Ponatinib (nombre comercial Iclusig / aɪ k l U s ɪ ɡ / ocular kloo -sig , previamente AP24534 ) es un fármaco oral desarrollado por ARIAD farmacéuticos para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) y cromosoma Filadelfia -positivo (Ph +) leucemia linfoblástica aguda (LLA). Es un inhibidor de tirosina quinasa de múltiples objetivos . [2] Algunas formas de CML, las que tienen la mutación T315I, son resistentes a las terapias actuales como el imatinib.. Ponatinib ha sido diseñado para ser eficaz contra estos tipos de tumores. [3]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / P oʊ n æ t ɪ n ɪ b / poh- NAT -i-plumín |
Nombres comerciales | Iclusig |
Otros nombres | AP24534 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a613029 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Desconocido |
Enlace proteico | > 99% ( in vitro ) |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 , 2C8 , 2D6 , 3A5 ) |
Vida media de eliminación | 12 a 66 horas |
Excreción | Heces (87%), orina (5%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 29 H 27 F 3 N 6 O |
Masa molar | 532.571 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el medicamento como candidato en diciembre de 2012, pero suspendió temporalmente las ventas el 31 de octubre de 2013 debido al "riesgo de coágulos sanguíneos potencialmente mortales y estrechamiento severo de los vasos sanguíneos". [4] [5] Esta suspensión se levantó parcialmente el 20 de diciembre de 2013 con la información de prescripción revisada de ponatinib, una nueva "Advertencia de recuadro negro" y una "Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos" para evaluar mejor los riesgos y beneficios de usar la droga.
En Estados Unidos puede costar 138.000 dólares al año, lo que ha sido criticado. [6] [7]
Homologaciones e indicaciones
Ponatinib fue aprobado por la FDA de EE. UU. El 14 de diciembre de 2012 para pacientes con LMC resistente o intolerante y LLA Ph +, según los resultados del ensayo de fase II PACE informados días antes en la reunión anual de ASH . [8] Debido a que la aprobación se realizó bajo el programa de Aprobación Acelerada de la FDA, se requirió que el solicitante realizara estudios adicionales. Sobre la base de estos estudios adicionales, la FDA otorgó en 2016 la aprobación total y actualizó la etiqueta para incluir a pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica y leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo para quienes no se ofrece ninguna otra terapia con inhibidores de tirosina cinasa indicado. También se otorgó la aprobación para la leucemia linfoblástica aguda T315I positiva y T315I positiva con cromosoma Filadelfia positivo. [9]
Efectos adversos
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos emitió una suspensión clínica parcial sobre la inscripción de nuevos ensayos para ponatinib el 9 de octubre de 2013 debido a un mayor número de coágulos de sangre observados en pacientes que toman el medicamento. [10] El ensayo EPIC se canceló posteriormente el 18 de octubre. [11] Los estudios posteriores de 449 pacientes tratados durante 4 años con ponatinib para la leucemia mielógena crónica en fase crónica encontraron las siguientes reacciones adversas. 150 pacientes experimentaron episodios oclusivos arteriales vasculares cardíacos (21% de los pacientes), vasculares periféricos (12%) y cerebrovasculares (9%). Se produjeron episodios tromboembólicos venosos en el 6% de los pacientes. Los eventos adversos de todos los grados más comunes incluyeron hipertensión (69%), erupción cutánea (63%), dolor abdominal (48%), fatiga (47%), dolor de cabeza (43%), isquemia arterial (42%), piel seca ( 42%), estreñimiento (41%), artralgia (32%), náuseas (28%), pirexia (26%), neuropatía periférica (24%), mialgia (24%), dolor en las extremidades (23%), espalda dolor (21%) y diarrea (20%). Además, se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible . [12]
Ensayos clínicos
En 2010, ARIAD anunció el resultado de un estudio de fase I de ponatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) resistente y refractaria y leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva (LLA Ph +). El estudio demostró que en los pacientes con LMC en fase crónica tratados con ponatinib, el 66 por ciento de los pacientes del ensayo lograron una respuesta citogenética importante, incluido el 100 por ciento de los pacientes que también tenían una mutación T315I. [ cita requerida ]
El ensayo fundamental de fase II PACE (Ponatinib Ph + ALL and CML Evaluation) comenzó a inscribir pacientes en septiembre de 2010 y está diseñado para proporcionar datos clínicos definitivos para la aprobación regulatoria en este entorno. En diciembre de 2012 se notificaron buenos resultados [8] [13]
El ensayo de fase III EPIC (Evaluación de Ponatinib versus Imatinib en la LMC) comenzó en junio de 2012 [14] y se detuvo [ aclaración necesaria ] [11] el 18 de octubre de 2013.
