Los ovillos neurofibrilares ( NFT ) son agregados de proteína tau hiperfosforilada que se conocen más comúnmente como un biomarcador primario de la enfermedad de Alzheimer . Su presencia también se encuentra en muchas otras enfermedades conocidas como tauopatías . Se sabe poco sobre su relación exacta con las diferentes patologías.
Formación
Los ovillos neurofibrilares se forman por hiperfosforilación de una proteína asociada a microtúbulos conocida como tau , lo que hace que se agregue o agrupe en una forma insoluble. (Estas agregaciones de proteína tau hiperfosforilada también se denominan PHF o " filamentos helicoidales emparejados "). El mecanismo preciso de la formación de enredos no se comprende por completo, y todavía es controvertido si los enredos son un factor causante principal de la enfermedad o si juegan un papel más periférico.
Cambios citoesqueléticos
Tres estados de maduración diferentes de NFT se han definido usando anticuerpos anti-tau y anti- ubiquitina inmunotinción . En el estadio 0 hay células piramidales morfológicamente normales que muestran tinción citoplásmica granular difusa o fina con anti-tau. En otras palabras, las células están sanas con una mínima presencia de tau; en la etapa 1, algunas inclusiones alargadas delicadas se tiñen con anticuerpos tau (estos son ovillos tempranos); la etapa 2 está representada por la demostración clásica de NFT con tinción anti-tau; la etapa 3 está ejemplificada por los ovillos fantasma (ovillos fuera de las células donde ha muerto la neurona huésped ), que se caracterizan por una inmunotinción anti-tau reducida pero marcada anti-ubiquitina. [1]
Causas
Tau mutado
El entendimiento tradicional es que tau se une a los microtúbulos y ayuda con su formación y estabilización. Sin embargo, cuando la tau está hiperfosforilada, no puede unirse y los microtúbulos se vuelven inestables y comienzan a desintegrarse. La tau libre se agrupa en formaciones llamadas ovillos neurofibrilares. [2] Más explícitamente, las lesiones intracelulares conocidas como preenredos se desarrollan cuando tau se fosforila excesivamente y en residuos de aminoácidos inadecuados . Estas lesiones, con el tiempo, se convierten en ovillos neurofibrilares filamentosos (NFT) que interfieren con numerosas funciones intracelulares. Buscando un modelo animal confiable para patologías relacionadas con tau, los investigadores expresaron el gen tau P301L mutante humano en ratones adultos. Este experimento resultó en la formación de ovillos neurofibrilares y formaciones de preenredos. [ cita requerida ] El gen tau P301 mutante humano está asociado con la demencia frontotemporal con parkinsonismo, otra tauopatía asociada con las NFT. Se encontró que el grado de patología tau dependía del tiempo y del nivel de expresión génica. [3] Los grupos que recibieron una combinación de un promotor y un potenciador en el vector vieron un aumento de la expresión de tau, tan pronto como 3 semanas después de la inyección del vector, que se midió usando una transferencia Western . [3] Estos grupos también mostraron una patología mayor en comparación con aquellos con menor expresión de la tau mutante. Además, las NFT se detectaron claramente mediante microscopía inmunoelectrónica a los 4 meses, pero no a los 2 meses. Sin embargo, tanto a los 2 como a los 4 meses, se observaron estructuras similares a enredos, lo que sugiere que la formación de NFT no se completa a los 4 meses y continuará progresando con el tiempo. [3]
Lesión cerebral traumática
La investigación preliminar indica que los depósitos de hierro debidos a hemorragias , después de una lesión cerebral traumática (TBI), pueden aumentar la patología de tau . Si bien el TBI no conduce de manera rutinaria a la formación acelerada de NFT, el trabajo adicional puede determinar si otros componentes sanguíneos o factores no relacionados con las hemorragias están involucrados en este aumento de la patología de tau inducido por el TBI. [4] Los NFT se observan más comúnmente asociados con una LCT leve repetitiva en contraposición a un caso de lesión cerebral traumática severa. [5] Por ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa encefalopatía traumática crónica (CTE), anteriormente llamada demencia pugilística , está altamente asociada con NFT y hebras de neuropilos .
