Estrógenos conjugados
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No confundir con Estrógeno conjugado o Estrógenos esterificados .

Estrógenos conjugados
Sulfato de estrona.svg
Sulfato de estrona , el principal componente activo de los estrógenos conjugados (constituye aproximadamente del 50 al 70% del contenido total).
Equilin sulfate.svg
Sulfato de equilina , el segundo componente activo más importante de los estrógenos conjugados (constituye aproximadamente del 20 al 30% del contenido total).
Combinación de
Sulfato de estronaEstrógeno
Sulfato de equilinaEstrógeno
Sulfato de 17α-dihidro-equilinaEstrógeno
Datos clinicos
Nombres comercialesCenestin, Enjuvia, Congest, CES, Premarin, Prempro (con MPA ), Premphase (con MPA ), otros
Otros nombresCE; Estrógenos equinos conjugados; CEE; Orina de yeguas preñadas; Premarin; Estrógenos, conjugados
AHFS / Drugs.comInformación sobre medicamentos para el consumidor
Categoría de embarazo
  • X
Vías de administraciónPor vía oral , tópica , vaginal , inyección intravenosa , inyección intramuscular [1] [2]
Clase de drogaEstrógeno
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadVariable [3]
Enlace proteicoAlto (a albúmina y SHBG ) [3] [1]
MetabolismoHígado [3] [1]
Vida media de eliminaciónEstrona : 26,7 horas
Estrona ( BA ): 14,8 horas
Equilin : 11,4 horas [4]
ExcreciónOrina [3]
Identificadores
Número CAS
  • 12126-59-9 chequeY
PubChem CID
PubChem SID
ChemSpider
UNII
KEGG
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.031.987 Edita esto en Wikidata
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Los estrógenos conjugados ( CE ), o estrógenos equinos conjugados ( CEE ), vendidos bajo la marca Premarin entre otros, es un medicamento de estrógeno que se usa en la terapia hormonal de la menopausia y para varias otras indicaciones. [5] [3] [1] [6] Es una mezcla de las sales de sodio de los conjugados de estrógeno que se encuentran en los caballos , como el sulfato de estrona y el sulfato de equilina . [1] [6] [5]De CEE están disponibles en la forma de ambos naturales preparados fabricados a partir de la orina de embarazadas yeguas y totalmente sintéticos replicaciones de las preparaciones naturales. [7] [8] Se formulan tanto solos como en combinación con progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona . [5] Los CEE generalmente se toman por vía oral , pero también se pueden administrar mediante la aplicación en la piel o la vagina en forma de crema o mediante inyección en un vaso sanguíneo o músculo . [1][2]

Los efectos secundarios de los CEE incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , retención de líquidos y náuseas, entre otros. [3] [1] Puede aumentar el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio en mujeres con útero intacto si no se toma junto con un progestágeno como la progesterona . [3] [1] El medicamento también puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos , enfermedades cardiovasculares y, cuando se combina con la mayoría de los progestágenos,cáncer de mama . [9] Los CEE son estrógenos o agonistas del receptor de estrógenos , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [1] [3] En comparación con el estradiol, ciertos estrógenos en los CEE son más resistentes al metabolismo y el medicamento muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo como el hígado . [1] Esto da como resultado un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y enfermedades cardiovasculares con CEE en comparación con el estradiol. [1] [10]

Premarin, la principal marca de CEE en uso, es fabricada por Pfizer y se comercializó por primera vez en 1941 en Canadá y en 1942 en los Estados Unidos . [6] Es la forma de estrógeno más comúnmente utilizada en la terapia hormonal para la menopausia en los Estados Unidos. [11] [12] Sin embargo, ha comenzado a perder popularidad en comparación con el estradiol bioidéntico , que es la forma de estrógeno más utilizada en Europa para la terapia hormonal menopáusica. [12] [13] [14] [15] Los CEE están disponibles ampliamente en todo el mundo. [5]Una preparación de estrógenos muy similar a los CEE pero que difieren en fuente y composición son los estrógenos esterificados . [1] En 2017, fue el medicamento número 206 más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [16] [17]

Usos médicos

Los CEE son una forma de terapia hormonal utilizada en mujeres. [18] Se usa con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas que se han sometido a una histerectomía para tratar los sofocos y el ardor, la picazón y la sequedad de la vagina y las áreas circundantes. [19] Debe usarse en combinación con un progestágeno en mujeres que no se han sometido a una histerectomía . [1] Para las mujeres que ya toman el medicamento, se puede usar para tratar la osteoporosis , aunque no se recomienda únicamente para este uso. [20] Algunos usos menos conocidos son como medio de dosis altas de estrógeno.terapia en el tratamiento del cáncer de mama tanto en mujeres como en hombres y en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [21] [22] Se ha utilizado en una dosis de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg / día en total) para el cáncer de próstata. [23] [24]

