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La estructura de una proteasa (proteasa TEV ) complejada con su sustrato peptídico en negro con residuos catalíticos en rojo ( PDB : 1LVB ).

Una proteasa (también llamada peptidasa o proteinasa ) es una enzima que cataliza (aumenta la tasa de) proteólisis , la descomposición de proteínas en polipéptidos más pequeños o aminoácidos individuales . Lo hacen escindiendo los enlaces peptídicos dentro de las proteínas por hidrólisis , una reacción en la que el agua rompe los enlaces. Las proteasas están involucradas en muchas funciones biológicas, incluida la digestión de las proteínas ingeridas, el catabolismo de las proteínas (descomposición de proteínas antiguas), [1] [2] yseñalización celular .

Sin mecanismos de ayuda adicionales, la proteólisis sería muy lenta y tomaría cientos de años. [3] Las proteasas se pueden encontrar en todas las formas de vida y virus . Han evolucionado de forma independiente varias veces , y diferentes clases de proteasa pueden realizar la misma reacción mediante mecanismos catalíticos completamente diferentes .

Jerarquía de proteasas [ editar ]

Basado en residuo catalítico [ editar ]

Las proteasas se pueden clasificar en siete grandes grupos: [4]

  • Serina proteasas - usando un alcohol de serina
  • Proteasas de cisteína : usando un tiol de cisteína
  • Proteasas de treonina : utilizando un alcohol secundario de treonina
  • Proteasas aspárticas : utilizando un ácido aspartato carboxílico
  • Proteasas glutámicas : utilizando un ácido glutamato carboxílico
  • Metaloproteasas : utilizando un metal, generalmente zinc [1] [2]
  • Liasas de péptido de asparagina : se usa una asparagina para realizar una reacción de eliminación (no requiere agua)

Las proteasas se agruparon por primera vez en 84 familias según su relación evolutiva en 1993, y se clasificaron en cuatro tipos catalíticos: serina, cisteína, aspártica y metaloproteasas. [5] Las proteasas de treonina y ácido glutámico no se describieron hasta 1995 y 2004 respectivamente. El mecanismo utilizado para escindir un enlace peptídico implica hacer un residuo de aminoácido que tiene la cisteína y treonina (proteasas) o una molécula de agua ( ácido aspártico , metalo- y proteasas ácidas) nucleófila para que pueda atacar el grupo carboxilo del péptido . Una forma de hacer un nucleófilo es mediante una tríada catalítica., donde se usa un residuo de histidina para activar serina , cisteína o treonina como nucleófilo. Sin embargo, esta no es una agrupación evolutiva, ya que los tipos de nucleófilos han evolucionado de manera convergente en diferentes superfamilias , y algunas superfamilias muestran una evolución divergente a múltiples nucleófilos diferentes.

Liasas peptídicas [ editar ]

En 2011 se describió un séptimo tipo catalítico de enzimas proteolíticas, la asparagina péptido liasa. Su mecanismo proteolítico es inusual ya que, en lugar de hidrólisis , realiza una reacción de eliminación . [6] Durante esta reacción, la asparagina catalítica forma una estructura química cíclica que se escinde en los residuos de asparagina en las proteínas en las condiciones adecuadas. Dado su mecanismo fundamentalmente diferente, su inclusión como peptidasa puede ser discutible. [6]

Filogenia evolutiva [ editar ]

En la base de datos MEROPS se encuentra una clasificación actualizada de las superfamilias evolutivas de proteasas . [7] En esta base de datos, las proteasas se clasifican en primer lugar por 'clan' ( superfamilia ) en función de la estructura, el mecanismo y el orden de los residuos catalíticos (por ejemplo, el clan PA donde P indica una mezcla de familias de nucleófilos). Dentro de cada "clan", las proteasas se clasifican en familias basándose en la similitud de secuencia (por ejemplo, las familias S1 y C3 dentro del clan PA). Cada familia puede contener muchos cientos de proteasas relacionadas (por ejemplo , tripsina , elastasa , trombina y estreptogrisina dentro de la familia S1).

