La tauopatía primaria relacionada con la edad ( PART ) es una designación neuropatológica introducida en 2014 para describir los ovillos neurofibrilares (NFT) que se observan comúnmente en el cerebro de personas de edad normal y con deterioro cognitivo que pueden ocurrir independientemente de las placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer (EA). ). [1] [2] El término y los criterios de diagnóstico para PART fueron desarrollados por un gran grupo de neuropatólogos, encabezados por los Dres. John F. Crary (entonces en el Centro Médico de la Universidad de Columbia ) y Peter T. Nelson ( Universidad de Kentucky ). [3]A pesar de cierta controversia, [4] [5] el término PART ha sido ampliamente adoptado, con los criterios de consenso citados más de 600 veces según Google Scholar .
En la autopsia, el sello distintivo de PART es la presencia de ovillos neurofibrilares (NFT) de tipo Alzheimer compuestos de proteína tau anormal en neuronas en el lóbulo temporal medial , pero sin acumulación de péptido beta amiloide (Aβ 42) en las placas. [2] En última instancia, esto conduce a la muerte neuronal y la atrofia cerebral . [6] Se ha demostrado que el 18% de los cambios neuropatológicos de Alzheimer en los casos de personas mayores cognitivamente normales y el 5% de los ancianos con deterioro cognitivo muestran este patrón de degeneración. [7] Los pacientes con PART grave suelen presentar un deterioro cognitivo leve o una demencia amnésica . [2]
Diagnósticos
Características neuropatológicas
Los pacientes con PART presentan ovillos neurofibrilares que son esencialmente idénticos a los que ocurren en la enfermedad de Alzheimer en estadio leve a moderado y otras tauopatías . [8] La patología amiloide es escasa o está ausente en pacientes con PART. [2] [7] Si se encuentran pocas placas seniles , se puede implementar la clasificación de la fase Thal para diferenciar la patología como PARTE o EA. [7]
Características clínicas
Los pacientes con PART pueden ser cognitivamente normales, con deterioro cognitivo leve o dementes . [9] [7] Específicamente, se ha encontrado que las etapas más altas de carga de enredos (es decir, Braak III o IV) en PART se asocian con una disminución más rápida en tareas que involucran memoria episódica y semántica junto con pruebas de velocidad de procesamiento y atención . [9] El estado 0 de Braak está restringido al coretex, el estado l-ll unido por la región transentorrinal y puede progresar hacia la región límbica del cerebro (estadio lll-lV). [10] PART puede clasificarse además como sintomático (deterioro cognitivo y demencia) y asintomático (sin signos de demencia). [7] [6] Una hipótesis actual sugiere que la demencia relacionada con PART podría ser poco frecuente en poblaciones más jóvenes, pero puede mostrar un inicio sintomático en las personas mayores (personas mayores de 90 años). [11] Dado que los ancianos representan un segmento de rápido crecimiento de la población en todo el mundo, se necesitan más investigaciones para comprender cómo el proceso patológico relacionado con PART puede manifestarse en síntomas clínicos específicos.