Los CEE están específicamente aprobados en países como los Estados Unidos y Canadá para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos (sofocos) y atrofia vulvovaginal (vaginitis atrófica, uretritis atrófica) asociados con la menopausia , hipoestrogenismo debido a hipogonadismo , ovariectomía o ovario primario. insuficiencia , hemorragia uterina anormal , el tratamiento paliativo del cáncer de mama metastásico en mujeres, el tratamiento paliativo de la dependencia avanzada de andrógenos el cáncer de próstata en los hombres y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica . [4] [25] [5] La formulación intravenosa de CEE se usa específicamente para limitar rápidamente el sangrado en mujeres con hemorragia debido a hemorragia uterina disfuncional . [2] [26] : 318  [27] : 60 

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Dosis de estrógeno para la terapia hormonal menopáusica
Ruta / formularioEstrógenoBajoEstándarElevado
OralEstradiol0,5-1 mg / día1-2 mg / día2-4 mg / día
Valerato de estradiol0,5-1 mg / día1-2 mg / día2-4 mg / día
Acetato de estradiol0,45 a 0,9 mg / día0,9-1,8 mg / día1.8-3.6 mg / día
Estrógenos conjugados0,3–0,45 mg / día0,625 mg / día0,9-1,25 mg / día
Estrógenos esterificados0,3–0,45 mg / día0,625 mg / día0,9-1,25 mg / día
Estropipato0,75 mg / día1,5 mg / día3 mg / día
Estriol1-2 mg / día2-4 mg / día4 a 8 mg / día
Etinilestradiol a2,5 μg / día5-15 μg / día-
Aerosol nasalEstradiol150 μg / día300 μg / día600 μg / día
Parche transdérmicoEstradiol25 μg / día b50 μg / día b100 μg / día b
Gel transdérmicoEstradiol0,5 mg / día1 a 1,5 mg / día2-3 mg / día
VaginalEstradiol25 μg / día--
Estriol30 μg / día0,5 mg 2 veces / semana0,5 mg / día
Inyección IM o SCValerato de estradiol--4 mg 1x / 4 semanas
Cipionato de estradiol1 mg 1 vez / 3 a 4 semanas3 mg 1 vez / 3 a 4 semanas5 mg 1 vez / 3 a 4 semanas
Benzoato de estradiol0,5 mg 1 vez por semana1 mg 1x / semana1,5 mg 1x / semana
Implante SCEstradiol25 mg 1x / 6 meses50 mg 1x / 6 meses100 mg 1x / 6 meses
Notas al pie: a = Ya no se usa ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (usado durante 3-4 días o 7 días), dependiendo de la formulación. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla.

Formas disponibles

Ver también: estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona , estrógenos conjugados / norgestrel , estrógenos conjugados / metiltestosterona y estrógenos conjugados / bazedoxifeno

Los CEE naturales, como Premarin, están disponibles en forma de comprimidos orales (0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg o 2,5 mg), cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg / g) y viales para vía intravenosa o inyección intramuscular (25 mg / vial). [2] [28] CEE sintéticos, como Cenestin (Synthetic A), Enjuvia (Synthetic B) y formulaciones genéricas, están disponibles en forma de tabletas orales (0.3 mg, 0.45 mg, 0.625 mg, 0.9 mg o 1.25 mg) y cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg / g). [2] [29]

Contraindicaciones

Ver también: Estrógeno (medicación) § Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los CEE incluyen cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso , entre otras. [ cita requerida ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes asociados con ECE son infecciones vaginales por hongos , manchado o sangrado vaginal , menstruaciones dolorosas y calambres en las piernas. Si bien existen algunos datos contradictorios, el estrógeno por sí solo no parece aumentar el riesgo de enfermedad coronaria o cáncer de mama, a diferencia del caso del estrógeno en combinación con ciertas progestinas como el levonorgestrel o el acetato de medroxiprogesterona . [30] Sólo unos pocos estudios clínicos han evaluado las diferencias entre los CEE orales y el estradiol oral en términos de parámetros de salud. [31]Se ha encontrado que los CEE orales poseen un riesgo significativamente mayor de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que el estradiol oral ( OR = 2,08) y los estrógenos esterificados orales ( OR = 1,78). [31] [32] [33] Sin embargo, en otro estudio, se encontró que el aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso con CEE orales más acetato de medroxiprogesterona y estradiol oral más acetato de noretisterona fue equivalente ( RR = 4.0 y 3.9, respectivamente). [34] [35] Hasta el momento, no hay ensayos controlados aleatorioseso permitiría conclusiones inequívocas. [31]