Aluminio
La idea de que existe un vínculo entre la exposición al aluminio y la formación de ovillos neurofibrilares ha flotado en la comunidad científica durante algún tiempo sin haber sido definitivamente probada o ignorada. Recientemente, un estudio que examinó las células CA1 del hipocampo de individuos con y sin enfermedad de Alzheimer mostró que una pequeña porción de las células piramidales contienen grupos citoplasmáticos dentro de sus somas que contienen NFT tempranos. Estos conjuntos citoplasmáticos son agregados de un complejo de aluminio / tau hiperfosforilado similar a los NFT maduros. (Walton) [ especificar ] Si bien se mantiene una conexión entre el aluminio y las NFT y la AD, hay pruebas de que el aluminio no causa directamente la formación de NFT o AD. [6] Sin embargo, se afirma que la ingesta crónica de aluminio puede causar Alzheimer al alterar los microtúbulos en los filamentos. [7] [8]
Patología
Se ha demostrado que el grado de deterioro cognitivo en enfermedades como la EA se correlaciona significativamente con la presencia de ovillos neurofibrilares. [9]
¿Dañino o protector?
Se ha sugerido que la formación de NFT no tiene una relación causal con la enfermedad. Más bien, los NFT pueden producirse en respuesta a una variedad de condiciones y, de hecho, pueden ser una respuesta compensatoria contra el estrés oxidativo y cumplen una función protectora. Se hacen varios puntos para argumentar la posición de que las NFT son quizás protectoras en lugar de dañinas. Primero, parece haber una disputa sobre el impacto de los ovillos neurofibrilares en la viabilidad neuronal porque algunas neuronas que contienen NFT sobreviven durante décadas. [2] Además, se han encontrado NFT en individuos aparentemente sanos, lo que indica que los NFT no están directamente relacionados con la degeneración neural . Se ha propuesto que la formación de NFT es parte de una respuesta compensadora multifacética donde el daño oxidativo activa varias quinasas , que luego son capaces de fosforilar tau. Esto luego provoca la formación temprana de NFT, que reducen el daño oxidativo y prolongan la función de la neurona. [2] Si bien la teoría es intrigante, los científicos no han llegado a una conclusión firme sobre el papel que juegan las NFT en las enfermedades neurodegenerativas.
Los resultados del nuevo estudio [10] sugieren que una fosforilación específica de tau (en treonina-205) tiene un efecto protector sobre las neuronas en un modelo de ratón de toxicidad beta amiloide excitotóxica. Los autores sugieren que la razón por la que tau se modifica es para proteger del daño causado por la agregación de la proteína amiloide. Una proteína llamada quinasa p38γ fosforila tau en el aminoácido treonina-205. La actividad de esta enzima gamma quinasa se pierde principalmente a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere una pérdida de este efecto protector. La reintroducción de p38γ y el aumento de su actividad evitó que ocurrieran déficits de memoria en su modelo de ratón, lo que sugiere que esta enzima es un objetivo potencial para futuras terapias. Sin embargo, se ha demostrado que es difícil aumentar la actividad de las quinasas). [11]
Pérdida de neuronas
Tradicionalmente se creía que las NFT desempeñaban un papel importante en la pérdida de neuronas, pero son un evento temprano en patologías como la enfermedad de Alzheimer y, a medida que se forman más NFT, hay sustancialmente más pérdida de neuronas. Sin embargo, se ha demostrado que existe una pérdida de neuronas significativa antes de la formación de ovillos neurofibrilares, y que las NFT representan solo una pequeña proporción (alrededor del 8,1%) de esta pérdida de neuronas. [12] Junto con la longevidad de las neuronas que contienen NFT, es probable que algún otro factor sea el principal responsable de la mayor parte de la pérdida de neuronas en estas enfermedades, no la formación de ovillos neurofibrilares.
