Fibrilina 1
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FBN1
Proteína FBN1 PDB 1apj.png
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

1APJ , 1EMN , 1EMO , 1LMJ , 1UZJ , 1UZK , 1UZP , 1UZQ , 2M74 , 2W86

Identificadores
AliasFBN1 , ACMICD, ECTOL1, FBN, GPHYSD2, MASS, MFS1, OCTD, SGS, SSKS, WMS, WMS2, MFLS, fibrilina 1
Identificaciones externasOMIM : 134797 MGI : 95489 HomoloGene : 30958 GeneCards : FBN1
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 15 (humano)
Chr.Cromosoma 15 (humano) [1]
Cromosoma 15 (humano)
Localización genómica de FBN1
Localización genómica de FBN1
Banda15q21.1Comienzo48,408,313 pb [1]
Fin48,645,721 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 2 (ratón)
Chr.Cromosoma 2 (ratón) [2]
Cromosoma 2 (ratón)
Localización genómica de FBN1
Localización genómica de FBN1
Banda2 F1 | 2 61,38 cmComienzo125,300,594 pb [2]
Fin125.507.993 pb [2]
Patrón de expresión de ARN


Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• ion calcio de unión
• extracelular constituyente de la matriz conferir elasticidad
• GO: 0032403 complejo de unión que contiene proteína
• extracelular constituyente de la matriz estructural
• integrina de unión
• GO: proteína de unión 0001948
• actividad de la hormona
• unión a heparina
• proteína de unión idénticos
Componente celular• GO: 0005578 matriz extracelular
• membrana basal
• exosoma extracelular
• estructura anatómica intracelular
• región extracelular
• microfibrillas
• espacio extracelular
• luz del retículo endoplásmico
• matriz extracelular que contiene colágeno
Proceso biológico• respuesta celular a la transformación de estímulo del factor de crecimiento beta
• el desarrollo del sistema esquelético
• el desarrollo del riñón
• la morfogénesis del ojo embrionario
• la morfogénesis del ojo post-embrionario
• respuesta celular a la insulina factor de crecimiento similar estímulo
• matriz extracelular desmontaje
• matriz extracelular organización
• el desarrollo del corazón
• cámara- tipo desarrollo del ojo
• desarrollo de metanefros
• regulación de la respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento
• señalización de la proteína quinasa A
• activación de la actividad de la proteína quinasa A
• proceso metabólico de la glucosa
• adhesión celular mediada por la integrina
• homeostasis de la glucosa
• secuestro de BMP en la matriz extracelular
• secuestro de TGFbeta en la matriz extracelular
• regulación negativa de la diferenciación de osteoclastos
• regulación negativa del desarrollo de osteoclastos
• modificación de proteínas postraduccionales
• proceso metabólico de proteínas celulares
• regulación de la actividad del receptor de señalización
• transducción de señales
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

2200

14118

Ensembl

ENSG00000166147

ENSMUSG00000027204

UniProt

P35555

Q61554

RefSeq (ARNm)

NM_000138

NM_007993

RefSeq (proteína)

NP_000129

NP_032019

Ubicación (UCSC)15: 48,41 - 48,65 MbCr 2: 125,3 - 125,51 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
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La fibrilina-1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen FBN1 , ubicado en el cromosoma 15. [5] [6]

FBN1 es un gen 230-kb con 65 de codificación de los exones que codifican un 2871-amino-ácido largo proproteína llamado profibrillin que se escinde proteolíticamente cerca de su extremo C-terminal por la enzima furina convertasa para dar fibrilina-1, un miembro de la fibrilina familia, y la asprosina, una hormona proteica de 140 aminoácidos de longitud . [7] [8]

La fibrilina-1 es una glicoproteína de matriz extracelular grande que actúa como componente estructural de microfibrillas de unión a calcio de 10-12 nm . Estas microfibrillas proporcionan soporte estructural que soporta la fuerza en tejido conectivo elástico y no elástico en todo el cuerpo.

