Los estudios controlados con placebo son una forma de probar una terapia médica en la que, además de un grupo de sujetos que recibe el tratamiento que se va a evaluar, un grupo de control separado recibe un tratamiento " placebo " simulado que está diseñado específicamente para no tener un efecto real. . Los placebos se utilizan con mayor frecuencia en ensayos ciegos , donde los sujetos no saben si están recibiendo tratamiento real o placebo. A menudo, también hay otro grupo de "historia natural" que no recibe ningún tratamiento en absoluto.
El propósito del grupo placebo es tener en cuenta el efecto placebo , es decir, los efectos del tratamiento que no dependen del tratamiento en sí. Dichos factores incluyen saber que uno está recibiendo un tratamiento, la atención de los profesionales de la salud y las expectativas de la efectividad de un tratamiento por parte de quienes dirigen el estudio de investigación. Sin un grupo de placebo con el que comparar, no es posible saber si el tratamiento en sí tuvo algún efecto.
Los pacientes con frecuencia muestran una mejoría incluso cuando se les da un tratamiento simulado o "falso". Dichos tratamientos con placebo intencionalmente inertes pueden tomar muchas formas, como una pastilla que contiene solo azúcar, una cirugía en la que no se hace nada eficaz (solo una incisión y, a veces, un pequeño toque o manipulación de las estructuras subyacentes) o un dispositivo médico (como una máquina de ultrasonido ) que en realidad no está encendida. Además, debido a la capacidad de curación natural del cuerpo y los efectos estadísticos, como la regresión a la media , muchos pacientes mejorarán incluso si no reciben ningún tratamiento. Por lo tanto, la pregunta relevante al evaluar un tratamiento no es "¿el tratamiento funciona?" pero "¿el tratamiento funciona mejor que un tratamiento con placebo o ningún tratamiento?" Como escribió uno de los primeros investigadores de un ensayo clínico , "el primer objetivo de un ensayo terapéutico es descubrir si los pacientes que reciben el tratamiento bajo investigación se curan más rápidamente, más completamente o con más frecuencia de lo que hubieran sido sin él". [1] p.195 En términos más generales, el objetivo de un ensayo clínico es determinar qué tratamientos, administrados en qué circunstancias, a qué pacientes, en qué condiciones, son los más efectivos. [2] [3]
Por lo tanto, el uso de placebos es un componente de control estándar de la mayoría de los ensayos clínicos , que intentan realizar algún tipo de evaluación cuantitativa de la eficacia de medicamentos o tratamientos. Tal prueba o ensayo clínico se denomina estudio controlado con placebo y su control es del tipo negativo . Un estudio cuyo control es un tratamiento previamente probado, en lugar de ningún tratamiento, se denomina estudio de control positivo , porque su control es del tipo positivo . Las agencias reguladoras gubernamentales aprueban nuevos medicamentos solo después de que las pruebas establezcan no solo que los pacientes responden a ellos, sino también que su efecto es mayor que el de un placebo (al afectar a más pacientes, al afectar a los respondedores con más fuerza, o ambos).
Esta estrecha asociación de los efectos del placebo con los ECA tiene un impacto profundo en cómo se entienden y valoran los efectos del placebo en la comunidad científica. [4]
Metodología
Cegador
El cegamiento es la retención de información a los participantes que puede influir en ellos de alguna manera hasta que se complete el experimento. Un buen cegamiento puede reducir o eliminar los sesgos experimentales como el sesgo de confirmación , el efecto placebo , el efecto del observador y otros. Se puede imponer un ciego a cualquier participante de un experimento, incluidos sujetos, investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. En algunos casos, aunque el cegamiento sería útil, es imposible o poco ético. Por ejemplo, no es posible cegar a un paciente a su tratamiento en una intervención de fisioterapia. Un buen protocolo clínico garantiza que el cegamiento sea lo más eficaz posible dentro de las limitaciones éticas y prácticas.
Durante el curso de un experimento, un participante deja de estar cegado si deduce u obtiene información que le ha sido enmascarada. La falta de cegamiento que se produce antes de la conclusión de un estudio es una fuente de error experimental, ya que se reintroduce el sesgo que se eliminó mediante el cegamiento. El desenmascaramiento es común en los experimentos ciegos y debe medirse e informarse.
Grupos de historia natural
Ha surgido la práctica de utilizar un grupo de historia natural adicional como el llamado " tercer brazo " del ensayo ; y los ensayos se llevan a cabo utilizando tres grupos de ensayo seleccionados al azar , igualmente emparejados, Reilly [5] escribió: " ... es necesario recordar que el adjetivo 'aleatorio' [en el término 'muestra aleatoria'] debe aplicarse al método de dibujo la muestra y no a la muestra en sí. ".
