación Internacional en Tecnología de Procesos, Ambiental y Limpia . 77 (12): 1283–8. doi : 10.1002 / jctb.706 .

Otras lecturas

  • Nicolaou KC , Corey EJ (1996). Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos (5. repr. Ed.). Weinheim: VCH. ISBN 978-3-527-29284-4.
  • Dürckheimer W, Blumbach J, Lattrell R, Scheunemann KH (1 de marzo de 1985). "Desarrollos recientes en el campo de los antibióticos β-lactámicos". Angewandte Chemie International Edition en inglés . 24 (3): 180–202. doi : 10.1002 / anie.198501801 .
  • Hamed RB, Gomez-Castellanos JR, Henry L, Ducho C, McDonough MA, Schofield CJ (enero de 2013). "Las enzimas de la biosíntesis de β-lactámicos". Informes de productos naturales . 30 (1): 21–107. doi : 10.1039 / c2np20065a . PMID  23135477 .

enlaces externos

  • Modelo de estructura de la penicilina, por Dorothy Hodgkin et al., Museo de Historia de la Ciencia, Oxford
  • El descubrimiento de la penicilina, una película producida por el gobierno sobre el descubrimiento de la penicilina por Sir Alexander Fleming, y el desarrollo continuo de su uso como antibiótico por Howard Florey y Ernst Boris Chain en YouTube .
  • Penicilina en la tabla periódica de videos (Universidad de Nottingham)
  • "La penicilina liberada a los civiles costará $ 35 por paciente" , Popular Science , agosto de 1944, artículo al final de la página.
  • Episodio 2 (de 4): "Medicamentos médicos" del programa BBC Four y PBS : Extra Life: A Short History of Living Longer (2021)
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