Estructura

La secuencia de fibrilina-1 incluye 47 dominios similares a EGF de seis cisteína , 7 dominios de ocho cisteína homólogos con la proteína de unión de TGF-beta latente y una región rica en prolina . [9]

Desarrollo cardiovascular fetal

El gen FBN-1 está involucrado en una variedad de programas de desarrollo embrionario. Las microfibrillas que están hechas de fibrilina-1 contribuyen a estructuras tanto elásticas como no elásticas. La formación de fibras elásticas en las válvulas cardíacas y la aorta requiere la participación de FBN-1 y FBN-2. [10] Se ha demostrado que tanto FBN-1 como FBN-2, junto con los otros componentes de las fibras elásticas, se expresan en las válvulas embrionarias semilunares a las 4 semanas de gestación. [11]Estas moléculas interactúan para formar las fibras elásticas en la capa ventricular de las válvulas semilunares. La fibrilina-1 y la fibrilina-2 también son cruciales para el desarrollo de fibras elásticas en la aorta. Si bien la expresión de fibrilina-2 disminuye significativamente después del desarrollo fetal, la expresión de fibrilina-1 continúa hasta la edad adulta. Esto apoya la idea de que la fibrilina-2 dicta el desarrollo de las primeras fibras elásticas, mientras que la fibrilina-1 proporciona el soporte estructural de las fibras elásticas maduras. [11]

Cuando se producen mutaciones en los genes FBN-1 o FBN-2, pueden producirse deformaciones significativas por daño a la matriz extracelular. El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita que surge de una mutación en el gen FBN-1. Esto conduce a la malformación y posterior debilitamiento de las microfibrillas en el cuerpo del paciente, incluidas las estructuras del sistema cardiovascular. Las fibras elásticas debilitadas darán como resultado una durabilidad y distensibilidad deterioradas en las válvulas cardíacas y la aorta. Esto proporciona la explicación de los aneurismas aórticos y las válvulas prolapsadas que se asocian comúnmente con el síndrome de Marfan. [12]

Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno autosómico dominante que afecta los tejidos conectivos de los sistemas corporales como los ojos, el sistema cardiovascular, el sistema esquelético, la piel, el sistema pulmonar y la duramadre. MFS afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 personas. [13] La MFS no es una patología fácil de diagnosticar con un sistema de puntuación llamado tabla nosológica de Gante, en lugar de una prueba de una sola molécula. [14] Para diagnosticar a las personas con MFS que no tienen antecedentes familiares, se deben cumplir dos criterios. En primer lugar, deben verse afectados dos sistemas de órganos principales diferentes y, en segundo lugar, debe intervenir un tercer sistema de órganos. [15]

El MFS generalmente se produce por mutaciones "De Novo" y da como resultado que el individuo muestre fenotípicamente extremidades y extremidades largas y delgadas, espinas curvas que generalmente resultan en escoliosis torácica, articulaciones hiperflexibles, pectus excavatum, desprendimiento de retina y cofres hundidos. [13] Las mutaciones "De Novo" que dan como resultado MFS grave tienen altas tasas de mortalidad esperadas para los recién nacidos. [14] Los síntomas clásicos de MFS generalmente se vuelven notorios durante la pubertad o más adelante en la vida; rara vez se desarrolla en las primeras etapas de la vida. [14] La manifestación cutánea más común de MFS son las estrías distensas en las que las bandas de piel son de color rojo, violeta y luego blanco. [dieciséis]La epidermis de la piel es fina y aplanada, y la capa protectora superior de la piel tiene un grosor reducido. [16] Esta manifestación se caracteriza histológicamente por haces de colágeno delgados y rectos dispuestos en paralelo a la piel y las fibras elásticas. [16] Las fibras elásticas son más densas en la dermis superior y debajo de esta zona hay una ausencia localizada de las fibras elásticas. Entre los bordes de las estrías y la piel, a veces están presentes fibras elásticas reticulares rizadas, rotas. [17] Estos síntomas son responsables de la apariencia de una telaraña en la piel en pacientes con MFS. [17]

El tratamiento de la MFS consiste en operar al individuo mediante una cirugía a corazón abierto. [14] El tratamiento de la MFS incluye implicaciones estándar como asesoramiento sobre el estilo de vida para reducir y restringir la actividad física, endoprofilaxis, imágenes seriadas de la aorta, medicación bloqueadora beta para la protección aórtica y reemplazo profiláctico de la raíz aórtica. [14] En los adultos afectados por MFS, se recomienda que reduzcan el estrés emocional y físico y cambien de deportes de alto impacto como artes marciales, fútbol, ​​baloncesto, etc. a ejercicios isotónicos de bajo impacto como nadar, andar en bicicleta o trotar donde se encuentra la frecuencia del pulso. aproximadamente a <110 latidos por minuto. [14] Los niños también deben seguir pautas similares para asegurar el manejo correcto de MFS. [14]