- El grupo de fármacos activos ( A ): que reciben el fármaco de prueba activo.
- El grupo de fármacos placebo ( P ): que reciben un fármaco placebo que simula el fármaco activo.
- El grupo de Historia Natural ( NH ): que no recibe tratamiento de ningún tipo (y cuya condición, por lo tanto, puede seguir su curso natural ).
Los resultados dentro de cada grupo se observan y comparan entre sí, lo que nos permite medir:
- La eficacia del tratamiento del fármaco activo : la diferencia entre A y NH (es decir, A-NH ).
- La eficacia del ingrediente activo del fármaco activo : la diferencia entre A y P (es decir, AP ).
- La magnitud de la respuesta al placebo : la diferencia entre P y NH (es decir, P-NH ).
Es cuestión de interpretación si el valor de P-NH indica la eficacia de todo el proceso de tratamiento o la magnitud de la "respuesta al placebo" . Los resultados de estas comparaciones luego determinan si un fármaco en particular se considera eficaz o no.
Los grupos de Historia Natural proporcionan información útil cuando se utilizan grupos separados de sujetos en un diseño de estudio paralelo o longitudinal. En estudios cruzados , sin embargo, donde cada sujeto se somete a ambos tratamientos en la sucesión, la historia natural de la enfermedad crónica bajo investigación (por ejemplo, progresión) se entiende bien, con la duración del estudio que se elige de manera que la intensidad de la condición será más o menos estable durante esa duración. (Wang et al dan el ejemplo de la diabetes de fase tardía, cuya historia natural es lo suficientemente larga como para que incluso un estudio cruzado de 1 año sea aceptable. [6] ) En estas circunstancias, no se espera que un grupo de historia natural proporcione información útil.
Indexación
En ciertos ensayos clínicos de fármacos particulares, puede suceder que el nivel de las "respuestas al placebo" manifestadas por los sujetos del ensayo sea considerablemente mayor o menor (en relación con los efectos del fármaco "activo") de lo que cabría esperar de otros ensayos de drogas similares. En estos casos, en igualdad de condiciones , es razonable concluir que:
- el grado en el que hay un nivel considerablemente más alto de "respuesta al placebo" de lo que cabría esperar es un índice del grado en el que el ingrediente activo del fármaco no es eficaz .
- el grado en el que hay un nivel considerablemente más bajo de "respuesta al placebo" de lo que cabría esperar es un índice del grado en el que, de alguna manera particular, el placebo no está simulando el fármaco activo de una manera apropiada.
Sin embargo, en casos particulares como el uso de cimetidina para tratar úlceras, un nivel significativo de respuesta al placebo también puede resultar un índice de cuánto se ha dirigido el tratamiento a un objetivo incorrecto.
Problemas de implementación
Adherencia
El Proyecto de Fármacos Coronarios [7] tenía como objetivo estudiar la seguridad y eficacia de los fármacos para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad coronaria en los hombres. Aquellos en el grupo de placebo que se adhirieron al tratamiento con placebo (tomaron el placebo regularmente según las instrucciones) mostraron casi la mitad de la tasa de mortalidad que aquellos que no se adhirieron. Un estudio similar de mujeres encontró de manera similar que la supervivencia fue casi 2.5 veces mayor para las que se adhirieron a su placebo. [8] Este aparente efecto placebo puede haber ocurrido porque:
- La adherencia al protocolo tuvo un efecto psicológico, es decir, un efecto placebo genuino.
- Las personas que ya estaban más sanas eran más capaces o más inclinadas a seguir el protocolo.
- Las personas obedientes fueron más diligentes y conscientes de su salud en todos los aspectos de sus vidas.
Desengañar
En algunos casos, un participante del estudio puede deducir u obtener información que le ha sido cegada. Por ejemplo, un paciente que toma una droga psicoactiva puede reconocer que está tomando una droga. Cuando esto ocurre, se llama desenmascaramiento . Este tipo de desenmascaramiento se puede reducir con el uso de un placebo activo , que es un fármaco que produce efectos similares al fármaco activo, lo que dificulta a los pacientes determinar en qué grupo se encuentran.
