• signal transduction • neutrophil degranulation • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of cell migration • astrocyte activation involved in immune response • microglial cell activation involved in immune response • lysosome organization • lysosomal transport • lysosomal lumen acidification • positive regulation of endothelial cell migration • negative regulation of neuron apoptotic process • positive regulation of neuron apoptotic process • positive regulation of angiogenesis • positive regulation of axon regeneration • positive regulation of epithelial cell proliferation • protein stabilization • negative regulation of respiratory burst involved in inflammatory response • positive regulation of inflammatory response to wounding • positive regulation of defense response to bacterium • negative regulation of neutrophil activation • positive regulation of protein folding • negative regulation of microglial cell activation • positive regulation of aspartic-type peptidase activity • positive regulation of lysosome organization
Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
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Entrez
2896
14824
Ensembl
ENSG00000030582
ENSMUSG00000034708
UniProt
P28799
P28798
RefSeq (ARNm)
NM_001012479 NM_002087
NM_008175
RefSeq (proteína)
NP_002078
NP_032201
Ubicación (UCSC)
Crónicas 17: 44,35 - 44,35 Mb
Crónicas 11: 102,43 - 102,44 Mb
Búsqueda en PubMed
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Granulina
la estructura de la solución de un péptido bien plegado basado en el subdominio amino-terminal de 31 residuos de la granulina humana a
Identificadores
Símbolo
Granulina
Pfam
PF00396
InterPro
IPR000118
PROSITE
PDOC00634
SCOP2
1 pieza / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam
structures / ECOD
PDB
RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum
structure summary
La granulina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GRN . [5] [6] [7] Cada proteína de granulina se escinde de la progranulina precursora, una proteína de 593 aminoácidos de longitud y 68,5 kDa. [8] Si bien la función de progranulina y granulina aún no se ha determinado, ambas formas de la proteína se han relacionado con el desarrollo , la inflamación , la proliferación celular y la homeostasis de las proteínas . El descubrimiento de 2006 de la mutación GRN en una población de pacientes con demencia frontotemporalha estimulado muchas investigaciones para descubrir la función y la participación en la enfermedad de la progranulina en el cuerpo. Si bien existe un creciente cuerpo de investigación sobre el papel de la progranulina en el cuerpo, los estudios sobre residuos específicos de granulina aún son limitados.
Progranulina
La progranulina es la proteína precursora de la granulina. La escisión de progranulina produce una variedad de péptidos de granulina de 6 kDa activos. Estos productos de escisión más pequeños se denominan granulina A, granulina B, granulina C, etc. Las epitelinas 1 y 2 son sinónimos de granulinas A y B, respectivamente. La escisión de progranulina en granulina se produce en la matriz extracelular o en el lisosoma . La elastasa , proteinasa 3 y metaloproteinasa de matriz son proteasas capaces de escindir progranulina en péptidos de granulina individuales. [8] [9]La progranulina y la granulina se pueden diferenciar aún más por sus supuestos roles opuestos en la célula. Si bien la progranulina se asocia con antiinflamatorios , los péptidos de granulina escindidos se han implicado en el comportamiento proinflamatorio . Un estudio de C. elegans mostró que los péptidos de granulina también pueden participar en la actividad tóxica. [9]
Expresión
La progranulina se expresa en una amplia variedad de tipos de células tanto en la periferia como en el sistema nervioso central . La expresión de progranulina es baja en el desarrollo temprano, pero aumenta a medida que las células maduran. [10] Los tipos de células que expresan progranulina incluyen neuronas , microglia , astrocitos y células endoteliales . [11] Se ha encontrado que la progranulina se expresa en gran medida en la microglía y se regula positivamente durante la lesión [11] [10] En el cerebro, el ARNm de progranulina se expresa en gran medida en las células piramidales , hipocampales y de células de Purkinje .[8]
Estructura
Cada péptido de dominio de granulina individual tiene 60 aminoácidos de longitud. Los péptidos de granulina son ricos en cisteína y capaces de formar 6 enlaces disulfuro por residuo. [9] Los enlaces disulfuro forman un núcleo central en forma de varilla que transporta cada péptido de granulina individual a una configuración de hoja β apilada . [11] [8] La estructura de la proteína granulina es similar a la estructura de las proteínas de familias de proteínas que consisten en hormonas , factores de crecimiento , moduladores de los canales iónicos e inhibidores de enzimas . [11]Debido a las similitudes estructurales de la progranulina con estas proteínas, se realizaron muchas investigaciones para cuestionar el papel potencial de la progranulina como factor de crecimiento. Cuando la progranulina se secreta en la matriz extracelular , a menudo se glicosila en 4 sitios de glicosilación unidos a N confirmados y 1 tentativo. [11] [9] Se hipotetiza que el extremo n de progranulina está involucrado en la secreción de progranulina a través de vesículas secretoras. [11] Específicamente, Progranulin puede participar en la regulación de la excreción de exosomas. [12] Se hipotetiza que el extremo C-terminal de progranulina es el principal socio de unión de SORT1 , un receptor de progranulina extracelular. [13] [11] Las diferencias estructurales entre cada péptido de granulina individual aún no se han caracterizado.