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Resultados de los ensayos controlados aleatorios de la terapia hormonal menopáusica de la Women's Health Initiative (WHI)
Resultado clínico
Efecto hipotético sobre el riesgo		Estrógeno y progestágeno
( CE 0,625 mg / día por vía oral + MPA 2,5 mg / día por vía oral)
(n = 16.608, con útero, 5,2 a 5,6 años de seguimiento)		Estrógeno solo
( CE 0,625 mg / día VO)
(n = 10,739, sin útero, 6,8 a 7,1 años de seguimiento)
HORAIC del 95%ArkansasHORAIC del 95%Arkansas
Enfermedad coronariaDisminuido1,241,00-1,54+6 / 10,000 PY0,950,79-1,15−3 / 10,000 PY
CarreraDisminuido1,311.02–1.68+8 / 10,000 PY1,371.09–1.73+12 / 10,000 PY
Embolia pulmonarAumentado2.131.45-3.11+10 / 10,000 PY1,370,90–2,07+4 / 10,000 PY
Tromboembolismo venosoAumentado2,061,57–2,70+18 / 10,000 PY1,320,99–1,75+8 / 10,000 PY
Cáncer de mamaAumentado1,241.02–1.50+8 / 10,000 PY0,800,62–1,04−6 / 10,000 PY
Cáncer colonrectalDisminuido0,560,38-0,81−7 / 10,000 PY1.080,75-1,55+1 / 10,000 PY
Cáncer endometrial-0,810,48–1,36−1 / 10,000 PY---
Fracturas de caderaDisminuido0,670,47–0,96−5 / 10,000 PY0,650,45-0,94−7 / 10,000 PY
Fracturas totalesDisminuido0,760,69-0,83−47 / 10,000 PY0,710,64-0,80−53 / 10.000 PY
Mortalidad totalDisminuido0,980,82–1,18−1 / 10,000 PY1.040,91–1,12+3 / 10,000 PY
Índice global-1,151.03–1.28+19 / 10,000 PY1.011.09–1.12+2 / 10,000 PY
Diabetes-0,790,67-0,930,880,77–1,01
Enfermedad de la vesículaAumentado1,591,28–1,971,671.35–2.06
Incontinencia de esfuerzo-1,871,61–2,182.151,77–2,82
Incontinencia de urgencia-1,150,99–1,341,321.10–1.58
Enfermedad de las arterias periféricas-0,890,63-1,251,320,99–1,77
Probable demenciaDisminuido2,051.21–3.481,490,83–2,66
Abreviaturas: CE = estrógenos conjugados . MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por oral . HR = índice de riesgo . AR = riesgo atribuible . PYs = persona-años . IC = intervalo de confianza . Notas: Los tamaños de muestra (n) incluyen a los receptores de placebo , que eran aproximadamente la mitad de los pacientes. El "índice global" se define para cada mujer como el tiempo hasta el diagnóstico más temprano de enfermedad coronaria , accidente cerebrovascular , embolia pulmonar , cáncer de mama , cáncer colorrectal ,cáncer de endometrio (solo grupo de estrógeno más progestágeno), fracturas de cadera y muerte por otras causas. Fuentes: Ver plantilla.
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Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con terapia hormonal y anticonceptivos (QResearch / CPRD)
EscribeRutaMedicamentosOdds ratio ( IC del 95% )
Terapia hormonal menopáusicaOralEstradiol solo
    ≤ 1 mg / día
    > 1 mg / día		1,27 (1,16-1,39) *
1,22 (1,09-1,37) *
1,35 (1,18-1,55) *
Estrógenos conjugados solos
    ≤0,625 mg / día
    > 0,625 mg / día		1,49 (1,39–1,60) *
1,40 (1,28–1,53) *
1,71 (1,51–1,93) *
Estradiol / acetato de medroxiprogesterona1,44 (1,09–1,89) *
Estradiol / didrogesterona
    ≤1 mg / día E2
    > 1 mg / día E2		1,18 (0,98–1,42)
1,12 (0,90–1,40)
1,34 (0,94–1,90)
Estradiol / noretisterona
    ≤1 mg / día E2
    > 1 mg / día E2		1,68 (1,57–1,80) *
1,38 (1,23–1,56) *
1,84 (1,69–2,00) *
Estradiol / norgestrel o estradiol / drospirenona1,42 (1,00–2,03)
Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona2,10 (1,92-2,31) *
Estrógenos conjugados / norgestrel
    ≤0,625 mg / día CEE
    > 0,625 mg / día CEE		1,73 (1,57–1,91) *
1,53 (1,36–1,72) *
2,38 (1,99–2,85) *
Tibolona sola1,02 (0,90-1,15)
Raloxifeno solo1,49 (1,24–1,79) *
TransdérmicoEstradiol solo
   ≤50 μg / día
   > 50 μg / día		0,96 (0,88–1,04)
0,94 (0,85–1,03)
1,05 (0,88–1,24)
Estradiol / progestágeno0,88 (0,73–1,01)
VaginalEstradiol solo0,84 (0,73–0,97)
Estrógenos conjugados solos1,04 (0,76–1,43)
Anticonceptivos combinadosOralEtinilestradiol / noretisterona2,56 (2,15–3,06) *
Etinilestradiol / levonorgestrel2,38 (2,18-2,59) *
Etinilestradiol / norgestimato2,53 (2,17–2,96) *
Etinilestradiol / desogestrel4,28 (3,66–5,01) *
Etinilestradiol / gestodeno3,64 (3,00–4,43) *
Etinilestradiol / drospirenona4,12 (3,43–4,96) *
Etinilestradiol / acetato de ciproterona4,27 (3,57–5,11) *
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados ​​en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no está asociada con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p <0.01). Fuentes : Ver plantilla.