Se utilizó un placebo activo en el Experimento Marsh Chapel , un estudio ciego en el que el grupo experimental recibió la sustancia psicodélica psilocibina mientras que el grupo de control recibió una gran dosis de niacina , una sustancia que produce efectos físicos notables destinados a hacer creer a los sujetos de control habían recibido la droga psicoactiva. [9]
Historia
James Lind y el escorbuto
En 1747, James Lind (1716-1794), el médico de la nave en el HMS Salisbury , llevó a cabo el primer ensayo clínico cuando investigó la eficacia de los cítricos en los casos de escorbuto . Dividió al azar a doce pacientes con escorbuto, cuyos "casos eran tan similares como pude tenerlos", en seis pares. A cada par se le dio un remedio diferente. Según el Tratado de Lind de 1753 sobre el escorbuto en tres partes que contiene una investigación sobre la naturaleza, las causas y la cura de la enfermedad, junto con una visión crítica y cronológica de lo que se ha publicado sobre el tema , los remedios fueron: un cuarto de sidra al día, veinticinco gotas de vitriolo elixir ( ácido sulfúrico ) tres veces al día, dos cucharadas de vinagre tres veces al día, un curso de agua de mar (media pinta al día), dos naranjas y un limón al día, y electuary , (una mezcla que contiene ajo , mostaza , bálsamo de Perú y mirra ). [10]
Señaló que la pareja a la que se le habían dado las naranjas y los limones recuperó la salud en los seis días posteriores al tratamiento que uno de ellos regresó al servicio y el otro estaba lo suficientemente bien como para atender al resto de los enfermos. [10]
Magnetismo animal
En 1784, la Comisión Real francesa investigó la existencia del magnetismo animal , comparando los efectos del agua supuestamente "magnetizada" con los del agua corriente. [11] [12] [13] No examinó las prácticas de Franz Mesmer , pero examinó las prácticas significativamente diferentes de su socio Charles d'Eslon (1739-1786).
Tractores Perkins
En 1799, John Haygarth [14] investigó la eficacia de los instrumentos médicos llamados " tractores Perkins ", comparando los resultados de los tractores de madera simulados con un conjunto de tractores metálicos supuestamente "activos", y publicó sus hallazgos en un libro On the Imagination como una causa y como una cura de los trastornos del cuerpo . [15] [16]
Comparación de tratamiento activo con Flint y placebo
En 1863 Austin Flint (1812-1886) realizó el primer ensayo que comparó directamente la eficacia de un simulador ficticio con la de un tratamiento activo; aunque el examen de Flint no comparó a los dos entre sí en el mismo juicio. Aun así, esto supuso una desviación significativa de la (entonces) práctica habitual de contrastar las consecuencias de un tratamiento activo con lo que Flint describió como " la historia natural de una enfermedad [no tratada] ". [17] : 18
El artículo de Flint es la primera vez que los términos "placebo" o "remedio placebo" se utilizan para referirse a un simulador ficticio en un ensayo clínico.
… Para asegurar el efecto moral de un remedio administrado especialmente para la enfermedad, los pacientes fueron sometidos al uso de un placebo que consistía, en casi todos los casos, en la tintura de quassia , muy diluida. Esto se administró con regularidad y se hizo bien conocido en mis salas como el remedio placebo para el reumatismo .
Flint [17] : 21 trataron a 13 internos del hospital que tenían fiebre reumática ; 11 eran " agudos " y 2 eran "subagudos". Luego comparó los resultados de su "remedio placebo" ficticio con los resultados ya bien entendidos del tratamiento activo. (Flint había probado previamente e informado sobre la eficacia del tratamiento activo). No hubo diferencias significativas entre los resultados del tratamiento activo y su "remedio placebo" en 12 de los casos en términos de duración de la enfermedad, duración de la convalecencia, número de articulaciones afectadas y aparición de complicaciones . [17] : 32-34 En el decimotercer caso, Flint expresó algunas dudas sobre si las complicaciones particulares que habían surgido (a saber, pericarditis , endocarditis y neumonía ) se habrían prevenido si ese sujeto hubiera recibido de inmediato el "tratamiento activo". [17] : 36
Ingredientes de Jellinek y remedio para el dolor de cabeza
En 1946 [18] se le pidió a Jellinek que probara si la eficacia general del fármaco para el dolor de cabeza se reduciría o no si se eliminaran ciertos ingredientes. En post II Guerra Mundial 1946, productos químicos farmacéuticos fueron restringidos, y un fabricante dolor de cabeza remedio nos vendió un medicamento compuesto de tres ingredientes: un , b , y c , y química b fue en particular suministro corto.