Socios interactivos
En la matriz extracelular , la progranulina se une a los receptores de varios tipos de células, lo que da como resultado la activación de una vía de transducción de señales o la absorción en la célula. Varios estudios han demostrado la participación de progranulina en la unión de SORT1 y el posterior tráfico de progranulina unida al lisosoma . [11] Un estudio reciente ha demostrado que la progranulina en realidad puede mediar el tráfico de prosaposina al lisosoma a través de SORT1 . [14] Sin embargo, la ausencia de SORT1no previene que la progranulina exógena promueva el crecimiento de neuritas o mejore la supervivencia celular de las células knockout GRN, lo que sugiere que otros receptores están involucrados en la mediación de la función de progranulina extracelular [15]. Por ejemplo, las células neuronales SORT1 - / - aún pueden unirse a la progranulina. [15] Otros estudios han sugerido que el factor de necrosis tumoral y el receptor A2 de EPH son posibles facilitadores de progranulina. [11] Después de unirse al receptor, la progranulina puede inducir y modular vías de señalización como MAPK / ERK , PI3K / Akt y FAK . [9] [15] Ontología genéticaEl análisis de enriquecimiento revela una asociación entre progranulina y la señalización del receptor notch . [9] También se ha demostrado que la granulina interactúa con la ciclina T1 [16] y TRIB3. [17]
Función
Desarrollo
Aunque la expresión de progranulina aumenta a medida que las células maduran, [10] todavía están involucradas en el desarrollo de múltiples tipos de células. Se hipotetiza que la progranulina es un factor neurotrófico involucrado en la corticogénesis . Las líneas de células madre pluripotentes inducidas (IPSC) que albergan la mutación GRN muestran una disminución en la capacidad de diferenciación neuronal cortical. [18] Un estudio reciente en ratones sugiere que la progranulina puede estar involucrada en la regulación del desarrollo temprano del tejido cerebeloso seleccionando fibras trepadoras individuales cuando se cruzan y forman sinapsis con las células de Purkinje . [19]Además, varios estudios implican a la progranulina en la poda sináptica , un proceso microglial que ocurre durante el desarrollo de la red neuronal. [20] Se encontró que las citocinas , un marcador neuronal para la eliminación de la sinapsis, están reguladas positivamente en las neuronas con la mutación GRN. [20] El aumento del marcado de citocinas da como resultado un aumento de la densidad microglial y la actividad alrededor de las sinapsis . [20] La progranulina también puede participar en la determinación sexual durante el desarrollo embrionario . [8]
Inflamación y cicatrización de heridas
Los niveles de progranulina se elevan cuando el tejido está inflamado. Después de la herida, los queratinocitos , macrófagos y neutrófilos aumentan la producción de progranulina. [8] Los neutrófilos son capaces de secretar elastasa en la matriz extracelular que es capaz de escindir progranulina en péptidos de granulina, que promueven aún más la inflamación . [8] SLPI , inhibidores de elastasa , también son liberados por neutrófilos y macrófagos para modular la escisión de progranulina. [8] La adición de granulina B en células epiteliales cultivadas hace que las células secretenIL-8 , una sustancia química que atrae monocitos y neutrófilos, lo que sugiere además la participación de péptidos de granulina en la promoción de la inflamación . [8] La adición de SLPI y progranulina exógenos puede aliviar la respuesta inflamatoria mejorada de los ratones que no pueden inhibir la escisión de progranulina. [8]
Proliferación celular
La progranulina se expresa en gran medida en células que son de naturaleza altamente proliferativa. [8] Varios estudios implican a la progranulina en la tumorigénesis y el crecimiento neuronal. Progranulin promueve la mitogénesis en cultivos epiteliales . [8] Cuando se cultivaron dos líneas epiteliales en medios con PGRN recombinante, se estimuló la proliferación. [9] La eliminación de ambos homólogos de progranulina en un modelo de pez cebra reduce el crecimiento axonal . [10] En las neuronas motoras y corticales primarias , la progranulina regula el crecimiento neuronal y la supervivencia. [10]En las neuronas motoras primarias, se ha demostrado que la progranulina aumenta el crecimiento de neuritas al regular la glucógeno sintasa quinasa-3 beta . [10] La progranulina puede funcionar como un factor de crecimiento autocrino en la tumorigénesis . [15]
Función lisosomal