Sobredosis

Ver también: Estrógeno (medicamento) § Sobredosis

Los estrógenos, incluidos los CEE, son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . [ cita requerida ]

Interacciones

Ver también: Estrógeno (medicación) § Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 pueden interactuar con los CEE. [ cita requerida ]

Farmacología

Farmacodinamia

Ver también: farmacodinámica del estradiol
Estradiol , la principal forma activa de sulfato de estrona y el principal estrógeno activo con CEE. [1]
17β-Dihidroequilina , la forma activa principal de sulfato de equilina y el segundo estrógeno activo principal con CEE. [1]

Los CEE son una combinación de estrógenos o agonistas de los receptores de estrógenos . [1] El principal estrógeno en los CEE, el sulfato de estrona sódico , es en sí mismo inactivo y, más bien, sirve como profármaco de la estrona y luego del estradiol . [1] [36] [37] La transformación del sulfato de estrona en estrona es catalizada por la esteroide sulfatasa y de la estrona en estradiol por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [1] [38] Se ha encontrado que los CEE (como Premarin) y la estrona son equivalentes en potencia en unmodelo animal de actividad estrogénica . [6] Por otro lado, las formas activas de los estrógenos equinos en los CEE, como la equilina y la 17β-dihidroequilina , tienen mayor potencia en el hígado en comparación con el estradiol bioidéntico , de manera similar a los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol . [1] Esto da como resultado efectos desproporcionados sobre la producción de proteínas hepáticas en comparación con el estradiol, aunque en menor medida que el etinilestradiol y el dietilestilbestrol. [1] Además,La 17β-dihidroequilenina ha mostrado un perfil de actividad estrogénica similar a un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) en estudios con monos, en los que se observaron efectos beneficiosos sobre los huesos y el sistema cardiovascular , pero no se observaron respuestas proliferativas en la mama o el endometrio , aunque la clínica Se desconoce el significado de esto. [39]

Los CEE consisten en las sales de sodio de los ésteres de sulfato de estrógenos equinos en una composición específica y consistente (ver la tabla). [1] [6] Los principales estrógenos en los CEE son el sulfato de estrona de sodio y el equilin sulfato de sodio , que juntos representan aproximadamente del 71,5 al 92,0% del contenido total de los CEE. [5] [1] [6] Los CEE son profármacos de las formas activas de los estrógenos. [1] [6] [5] El sulfato de estrona de sodio es un profármaco de la estrona , que a su vez es un profármaco del estradiol , mientras que el equilin sulfato de sodio es un profármaco de equilina y luego de 17β-dihidroequilina . [1] Como tal, los principales estrógenos activos con CEE son el estradiol y la 17β-dihidroequilina, que tienen una potente actividad estrogénica y explican la mayoría de los efectos de los CEE. [1] Los 17α-estrógenos en los CEE como el 17α-estradiol y la 17α-dihidroequilina tienen baja estrogenicidad y se cree que contribuyen mínimamente a sus efectos. [1] Hay muchos esteroides diferentes en productos de Europa central y oriental como Premarin, hasta 230 compuestos e incluso andrógenos y progestágenos., pero solo los estrógenos están presentes en cantidades suficientes para producir efectos clínicamente relevantes. [6] [40] [11]