Jellinek organizó un ensayo complejo en el que participaron 199 sujetos, todos los cuales padecían " frecuentes dolores de cabeza ". Los sujetos se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos de prueba. Preparó cuatro fármacos de prueba, que incluían diversas permutaciones de los tres componentes del fármaco, con un placebo como control científico . La estructura de este ensayo es significativa porque, en aquellos días, la única vez que se usaban placebos " era para expresar la eficacia o no eficacia de un fármaco en términos de" cuánto mejor "era el fármaco que el" placebo ". [18] : 88 (Tenga en cuenta que el ensayo realizado por Austin Flint es un ejemplo de un ensayo de eficacia de un fármaco frente a un ensayo de eficacia de placebo). Los cuatro fármacos de prueba eran idénticos en forma, tamaño, color y sabor:
- Drogas A : contenía una , b , y c .
- Drogas B : contenía una y c .
- Drogas C : contenía una y b .
- Droga D : un 'simulador', contenía " lactato ordinario ".
Cada vez que un sujeto tenía un dolor de cabeza, tomaban el fármaco de prueba designado por su grupo y registraban si su dolor de cabeza se había aliviado (o no). A pesar de que "algunos sujetos tenían sólo tres dolores de cabeza en el transcurso de un período de dos semanas, mientras que otros tenían hasta ataques de diez en el mismo período", los datos mostraron una "gran consistencia" en todas las materias [18] : 88 Cada dos semanas el se cambiaron las drogas de los grupos; de modo que al final de las ocho semanas, todos los grupos habían probado todos los fármacos. El fármaco estipulado (es decir, A , B , C o D ) se tomó con la frecuencia necesaria durante cada período de dos semanas, y las secuencias de dos semanas para cada uno de los cuatro grupos fueron:
- A , B , C , D
- B , A , D , C
- C , D , A , B
- D , C , B , A .
En toda la población de 199 sujetos, hubo 120 " sujetos que reaccionaron al placebo " y 79 " sujetos que no reaccionaron al placebo ". [18] : 89
En el análisis inicial, no hubo diferencia entre las "tasas de éxito" autoinformadas de los Fármacos A , B y C (84%, 80% y 80% respectivamente) (la "tasa de éxito" de la simulación del Fármaco D placebo fue 52%); y, a partir de esto, parecía que el ingrediente b era completamente innecesario.
Sin embargo, un análisis más detallado del ensayo demostró que el ingrediente b hizo una contribución significativa a la eficacia del remedio. Al examinar sus datos, Jellinek descubrió que había una diferencia muy significativa en las respuestas entre los 120 que respondieron al placebo y los 79 que no respondieron. Los informes de los 79 que no respondieron mostraron que si se los consideraba como un grupo completamente separado, había una diferencia significativa en las "tasas de éxito" de los medicamentos A , B y C : es decir, 88%, 67% y 77% , respectivamente. Y debido a que esta diferencia significativa en el alivio de los medicamentos de prueba solo podía atribuirse a la presencia o ausencia del ingrediente b , concluyó que el ingrediente b era esencial.
De este ensayo surgieron dos conclusiones:
- Jellinek, [18] : 90 habiendo identificado 120 "reactores placebo", supuso que todos ellos podrían haber estado sufriendo de " dolores de cabeza psicológicos " (con o sin " hipocondría " concomitante ) o " verdaderos dolores de cabeza fisiológicos [que eran ] accesible a sugerencia ". Por tanto, de acuerdo con este punto de vista, el grado en que está presente una "respuesta placebo" tiende a ser un índice de los orígenes psicógenos de la enfermedad en cuestión. [19] : 777
- Indicó que, si bien cualquier placebo dado era inerte, un respondedor a ese placebo en particular puede estar respondiendo por una gran cantidad de razones no relacionadas con los ingredientes activos del fármaco; y, a partir de esto, podría ser importante para pre pantalla poblaciones de prueba potencial y tratar a las personas manifestar una respuesta al placebo como un grupo especial o eliminarlos por completo de la población de prueba!
MRC y ensayos aleatorizados
Se solía pensar [20] que el primer ensayo clínico aleatorizado fue el ensayo [21] realizado por el Medical Research Council (MRC) en 1948 sobre la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar . En este ensayo, hubo dos grupos de prueba:
- los " tratados con estreptomicina y reposo en cama ", y
- aquellos " [tratados] solo con reposo en cama " (el grupo de control).
Lo que hizo que este ensayo fuera novedoso fue que los sujetos fueron asignados al azar a sus grupos de prueba. La práctica hasta ese momento consistía en asignar los sujetos alternativamente a cada grupo, según el orden en que se presentaban para el tratamiento. Esta práctica podría estar sesgada , porque quienes admitían a cada paciente sabían a qué grupo se asignaría ese paciente (por lo que la decisión de admitir o no admitir a un paciente específico podría estar influenciada por el conocimiento del experimentador sobre la naturaleza de su enfermedad y su conocimiento). del grupo al que ocuparían).