Además, las pruebas serológicas no se pueden utilizar para identificar a los pacientes con PART y las resonancias magnéticas son las únicas herramientas de diagnóstico disponibles actualmente. [12]
Relación con la enfermedad de Alzheimer
Dadas las similitudes en el patrón de ovillos neurofibrilares en PART, algunos científicos han argumentado que representan el mismo fenómeno. [13] [14] Sin embargo, otros han argumentado que existe evidencia suficiente para concluir que PART representa un proceso patológico. [15] Adicionalmente, A? 42 presencia en contribuye AD a tau fosforilación hiper y en consecuencia su desarrollo en NFTs. [16] [17] Aβ 42 está ausente en PART y debido a varios mecanismos subyacentes a la formación y mantenimiento de tau, sería necesario separar PART de AD debido a las implicaciones con respecto al desarrollo de diagnósticos y terapias. [2] [18] [19]
Genes
PART se ha asociado con el haplotipo H1 de la proteína tau de asociación de microtúbulos ( MAPT ) y no se ha observado asociación con APOE ε4, un gen fuertemente ligado a la EA. [2] [8] [19] Por lo tanto, otra prueba a favor de que PART es un descubrimiento novedoso. También la transformación como resultado de la mutación de tau en isoformas (3R y 4R) en el cromosoma 17 se ha relacionado con el Parkinson y la demencia frontotemporal . [18] La transformación en el gen tau en el cromosoma 17 se puede vincular a PART debido al hecho de que la proteína tau analizada de PART NFT consiste en isoformas 3R y 4R. [12] El gen MAPT da como resultado diferentes isoformas de la proteína tau debido a los patrones de empalme del exón 10. [10]
Fisiopatología
Las herramientas de resonancia magnética, inmunotransferencia e inmunofluorescencia han permitido a los investigadores identificar y observar la agregación de la proteína tau tanto intra e intercelular como su interacción con otras proteínas. [2] [7] [18] La inmunohistoquímica de la autopsia cerebral de los casos de PART revela que las NFT aparecen en el área del hipocampo que está involucrada en la formación de la memoria . [2] Además, el desarrollo de trazadores de tau específicos permite la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET), lo que permite la observación tanto intracelular como extracelular de los comportamientos de la proteína tau. [10]
Debido a estos avances en las imágenes y la tinción, se ha identificado que tau está asociada con los microtúbulos en las células neuronales. [20] La proteína Tau estabiliza los microtúbulos y participa en el rápido crecimiento de las dendríticas , el transporte retrógrado y anterógrado intracelularmente y el mantenimiento de las neuronas. [20]
La proteína Tau se divide en tres segmentos, es decir, N-terminal (espaciado regulado de microtúbulos), C-terminal (polimerización de microtúbulos), dominio rico en prolina ( quinasa ) y dominio de unión a microtúbulos. [12] La tau en el cerebro de pacientes con tauopatías está hiperfosforilada, lo que hace que la proteína tau se disocie del microtúbulo y luego se agregue en una disposición de láminas en placa β . [12] Los casos de PART se deben a isoformas de proteína tau (repeticiones de unión de 3 y 4 microtúbulos) ración anormal en células neuronales que resulta en su autoensamblaje y acumulación que resulta en la formación de NFT en el cerebro. [12] [17] [18] El desprendimiento de tau de los microtúbulos hace que la neurona pierda su capacidad para sostenerse y, por lo tanto, finalmente pierda su función.
Inicialmente se pensó que la hiperfosforilación de la proteína tau era causada por Aβ 42, pero dado que los casos de PART generalmente carecen de placas seniles, se investigaron otras causas. Para mí, una de esas causas fue la quinasa reguladora de la afinidad de los microtúbulos (MARK), ya que está involucrada en la fosforilación y desfosforilación de tau. [18] [19] La sobreexpresión del gen MARK da como resultado una fosforilación excesiva de tau y, finalmente, la formación de NFT. [18] [19] Se sospecha que en una treonina (Thr 175 ), quinasas como GSK3β y MARK hiperfosforilan el residuo de proteína tau mutante. [20] También los investigadores han vinculado la supervivencia de NFT (mantenimiento de la proteína tau mutante) a la proteína de choque térmico 90 (HSP90) ya que la HSP90 realiza dicha función en las células cancerosas y su inhibición dio como resultado la eliminación de los agregados de tau in vivo . [18]
Los hallazgos recientes sobre la regulación de tau han revelado pequeños ARN no codificantes que se unen a motivos de reconocimiento en los ARNm y silencian su expresión a través de la regulación postransnacional . [21] MiRNA-219 se une al mRNA de tau y reprime la síntesis de proteína tau ya que en el cerebro modelo de mosca, la sobreexpresión de miRNA-219 redujo la acumulación de proteína tau. [21]
Tratamiento
Estas opciones que se enumeran a continuación aún no se han vinculado o especificado para el tratamiento de PART, ya que la enfermedad aún no ha ganado la aceptación como un caso de anomalía único por parte de la comunidad médica. Por lo tanto, los tratamientos representan posibles opciones futuras según la investigación y los hallazgos en la literatura médica.
Objetivos HSP90
PU- DZ8 puede atravesar la barrera hematoencefálica y actuar sobre HSP90 para inhibirla. [18]
Inhibidores de moléculas pequeñas
La estaurosporina , el azul de metileno y otras quinasas atraviesan la barrera hematoencefálica e inhiben MARK, lo que en consecuencia regula a la baja la hiperfosforilación de la proteína tau y, en última instancia, su desprendimiento de los microtúbulos. [19]
Referencias
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