Se ha descubierto que una dosis de 0,625 mg / día de CEE orales aumenta los niveles de SHBG en un 100%. [40] [41] A modo de comparación, 1 mg / día de estradiol oral aumentó los niveles de SHBG en un 45%, mientras que 50 µg / día de estradiol transdérmico aumentaron los niveles de SHBG en un 12%. [40] [41] El etinilestradiol es más potente en sus efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas que los CEE o el estradiol, y se ha encontrado que 10 µg / día de etinilestradiol oral son aproximadamente equivalentes a 1,25 mg / día de CEE. [40]

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Composición de estrógenos conjugados y propiedades de los constituyentes.
CompuestoSinónimoProporción (%)Potencia relativa
en la vagina (%)		Potencia relativa
en el útero (%)		RBA para
ERα (%)		RBA para
ERβ (%)		Relación ERα / ERβ
RBA
Estrógenos conjugados-10038100---
Estrona-49,1–61,5303226520,50
EquilinΔ 7 -estrona22,4–30,5428013490,26
17α-dihidroequilinaΔ 7 -17α-estradiol13,5-19,50,062.641321,30
17α-estradiol-2,5–9,50,113,519420,45
Δ 8 -estrona-3,5–3,9??19320,60
EquileninΔ 6,8 -estrona2.2–2.81.311,41520-290,50-0,75
17β-dihidroequilinaΔ 7 -17β-estradiol0,5–4,0832001131081.05
17α-DihidroequileninaΔ 6,8 -17α-estradiol1.2–1.60,0181.320490,40
17β-estradiol-0,56-0,9100?1001001,00
17β-dihidroequileninaΔ 6,8 -17β-estradiol0,5–0,70,219.468900,75
Δ 8 -17β-estradiol-Pequeñas cantidades??68720,94
Notas: Todos los compuestos enumerados están presentes en productos de estrógenos conjugados específicamente en forma de sales de sodio de los ésteres de sulfato (es decir, como sulfato de estrona de sodio, equilin sulfato de sodio, etc.). Fuentes: Ver plantilla.
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Potencias de los estrógenos orales [fuentes de datos 1]
CompuestoDosis para usos específicos (mg generalmente) [a]
ETD [b]EPD [b]MSD [b]MSD [c]OID [c]TSD [c]
Estradiol (sin micrones)30≥120–3001206--
Estradiol (micronizado)6-1260–8014–421-2> 5> 8
Valerato de estradiol6-1260–8014–421-2-> 8
Benzoato de estradiol-60-140----
Estriol≥20120-150 [d]28-1261–6> 5-
Succinato de estriol-140-150 [d]28-1262-6--
Sulfato de estrona1260422--
Estrógenos conjugados5-1260–808.4-250,625-1,25> 3,757.5
Etinilestradiol200 μg1-2280 μg20–40 μg100 μg100 μg
Mestranol300 μg1,5–3,0300–600 μg25-30 μg> 80 μg-
Quinestrol300 μg2-4500 μg25–50 μg--
Metilestradiol-2----
Dietilestilbestrol2.520-30110,5–2,0> 53
Dipropionato de DES-15-30----
Dienestrol530–40420,5–4,0--
Diacetato de dienestrol3-530–60----
Hexestrol-70-110----
Clorotrianiseno-> 100--> 48-
Metallenestril-400----
Fuentes y notas al pie:
  1. ^ [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [ 58] [59] [60]
  1. ^ Las dosis se dan en miligramos a menos que se indique lo contrario.
  2. ^ a b c Dosificado cada 2 a 3 semanas
  3. ^ a b c Dosificado diariamente
  4. ^ a b En dosis divididas, 3 veces al día; Proliferación irregular y atípica.
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Potencias orales relativas de los estrógenos
EstrógenoHFVEUCaFSHLHHDL - CSHBGCBGAGTHígado
Estradiol1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrona???0,30,3?????
Estriol0,30,30,10,30,30,2???0,67
Sulfato de estrona?0,90,90,8-0,90,90,50,90,5–0,71.4–1.50,56–1,7
Estrógenos conjugados1.21,52.01.1–1.31.01,53.0–3.21.3–1.55,01.3–4.5
Sulfato de equilina??1.0??6.07.56.07.5?
Etinilestradiol12015040060-150100400500–600500–6003502.9–5.0
Dietilestilbestrol???2.9-3.4??26-2825–37205,7–7,5
Fuentes y notas a pie de página
Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas. Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla.