La MFS es causada por una mutación en el gen "FBN1" posicionado en el cromosoma 15q21.1 que resulta en una forma deconstruida de fibrilina-1. [5] La fibrilina-1 es una glucoproteína rica en cistina de 2871 aminoácidos y 350 kDa que es responsable de la fusión de elastina en las fibras elásticas del tejido conectivo en la matriz extracelular (MEC). [18] [19] La fragilidad del tejido conectivo generalmente resulta en aneurismas aórticos debido a que la pared tiene la incapacidad de soportar la presión intraluminal. [20] Los defectos en la fibrilina-1 dan como resultado niveles elevados de TGF-β que se correlacionan directamente con MFS. [20]

Papel del TGF-β en las expresiones del síndrome de Marfan

El TGF-β es una proteína reguladora paracrina responsable del procesamiento embrionario, el crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y mejora la producción de colágeno y la remodelación de la ECM. [20] En un individuo no afectado por MFS, la proteína TGF-β se secreta de la célula para estimular la producción de PAI-1 y la fosforilación de Smad2. [17] La proteína TGF-β se une con la proteína asociada a la latencia (LAP) en la propiedad N-terminal y una de las tres proteínas de unión a TGF-β latentes (LTBP1, 3 o 4) para formar un pequeño complejo latente (SLC). [21] SLC luego se une extracelularmente a la proteína de unión de TGF-β latente (LTBP) formando un gran complejo latente (LLC), que incluye una citoquina activa. [22]El LLC se adhiere a las microfibrillas de fibrilina-1 a través de LTBP, lo que permite la preservación del TGF-β inactivo [6]. El TGF-β solo puede activarse a través de una serie de mecanismos regulados; manteniendo el correcto funcionamiento en el desarrollo embrionario. [20] Las mutaciones en la fibrilina-1 causan niveles elevados de TGF-β en el espacio de las CE debido a que LLC no puede adherirse a las microfibrillas y no se producen formas latentes. [21] El TGF-β forma un complejo con sus receptores dímeros para iniciar una cascada de fosforilación. [23] Esta fosforilación puede causar fallas como un aneurisma aórtico y válvulas prolapsadas. [13]

Los síntomas clínicos de la MFS como la dilatación de la raíz aórtica, el enfisema pulmonar, los cambios de la válvula auriculoventricular y la miopatía del músculo esquelético son inducidos por la activación y señalización alterada del TGF-β. [22] Los síntomas específicos de la aorta están estrechamente relacionados con la señalización excesiva de TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [22] El antagonismo de TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes de TGF-β (NAb) evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con MDS, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [22] El antagonismo de TGF-β también redujo aún más los síntomas de MFS donde ayudó a la regeneración muscular, la arquitectura y la fuerza, la tabicación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [22]

La LLC que no se elimina del ECM es más vulnerable a ser activada de una manera dependiente o independiente de la proteasa. [22] MMP2 y MMP9 son activadores y ligandos seleccionados de TGF-β y se encuentran en niveles más altos en los tejidos de pacientes afectados con MFS. El TGF-β en su forma compleja y libre puede filtrarse a la circulación debido al secuestro de ECM mutado y al aumento de la activación de LLC. [22]

Mutaciones en el gen '' FBN1 ''

"FBN-1" es un gen de aproximadamente 200 kb y está formado por una gran secuencia codificante dividida en 65 exones ubicados en el cromosoma 15. Este gen codifica la proteína Fibrilina-1. [24] La fibrilina-1 es una gran glicoproteína rica en cisteína de aproximadamente 350 kDa compuesta principalmente de dominios que se repiten en tándem de módulos similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). Estos dominios son homólogos al módulo del factor de crecimiento epidérmico de unión a calcio (motivos similares a cbEGF) y de distintos módulos de 8-cisteína para formar tejido elástico y no elástico. [14] [16] Estos tejidos elásticos y no elásticos son haces microfibrilares, heteropolímeros de fibrilina-1 y fibrilina-2. [25]La elastogénesis es un proceso biológico en el que las microfibrillas y las fibras elásticas se autoensamblan mediante la deposición organizada de varias macromoléculas. [17] Las fibrilinas polimerizadas se pueden caracterizar por su estructura de microfibrillas de "perlas en una cuerda"; dando lugar a una red de microfibrillas a través de la comunicación lateral de los polímeros individuales y los componentes estructurales. [17]

Las mutaciones de fibrilina-1 son la principal proteína mutada que causa MFS. Esta mutación generalmente interfiere con el ensamblaje de microfibrillas, lo que resulta en un mecanismo dominante negativo [14] [26]

Las mutaciones pueden incluir:

  1. Mutaciones sin sentido causadas por sustituciones de una sola base como la cisteína o aquellas asociadas con la unión del calcio en Fibrilina-1. [24]
  2. Terminaciones prematuras causadas por mutaciones sin sentido o cambios de marco. [24]
  3. Mutaciones dentro del sitio de empalme exónico que permiten inserciones o deleciones debido a la creación de sitios de empalme crípticos. [24]
  4. Cambios en la base del sitio de empalme intrónico que conducen a empalmes alternativos y omisión o deleción del exón en el marco. [24]

La combinación de los cuatro tipos de mutaciones da como resultado que la fibrilina-1 se exprese incorrectamente. No existe una correlación entre el fenotipo y el genotipo a nivel molecular [24].