Mecanismo de acción
El objetivo principal de ponatinib es BCR-ABL , una tirosina quinasa anormal que es el sello distintivo de la LMC y la LLA Ph +. La CML se caracteriza por una producción excesiva y no regulada de glóbulos blancos por la médula ósea debido a una anomalía genética que produce la proteína BCR-ABL. Después de una fase crónica de producción de demasiados glóbulos blancos, la CML generalmente evoluciona a fases más agresivas, como crisis acelerada o blástica. La LLA Ph + es un subtipo de leucemia linfoblástica aguda que transporta el cromosoma Ph + que produce BCR-ABL. Tiene un curso más agresivo que la CML y a menudo se trata con una combinación de quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa. Debido a que ambas enfermedades expresan la proteína BCR-ABL, esto las haría potencialmente susceptibles al tratamiento con ponatinib. BCR-ABL se detecta en el 95% de los pacientes con CML. [ cita requerida ]
Los pacientes con leucemia mieloide crónica actualmente reciben terapias de primera línea con nilotinib y / o dasatinib, aunque entre el 22% y el 33% de los pacientes interrumpen la terapia a los dos años debido a eventos adversos, fracaso del tratamiento y otras causas. [ cita requerida ]
Descubrimiento y origen
Ponatinib se diseñó utilizando la plataforma de diseño de fármacos computacional y basada en la estructura de ARIAD para inhibir la actividad enzimática de BCR-ABL con una potencia muy alta y una amplia especificidad. Ponatinib estaba destinado a apuntar no solo a BCR-ABL nativo, sino también a sus isoformas que portan mutaciones que confieren resistencia al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa existentes, incluida especialmente la mutación T315I para la que no existe una terapia eficaz. [15]
El camino hacia el descubrimiento está vinculado a AP23464, uno de los primeros inhibidores duales Src / Abl competitivos de ATP de Ariad. Se identificó AP23464 usando un diseño de fármaco de base de estructura y bibliotecas sintéticas enfocadas de análogos de purina trisustituidos . La sustancia inhibe de forma potente las quinasas Src y Bcr-Abl, incluidas muchas mutaciones comunes de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Sin embargo, AP23464 no inhibe la mutación T315I, mientras que ponatinib sí.
Costo, cobertura y disponibilidad
Los oncólogos [de EE. UU.] Se han quejado de que muchos pacientes no pueden pagar el costo "astronómico" de 138.000 dólares al año, lo que lo convierte en uno de los fármacos más caros de la medicina y [en su opinión] mucho más caro de lo que se necesita para pagar el desarrollo. costos. [6] [7]
En 2015, ponatinib está disponible en Inglaterra para el tratamiento de la LMC (fase crónica, fase acelerada o fase blástica) y LLA Ph + en pacientes con mutación T315I documentada bajo el Cancer Drugs Fund , [16] y no ha sido evaluado por el National Institute for Excelencia en Salud y Atención (NICE), quien notó la pequeña población de pacientes esperada. [17] NICE calculó que ponatinib costaría aproximadamente £ 61,000 por año, pero el precio pagado por el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer es confidencial y puede ser diferente.
Ver también
- Inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl , especialmente las secciones sobre el desarrollo y la unión de Ponatinib
Referencias
- ^ "Tabletas de Iclusig (ponatinib), para uso oral. Información de prescripción completa" . ARIAD Pharmaceuticals, Inc. 26 Landsdowne Street, Cambridge, MA 02139-4234 . Consultado el 2 de octubre de 2016 .
- ^ Huang WS, Metcalf CA, Sundaramoorthi R, Wang Y, Zou D, Thomas RM, Zhu X, Cai L, Wen D, Liu S, Romero J, Qi J, Chen I, Banda G, Lentini SP, Das S, Xu Q , Keats J, Wang F, Wardwell S, Ning Y, Snodgrass JT, Broudy MI, Russian K, Zhou T, Commodore L, Narasimhan NI, Mohemmad QK, Iuliucci J, Rivera VM, Dalgarno DC, Sawyer TK, Clackson T, Shakespeare WC (junio de 2010). "Descubrimiento de 3- [2- (imidazo [1,2-b] piridazin-3-il) etinil] -4-metil-N- {4 - [(4-metilpiperazin-1-il) metil] -3- (trifluorometil) fenil} benzamida (AP24534), un potente paninhibidor activo por vía oral de la cinasa de abelson de la región del clúster de ruptura (BCR-ABL) que incluye el mutante guardián T315I ". J. Med. Chem . 53 (12): 4701-19. doi : 10.1021 / jm100395q . PMID 20513156 .
- ^ O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, Eide CA, Rivera VM, Wang F, Adrian LT, Zhou T, Huang WS, Xu Q, Metcalf CA, Tyner JW, Loriaux MM, Corbin AS, Wardwell S, Ning Y, Keats JA, Wang Y, Sundaramoorthi R, Thomas M, Zhou D, Snodgrass J, Commodore L, Sawyer TK, Dalgarno DC, Deininger MW, Druker BJ, Clackson T (noviembre de 2009). "AP24534, un inhibidor de pan-BCR-ABL para la leucemia mieloide crónica, inhibe de forma potente el mutante T315I y supera la resistencia basada en mutaciones" . Célula cancerosa . 16 (5): 401–12. doi : 10.1016 / j.ccr.2009.09.028 . PMC 2804470 . PMID 19878872 .
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- ^ Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención. "Consulta sobre los proyectos de mandato del Lote 33 y los borradores de alcances y resumen de los comentarios y discusiones en los talleres de determinación del alcance" . 2014 (consultado por última vez el 20 de julio de 2015)
enlaces externos
- "Ponatinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.