Efectos antigonadotrópicos

Niveles de testosterona sin tratamiento y con varios estrógenos en hombres con cáncer de próstata. [61] Las determinaciones se hicieron con un radioinmunoensayo temprano (RIA). [61] La fuente fue Shearer et al. (1973). [61]

Un estudio preliminar de la inhibición de la ovulación en mujeres encontró que los CEE orales tenían un 33% de efectividad con 1.25 mg / día y un 94% con 3.75 mg / día. [62] [63] Se encontró que una dosis de CEE orales de 2.5 mg tres veces al día (7.5 mg / día en total) suprime los niveles totales de testosterona en los hombres en un grado equivalente a 3 mg / día de dietilestilbestrol oral , que es el mínimo dosis de dietilestilbestrol necesaria para suprimir constantemente los niveles totales de testosterona en el rango de castración (<50 ng / dL). [64]

Farmacocinética

Ver también: farmacocinética del estradiol

Los CEE se hidrolizan en los intestinos durante el metabolismo de primer paso tras la administración oral . [65] [5] Tras su absorción , que son resulfatado principalmente en el hígado también durante la primera pasada. [65] Después de esto, sirven como un reservorio circulante y se rehidrolizan lentamente en sus formas activas no conjugadas. [sesenta y cinco]

Los CEE orales, a una dosis diaria de 0.625 mg, alcanzan niveles de estrona y estradiol de 150 pg / mL y 30-50 pg / mL, respectivamente, mientras que una dosis oral diaria de 1.25 mg alcanza niveles de 120-200 pg / mL y 40 –60 pg / mL de estrona y estradiol, respectivamente. [66] La ingestión oral de 10 mg de CEE, que contiene aproximadamente 4,5 mg de sulfato de estrona de sodio y 2,5 mg de equilin sulfato de sodio, produce concentraciones plasmáticas máximas de estrona y equilina de 1400 pg / ml y 560 pg / ml en 3 y 5 horas. respectivamente. [66] A las 24 horas después de la dosis de 10 mg, los niveles de estrona y equilina caen a 280 pg / ml y 125 pg / ml, respectivamente. [66]Los CEE orales 1,25 mg / día y estradiol micronizado oral 1 mg / día dan como resultado concentraciones plasmáticas similares de estrona y estradiol (150-300 pg / ml y 30-50 pg / ml para estradiol micronizado, respectivamente) (el estradiol oral se metaboliza ampliamente en estrona durante el metabolismo hepático de primer paso ), [66] aunque esto no tiene en cuenta la equilina y otros estrógenos equinos implicados en los efectos de los CEE, que pueden ser significativamente más potentes en comparación con la estrona. [67] [68] También se ha estudiado la farmacocinética de los CEE vaginales [69] y de los CEE intravenosos. [70]

Las dosis clínicas típicas de CEE producen concentraciones extremadamente altas de equilina. [71] Con una dosis de 1,25 mg de CEE orales, se han observado niveles de equilina de 1.082 a 2.465 pg / ml. [71] Se desconoce la importancia clínica de estos niveles de equilina. [71]

Las formas activas se metabolizan principalmente en el hígado. [5] Existe cierta recirculación enterohepática de CEE. [5] Después de una dosis oral única de 0,625 CEE, la vida media biológica de la estrona fue de 26,7 horas, la de la estrona ajustada al valor inicial fue de 14,8 horas y la de la equilina fue de 11,4 horas. [4]

  • v
  • t
  • mi
Niveles de estrógeno en plasma después de una dosis única de estrógenos conjugados por diferentes vías.
RutaDosisTiempoE2 ( ↑ Δ )E1 ( ↑ Δ )Proporción
Oral
 		0,3 mg
0,625 mg
1,25 mg
1,25 mg
2,5 mg		6 horas
6 horas
6 horas
1 hora
6 horas		+20 pg / mL
+50 pg / mL
+70 pg / mL
+ 35–58 pg / mL
+160 pg / mL		ND
ND
ND
110 pg / mL
ND		ND
ND
ND
0.32–0.52
ND
Vaginal
( crema )		0,3 mg
0,625 mg
0,625 mg
1,25 mg
1,25 mg
2,5 mg		ND
ND
ND
2 horas
ND
ND		+4 pg / mL
+ 13–29 pg / mL
+17 pg / mL
+25 pg / mL
+27 pg / mL
+32 pg / mL		+20 pg / mL
+ 29–55 pg / mL
+45 pg / mL
+50 pg / mL
+110 pg / mL
+40 pg / mL		0,2
0,24–1,0
0,38
0,5
0,25
0,8
Intravenoso a20 magnesio5 min
30 min
60 min
120 min		800 pg / mL
3000 pg / mL
3500 pg / mL
3100 pg / mL		4500 pg / mL
24000 pg / mL
19000 pg / mL
10500 pg / mL		1: 5,3
1: 8,1
1: 5,5
1: 3,4
Notas: a = Niveles absolutos, no cambia. Fuentes: Ver plantilla.
  • v
  • t
  • mi
Tasas de unión a proteínas y aclaramiento metabólico de estrógenos
CompuestoRBA a
SHBG (%)		Vinculado a
SHBG (%)		Unido a la
albúmina (%)		Total consolidado (%)MCR
(L / día / m 2 )
17β-estradiol50376198580
Estrona12dieciséis80961050
Estriol0,3191921110
Sulfato de estrona00999980
17β-dihidroequilina30???1250
Equilin82613?2640
Sulfato de 17β-dihidroequilina0???375
Sulfato de equilina0???175
Δ 8 -estrona????1710
Notas: RBA para SHBG (%) se compara con 100% para testosterona . Fuentes: Ver plantilla.