Se conocen las mutaciones del gen FBN-1 en seis loci cromosómicos, TAAD1 en 5q13-14, FAA1 en 11q23-24, TAAD2 en 3p24-25, TAAD3 en 15q24-26, TAAD4 en 10q23-24 y MYH11 en 16p12-13. para ser desencadenantes de MFS. [27] Estos loci tienden a tener genes que participan en la función vascular. [27] El gen MYH11 es responsable de la cadena pesada de miosina del músculo liso y ACTA2 en los loci TAAD4 codifica la alfa-actina del músculo liso. [27]

Un cambio de aminoácidos no sinónimo que afecte a la cisteína conservada del dominio similar a CaB-EGF codificado por el exón 13 del gen FBN1 puede provocar el desarrollo de MFS. [17] Se produce una mayor frecuencia y gravedad de MFS cuando hay sustituciones incorrectas en los enlaces disulfuro C1-C2 o C3-C4; por lo tanto, la localización correcta de la cisteína y la unión disulfuro en estos loci son fundamentales para la integridad estructural. [17] Las mutaciones en el gen FBN1 que dan como resultado un enlace incorrecto en el enlace disulfuro C5-C6 generalmente dan como resultado MFS de menor gravedad. [17] Las mutaciones concentradas del dominio CaB-EGF a lo largo del polipéptido FBN1 afectan el fenotipo de gravedad de MFS. [17]Las mutaciones de sustitución localizadas de la sustitución de cisteína en C538P en el exón 13, C570R en el exón 14 o C587Y en el exón 15 dan como resultado síntomas de MFS relacionados con los ojos, específicamente ectopia lentis. [17] Las propias microfibrillas pueden soportar la carga hemodinámica en los sistemas circulatorios de invertebrados y vertebrados menores. [17] La elastina y el desarrollo del sistema ECM integrado con el VSMC circundante son necesarios para que los vertebrados superiores funcionen correctamente. [17] La fibrilina-1 no es esencial en la estabilización de la unidad elástica sino en el ensamblaje de la microfibrilla. La regulación positiva de la activina A funciona junto con las moléculas de señalización de fibrilina-1 y TGF-β para producir una respuesta fibroproliferativa. [17]La inducción de CYR61 también funciona para apoyar la adhesión celular y regular la remodelación de la matriz y es fundamental en la formación de grandes vasos y su integridad. [17]

Las variantes comunes de FBN1 también pueden tener efectos sobre el gen y los fenotipos humanos. Por ejemplo, una variante común en las poblaciones peruanas (E1297G) puede provocar una reducción de 2,2 cm en la altura. [28]

Significación clínica

Las mutaciones en el gen FBN1 se relacionan con el síndrome de Marfan y su variante síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide, síndrome de Weill-Marchesani autosómico dominante , ectopia lentis aislada , fenotipo MASS y síndrome de Shprintzen-Goldberg . [29] [30]

Las mutaciones en FBN1 y FBN2 se asocian con la escoliosis idiopática del adolescente . [31]

Los síntomas clínicos de la MFS como la dilatación de la raíz aórtica, el enfisema pulmonar, los cambios de la válvula auriculoventricular y la miopatía del músculo esquelético son inducidos por la activación y señalización alterada del TGF-β. [22] Los síntomas específicos de la aorta están estrechamente relacionados con la señalización excesiva de TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [22] El antagonismo de TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes de TGF-β (NAb) evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con MDS, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [22] El antagonismo de TGF-β también redujo aún más los síntomas de MFS donde ayudó a la regeneración muscular, la arquitectura y la fuerza, la tabicación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [22]

Losartán

Losartán es un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) conocido por antagonizar la señalización de TGF-β mediante la inhibición de la expresión y activación de TGF-β. [22] Losartán puede funcionar de forma independiente o con una terapia con bloqueadores beta para reducir la tasa de cambio en el diámetro de la raíz aórtica de la patología MFS. [22]

Ver también

  • Fibrilina

Notas

Referencias

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enlaces externos

  • Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Marfan
  • Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P35555 ( Fibrillin -1) en el PDBe-KB .
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