Recientemente, se ha sugerido que un ensayo anterior del MRC sobre el antibiótico patulina en el curso de los resfriados comunes [22] ha sido el primer ensayo aleatorizado. [23] Otro ensayo aleatorio temprano y hasta hace poco pasado por alto se publicó sobre la estrofantina en una revista finlandesa local en 1946. [24]
Declaración de Helsinki
Desde la época del juramento hipocrático, las cuestiones de la ética de la práctica médica se han debatido ampliamente y los códigos de práctica se han desarrollado gradualmente como respuesta a los avances de la medicina científica. El Código de Nuremberg , que se emitió en agosto de 1947, como consecuencia del llamado juicio de médicos que examinó la experimentación humana realizada por médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial , ofrece diez principios para la investigación médica legítima, incluido el consentimiento informado , la ausencia de coerción y beneficencia hacia los participantes del experimento.
En 1964, la Asociación Médica Mundial emitió la Declaración de Helsinki , [3] que limitaba específicamente sus directivas a la investigación de la salud por parte de los médicos y enfatizaba una serie de condiciones adicionales en circunstancias en las que " la investigación médica se combina con la atención médica ". La diferencia significativa entre el Código de Nuremberg de 1947 y la Declaración de Helsinki de 1964 es que el primero fue un conjunto de principios sugeridos a la profesión médica por los jueces del "juicio médico", mientras que el segundo fue impuesto por la profesión médica a sí misma. . El párrafo 29 de la Declaración hace mención específica a los placebos:
29. Los beneficios, riesgos, cargas y eficacia de un nuevo método deben contrastarse con los de los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no excluye el uso de placebo, o ningún tratamiento, en estudios donde no existe un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico probado.
En 2002, la Asociación Médica Mundial emitió el siguiente anuncio elaborado:
Nota de aclaración sobre el párrafo 29 de la Declaración de Helsinki de
la AMM La AMM reafirma su posición de que se debe tener sumo cuidado al hacer uso de un ensayo controlado con placebo y que, en general, esta metodología solo debe utilizarse en ausencia de una terapia probada existente. . Sin embargo, un ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, incluso si se dispone de una terapia probada, en las siguientes circunstancias:
- - Cuando, por razones metodológicas convincentes y científicamente sólidas, su uso sea necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico; o
- - Cuando se esté investigando un método profiláctico, de diagnóstico o terapéutico para una afección menor y los pacientes que reciban placebo no estarán sujetos a ningún riesgo adicional de daño grave o irreversible.
Se deben cumplir todas las demás disposiciones de la Declaración de Helsinki, especialmente la necesidad de una revisión ética y científica adecuada.
Además del requisito del consentimiento informado de todos los participantes del ensayo de fármacos, también es una práctica estándar informar a todos los sujetos de prueba que pueden recibir el fármaco que se está probando o que pueden recibir el placebo.
Tratamientos no farmacológicos
Ahora se requiere que las "terapias de conversación" (como hipnoterapia , psicoterapia , asesoramiento y psiquiatría no farmacológica ) tengan validación científica mediante ensayos clínicos. Sin embargo, existe controversia sobre qué podría ser o no un placebo apropiado para tales tratamientos terapéuticos. Además, existen desafíos metodológicos como cegar a la persona que proporciona la intervención psicológica no farmacológica. En 2005, la Revista de Psicología Clínica dedicó un número [25] al número de " El concepto de placebo en psicoterapia " que contenía una serie de contribuciones a esta cuestión. Como señaló el resumen de un artículo: "A diferencia del dominio de la medicina, en el que la lógica de los placebos es relativamente sencilla, el concepto de placebo aplicado a la psicoterapia está plagado de problemas tanto conceptuales como prácticos". [26]
Ver también
- Ensayos clínicos académicos
- Bioética
- Experimento cegado
- Adquisición de datos clínicos
- Gestión de ensayos clínicos
- Factor de confusión
- Diseño experimental
- Ética medica
- Filosofía de la medicina
- Placebo
- Ensayo controlado aleatorio
- Control científico
- Método científico
- La Comisión Real de Magnetismo Animal
Referencias
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enlaces externos
- Biblioteca James Lind Una fuente de textos históricos sobre pruebas justas de tratamientos en el cuidado de la salud.