Química

Ver también: Lista de estrógenos , éster de estrógeno y conjugado de estrógeno

Los CEE son esteroides estrano de origen natural . [1] [6] Se encuentran en forma conjugada , como las sales de sodio de los ésteres de sulfato C17β . [1] [6] Los estrógenos en los CEE, en sus formas activas no conjugadas, incluyen estrógenos humanos bioidénticos como estradiol y estrona , así como estrógenos específicos para equinos como equilina y 17β-dihidroequilina . [1] [6] Los estrógenos equinos se diferencian de los estrógenos humanos en que tienen dobles enlaces en el anillo B del núcleo esteroide . [1] [6] Los CEE contienen tanto 17β-estrógenos como estradiol y 17β-dihidroequilina como epímeros C17α como 17α-estradiol y 17α-dihidroequilina . [1] [6]

Historia

El estriol conjugado , un extracto de la orina de mujeres embarazadas y vendido bajo las marcas Progynon y Emmenin en la década de 1930, fue el predecesor de Premarin. [73] Ambos productos contenían estrógenos conjugados de manera similar a Premarin, pero los estrógenos eran estrógenos humanos en contraposición a los estrógenos equinos y la composición era diferente. El principal ingrediente activo de Progynon y Emmenin fue el glucurónido de estriol .

El sulfato de estrona fue aislado por primera vez de la orina de yeguas preñadas a finales de la década de 1930 por investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Toronto . [74] Premarin fue introducido por primera vez en 1941 por Wyeth Ayerst como tratamiento para los sofocos y otros síntomas de la menopausia; en ese momento, Wyeth Ayerst solo tenía que demostrar su seguridad y no su eficacia. [75] En respuesta a la Enmienda Kefauver Harris de 1962, la FDA revisó su eficacia y en 1972 la encontró eficaz para los síntomas de la menopausia y probablemente eficaz para la osteoporosis. [76]La revisión también determinó que dos estrógenos, el sulfato de estrona y el sulfato de equilina, eran los principales responsables de la actividad de Premarin, y sentó las bases para las presentaciones de la Solicitud abreviada de nuevos medicamentos (ANDA) de versiones genéricas. [75] En 1984, un panel de consenso de los NIH encontró que los estrógenos eran eficaces para prevenir la osteoporosis [77] y en 1986 la FDA anunció en el Registro Federal que Premarin era eficaz para prevenir la osteoporosis. [78] Este anuncio provocó un rápido crecimiento de las ventas y el interés de los fabricantes de genéricos por introducir versiones genéricas. [75]

Los estrógenos conjugados se introdujeron para uso médico con la marca Premarin en Canadá en 1941, en los Estados Unidos en 1942 y en el Reino Unido en 1956. [79]

sociedad y Cultura

Nombres

Estrógenos, conjugados es el nombre genérico del fármaco y su USP y JAN . [80] También se conoce como estrógenos conjugados o estrógenos equinos conjugados . [4] El nombre de marca Premarin es una contracción de " pre gnant mar es 'ur in e" [ cita requerida ] .