El descubrimiento de una mutación de GRN que conduce a un trastorno de almacenamiento lisosómico condujo a muchos estudios que exploraron el papel de la progranulina en la regulación de la homeostasis de las proteínas a través de la vía lisosomal . El estudio de interferencia de la red de genes transcripcionales sugiere que la progranulina está muy involucrada en la función y organización lisosomal. [21] Los estudios de imágenes han mostrado la co-localización de progranulina y el marcador lisosómico LAMP-1 . [11] La expresión de progranulina está regulada por TFEB , un factor de transcripción que media las proteínas involucradas en la biosíntesis lisosomal. [11] La progranulina puede estar involucrada en la regulación de la proteasa.actividad. Las proteasas que podrían ser reguladas por progranulina incluyen prosaposina, que se escinde en péptidos de saposina en el lisosoma , y catepsina D , la proteasa primaria involucrada en la degradación de agregados de proteínas. [9] La mutación GRN comparte una neuropatología y un fenotipo clínico similares con las mutaciones CHMP2B y VCP , genes que están involucrados en el tráfico y la descomposición de proteínas involucradas en la función lisosomal. [8]
Importancia clínica
Demencia frontotemporal
La mutación heterocigota del gen GRN que conduce a la haploinsuficiencia de progranulina causa demencia frontotemporal. [22] [23] [24] Estas mutaciones incluyen desplazamiento de marco , sitio de empalme , péptido señal sin sentido, alteraciones de la secuencia de Kozak y mutaciones sin sentido , que dan como resultado una desintegración mediada por sin sentido o la producción de proteína no funcional. [8] Los pacientes con FTD causada por GRN (GRN-FTD) exhiben atrofia cerebral asimétrica , aunque la edad de inicio, la progresión de la enfermedad y los síntomas clínicos varían, lo que sugiere que otros factores genéticos o ambientales pueden estar involucrados en la expresión de la enfermedad. [10][8] Los indicadores patológicos incluyendepósitos de ubiquitina citosólicaenriquecidos en proteína de unión a ADN TAR hiperfosforilada (TDP-43) ,agregados proteicos relacionados con la autofagia ,proteína de unión a ubiquitina p62,inclusiones intranucleares lentiformes , neuritas distróficas e inflamación . [15] [8] [9] Los pacientes con la mutación heterocigota presentan una reducción de los niveles de progranulina sérica de 70 a 80%en comparación con los controles. [15] Las células madre reprogramadas restauran los niveles de ARNm de GRN al 50%, lo que sugiere además que algún otro factor genético o ambiental está involucrado en la regulación de la expresión de la enfermedad FTD. [15]Los ratones presentan un flujo autofágico reducido y un aclaramiento dependiente de la autofagia . [9] Human FTLD-GRN deriva fibroblastos muestran actividad de la proteasa lisosomal disminución y linfoblastos que contienen material ceroide neuronal lipofuscinosis-como de almacenamiento. [9] Las neuronas corticales IPSC FTLD-GRN tienen vesículas agrandadas, acumulación de lipofuscina y deficiencia de catepsina D. [9]
Lipofuscinosis ceroide neuronal
Homocigota mutación del gen GRN causa neuronal lipofuscinosis ceroide (NCL) caracteriza por una acumulación de autofluorescent lipofuscina , agrandadas vacuolas , deterioro en lisosomal actividad, degeneración de la retina y cerebro, exagerada inflamatoria respuestas, microgliosis, astrogliosis y la disfunción del comportamiento tales como OCD -como y Comportamiento similar a la desinhibición. [15] [9] Los ratones mutantes dobles GRN envejecidos tienen depósitos de lipofuscina y lisosomas agrandados , mientras que un grupo encontró TDP-43 fosforilado . [9]
Otras enfermedades
La progranulina también puede participar en el desarrollo del cáncer , la aterosclerosis y las enfermedades metabólicas . Progranulin puede promover la expresión de ciclina D1 en líneas de cáncer de mama y la fosforilación de proteínas a través de vías de señalización de quinasas reguladas extracelular . [8] La progranulina se expresa en gran medida en carcinomas de ovario , suprarrenales y células epiteliales inmortalizadas . [8] Existe una correlación entre la concentración de Progranulin y la gravedad del cáncer . [9]La liberación de granulina por los macrófagos se ha asociado con metástasis hepática fibrótica en el cáncer de páncreas. [25] El trematodo hepático humano (Opisthorchis viverrini) contribuye al desarrollo del cáncer de los conductos biliares (hígado) al secretar una hormona de crecimiento similar a la granulina. [26] La progranulina también puede participar en la promoción de la progresión de la aterosclerosis . [15] Si bien la progranulina puede ser antiaterogénica, las granulinas pueden ser proaterogénicas. [15] Aumento de los niveles de progranulina en suero y plasma en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad visceral que implican a progranulina en enfermedades metabólicas .[15]
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Enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la demencia frontotemporal relacionada con GRN
vtmiGalería PDB
1g26: THE SOLUTION STRUCTURE OF A WELL-FOLDED PEPTIDE BASED ON THE 31-RESIDUE AMINO-TERMINAL SUBDOMAIN OF HUMAN GRANULIN A