Actualmente no está claro si la tauopatía primaria relacionada con la edad (PART), un término que incluye algunos casos antes denominados demencia neurofibrilar predominante por enredos (NFTPD) o demencia solo por enredos, es una variante de la enfermedad de Alzheimer tradicional. , o una entidad distinta. Caracterizada por un deterioro cognitivo de inicio tardío y más leve, la distribución de la patología NFT está más estrechamente relacionada con la encontrada en los centenarios que muestran un deterioro cognitivo limitado o nulo. Las NFT generalmente se limitan a las regiones alocorticales / límbicas del cerebro con progresión limitada a la neocorteza pero con una mayor densidad en la región alocortical / hipocampal. Las placas generalmente están ausentes. [13] [14]
Enfermedad de Alzheimer con demencia concomitante con cuerpos de Lewy (AD + DLB)
El grado de participación de la NFT en la EA está definido por la estadificación de Braak . Los estadios I y II de Braak se utilizan cuando la participación de NFT se limita principalmente a la región transentorrinal del cerebro. Los estadios III y IV están indicados cuando hay afectación de regiones límbicas como el hipocampo, y V y VI cuando hay afectación neocortical extensa. Esto no debe confundirse con el grado de afectación de la placa senil , que progresa de manera diferente. [15]
La maraña neurofibrilar y las puntuaciones de Braak modificadas fueron más bajas en AD + DLB, sin embargo, las puntuaciones de NFT neocorticales muestran patrones marcadamente diferentes entre AD + DLB y Alzheimer clásico. En la EA pura, las NFT se encuentran predominantemente en una frecuencia alta: en AD + DLB, se encontró que la distribución de la frecuencia NFT era bimodal: las NFT eran frecuentes o pocas o ausentes. Además, la frecuencia de NFT neocortical en el grupo AD + DLB tendió a ser paralela a la gravedad de otros tipos de citopatología de tau . [dieciséis]
Vínculo con la agresión y la depresión en personas que viven con la enfermedad de Alzheimer
Un estudio reciente buscó la correlación entre los aspectos cuantitativos de la enfermedad de Alzheimer (pérdida de neuronas, placa neurítica y carga de enredos neurofibrilares) y la agresión que se encuentra con frecuencia en los pacientes de Alzheimer. Se encontró que solo un aumento en la carga de enredos neurofibrilares se asoció con la gravedad de la agresión y la agresión crónica en pacientes con Alzheimer. [17] Si bien este estudio indica una correlación entre la carga de NFT y la gravedad de la agresión, no proporciona un argumento causal .
La investigación también ha indicado que los pacientes con EA y depresión comórbida muestran niveles más altos de formación de enredos neurofibrilares que los individuos con EA pero sin depresión. [18] La depresión comórbida aumentó las probabilidades de una etapa de enfermedad neuropatológica avanzada incluso cuando se controla por edad, sexo, educación y función cognitiva. [18]
Tratamiento
Estatinas
Se ha demostrado que las estatinas reducen la carga de enredos neurofibrilares en modelos de ratón, probablemente debido a sus capacidades antiinflamatorias . [19]
Quinasa 5 dependiente de ciclina
La quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5) es una quinasa que se ha planteado previamente como hipótesis que contribuye a las patologías de tau. El silenciamiento del gen CDK5 mediado por la interferencia de ARN (ARNi) se ha propuesto como una nueva estrategia terapéutica contra la patología de tau, como los ovillos neurofibrilares. Se ha demostrado que la eliminación de CDK5 reduce la fosforilación de tau en cultivos neuronales primarios y en modelos de ratón. Además, este silenciamiento mostró una reducción dramática en el número de ovillos neurofibrilares. Sin embargo, en afecciones como la enfermedad de Alzheimer , solo alrededor del 1% es hereditario y, por lo tanto, la terapia de ARNi puede ser inadecuada para abordar las necesidades de la mayoría de quienes padecen esta enfermedad. [20]
Litio
Se ha demostrado que el litio disminuye la fosforilación de tau. [21] Se ha demostrado que el tratamiento con litio reduce la densidad de los ovillos neurofibrilares en modelos transgénicos en el hipocampo y la médula espinal . A pesar de la disminución de la densidad de las NFT, no se observó que los déficits motores y de memoria mejoraran después del tratamiento. Además, no se han observado efectos preventivos en pacientes sometidos a tratamiento con litio. [21]
Curcumina
Se ha demostrado que la curcumina (como Longvida) reduce el déficit de memoria y los monómeros de tau en modelos animales, sin embargo, ningún ensayo clínico ha demostrado que la curcumina elimine la tau del cerebro. [22]
Otras condiciones
- Parálisis supranuclear progresiva [23] aunque con filamento recto en lugar de tau de PHF
- Dementia pugilistica (encefalopatía traumática crónica) [24]
- La demencia frontotemporal y el parkinsonismo están vinculados al cromosoma 17, pero sin placas de β-amiloide detectables. [25]
- Enfermedad de Lytico-Bodig (complejo Parkinson-demencia de Guam) [26]
- Ganglioglioma y gangliocitoma [27]
- Meningioangiomatosis [28]
- Panencefalitis esclerosante subaguda [29]
- Además de encefalopatía por plomo , esclerosis tuberosa , neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa y lipofuscinosis [30]
Ver también
- Proteopatía
Referencias
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enlaces externos
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- http://www.termedia.pl/magazine.php?magazine_id=20&article_id=5368&magazine_subpage=ABSTRACT
- https://web.archive.org/web/20051028184424/http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Julian_Thorpe/ad_cyto.htm#tau
- Se necesita Tau para enredar: placas, enredos y enfermedades neurodegenerativas (requiere software de video Flash)
- La verdad sobre los enredos neurofibrilares (video Flash)
- Enredos neurofibrilares: una definición (video Flash)
- Enredos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer (video Flash)