Los CEE se comercializan con un gran número de marcas en todo el mundo. [5] La marca principal de la forma natural de CEE fabricada a partir de la orina de yeguas preñadas es Premarin. [5] Las principales marcas de versiones totalmente sintéticas de CEE incluyen Cenestin y Enjuvia en los Estados Unidos y CES y Congest en Canadá . [5] [7] [8] Los CEE también se formulan en combinación con progestágenos. [5] Las principales marcas de CEE en combinación con acetato de medroxiprogesterona incluyen Prempro y Premphase en los Estados Unidos, Premplus en Canadá, Premique en el Reino Unido e Irlanda., Premia en Australia y Nueva Zelanda , y Premelle en Sudáfrica . [5] [81] Prempak-C es una combinación de CEE y norgestrel que se utiliza en el Reino Unido e Irlanda, y Prempak N es una combinación de CEE y medrogestone que se utiliza en Sudáfrica. [5] Muchas de las marcas mencionadas anteriormente también se utilizan en otros países de habla no inglesa. [5]

Disponibilidad

Ver también: Lista de estrógenos disponibles en los Estados Unidos

Los CEE se comercializan y están disponibles ampliamente en todo el mundo. [5] [25] Esto incluye en todos los países de habla inglesa, en Europa , América Latina , Asia y en otras partes del mundo. [5] [25]

Uso

Además del etinilestradiol utilizado en las píldoras anticonceptivas , los CEE fueron el segundo estrógeno más utilizado en los EE. UU. En 2016, con un total de 4,2 millones de recetas surtidas. [16] [ verificación fallida ] El primer estrógeno más utilizado fue el estradiol, con un total de 13,4 millones de recetas surtidas. [16] [ Verificación fallida ] Los CEE fueron el medicamento número 206 más comúnmente recetado en los EE. UU. Ese año. [dieciséis]

Efectos en la salud

La investigación que comenzó en 1975 mostró un riesgo sustancialmente mayor de cáncer de endometrio . [82] [83] Desde 1976, el medicamento lleva una etiqueta que advierte sobre el riesgo. [84] Como parte de la Iniciativa de Salud de la Mujer patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud , un ensayo clínico a gran escala de la TRH menopáusica mostró que el uso prolongado de estrógeno y progestina puede aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares , ataques cardíacos y coágulos sanguíneos. y cáncer de mama. [85] Tras estos resultados, Wyeth experimentó una disminución significativa en sus ventas de Premarin, Prempro (CEE yacetato de medroxiprogesterona ) y productos relacionados, de más de $ 2 mil millones en 2002 a poco más de $ 1 mil millones en 2006. [86]

Litigio

Esta droga ha sido objeto de litigio; más de 13.000 personas han demandado a Wyeth entre 2002 y 2009. Wyeth y Pharmacia & Upjohn prevalecieron en la gran mayoría de los casos de terapia hormonal previamente programados para juicio mediante una combinación de fallos de jueces, veredictos de jurados y desestimaciones de los propios demandantes. [87] De las pérdidas de la empresa, dos de los veredictos del jurado fueron revocados después del juicio y otros están siendo impugnados en apelación. Wyeth también ganó cinco juicios sumarios en casos de Prempro y los demandantes desestimaron voluntariamente 15 casos. La empresa ganó despidos en otros 3.000 casos. [88]En 2006, Mary Daniel, en un juicio en Filadelfia, recibió $ 1.5 millones en daños compensatorios, así como daños punitivos no revelados. En 2010, Wyeth había ganado los últimos cuatro de los cinco casos, el más reciente en Virginia, y descubrió que no eran responsables del cáncer de mama de la demandante Georgia Torkie-Tork. [89] Se ha citado a Wyeth diciendo que "se han identificado muchos factores de riesgo asociados con el cáncer de mama, pero la ciencia no puede establecer qué papel juega un factor de riesgo particular o una combinación en el cáncer de mama de una mujer en particular". [90] El abogado de Wyeth en el caso también señaló que en el ensayo WHI, el 99,62% de las mujeres tomaron el medicamento y "no contrajeron cáncer de mama". [88]

Bienestar de los animales

Los grupos de bienestar animal afirman que la cría de animales y los métodos de recolección de orina utilizados en la producción de CEE causan estrés y sufrimiento indebidos a las yeguas involucradas. Los activistas animales han hecho denuncias de abusos que van desde el tamaño inadecuado del establo, largos períodos de confinamiento, recolección de orina engorrosa y ciclos continuos de reproducción. Después de alcanzar la edad avanzada, muchas de las yeguas se adoptan para uso recreativo, mientras que algunas se envían a lotes de alimentación para el matadero. A pesar de la controversia, el USDA calificó a la industria de HRT de CEE como un modelo de autorregulación. [91]

Ver también

  • Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona
  • Estrógenos conjugados / norgestrel
  • Estrógenos conjugados / metiltestosterona
  • Bazedoxifeno / estrógenos conjugados
  • Sustancias estrogénicas
  • Estriol conjugado
  • Lista de preparaciones combinadas de hormonas sexuales

Notas

Referencias

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enlaces externos

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