Actualmente se conocen más de 50 clanes, cada uno de los cuales indica un origen evolutivo independiente de proteólisis. [7]

Clasificación basada en el pH óptimo [ editar ]

Alternativamente, las proteasas se pueden clasificar por el pH óptimo en el que están activas:

  • Proteasas ácidas
  • Proteasas neutras implicadas en la hipersensibilidad tipo 1 . Aquí, es liberado por los mastocitos y provoca la activación del complemento y las cininas . [8] Este grupo incluye a los calpains .
  • Proteasas básicas (o proteasas alcalinas )

Función y mecanismo enzimático [ editar ]

Una comparación de los dos mecanismos hidrolíticos utilizados para la proteólisis . La enzima se muestra en negro, la proteína del sustrato en rojo y el agua en azul. El panel superior muestra la hidrólisis de 1 paso donde la enzima usa un ácido para polarizar el agua que luego hidroliza el sustrato. El panel inferior muestra la hidrólisis de 2 pasos donde un residuo dentro de la enzima se activa para actuar como nucleófilo.(Nu) y atacar el sustrato. Esto forma un intermedio donde la enzima se une covalentemente a la mitad N-terminal del sustrato. En un segundo paso, se activa agua para hidrolizar esta catálisis intermedia y completa. Otros residuos de enzimas (no mostrados) donan y aceptan hidrógenos y estabilizan electrostáticamente la acumulación de carga a lo largo del mecanismo de reacción.
Ver también: tríada catalítica

Las proteasas participan en la digestión de cadenas de proteínas largas en fragmentos más cortos al dividir los enlaces peptídicos que unen los residuos de aminoácidos. Algunos separan los aminoácidos terminales de la cadena de proteínas ( exopeptidasas , como aminopeptidasas , carboxipeptidasa A ); otros atacan los enlaces peptídicos internos de una proteína ( endopeptidasas , como tripsina , quimotripsina , pepsina , papaína , elastasa ).

Catálisis [ editar ]

La catálisis se logra mediante uno de dos mecanismos:

  • La aspártico, glutámico y metaloproteasas activan una molécula de agua que realiza un ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico para hidrolizarlo.
  • Las proteasas de serina, treonina y cisteína usan un residuo nucleofílico (generalmente en una tríada catalítica ). Ese residuo realiza un ataque nucleofílico para unir covalentemente la proteasa a la proteína sustrato, liberando la primera mitad del producto. Este intermedio de acil-enzima covalente se hidroliza luego con agua activada para completar la catálisis liberando la segunda mitad del producto y regenerando la enzima libre.

Especificidad [ editar ]

La proteólisis puede ser muy promiscua de modo que se hidrolice una amplia gama de sustratos proteicos. Este es el caso de las enzimas digestivas, como la tripsina, que deben poder escindir el conjunto de proteínas ingeridas en fragmentos de péptidos más pequeños. Las proteasas promiscuas típicamente se unen a un solo aminoácido en el sustrato y, por lo tanto, solo tienen especificidad para ese residuo. Por ejemplo, la tripsina es específica para las secuencias ... K \ ... o ... R \ ... ('\' = sitio de escisión). [9]

Por el contrario, algunas proteasas son muy específicas y solo escinden sustratos con una determinada secuencia. La coagulación sanguínea (como la trombina ) y el procesamiento de poliproteínas virales (como la proteasa TEV ) requieren este nivel de especificidad para lograr eventos de escisión precisos. Esto se logra mediante proteasas que tienen una hendidura o túnel de unión largo con varios bolsillos a lo largo que unen los residuos especificados. Por ejemplo, la proteasa TEV es específica para la secuencia ... ENLYFQ \ S ... ('\' = sitio de escisión). [10]

Degradación y autólisis [ editar ]

Las proteasas, que son proteínas en sí mismas, son escindidas por otras moléculas de proteasa, a veces de la misma variedad. Esto actúa como un método de regulación de la actividad de la proteasa. Algunas proteasas son menos activas después de la autólisis (por ejemplo, la proteasa TEV ) mientras que otras son más activas (por ejemplo, el tripsinógeno ).

Biodiversidad de proteasas [ editar ]

Las proteasas se encuentran en todos los organismos, desde procariotas hasta eucariotas y virus . Estas enzimas participan en una multitud de reacciones fisiológicas, desde la simple digestión de proteínas alimentarias hasta cascadas altamente reguladas (p. Ej., La cascada de coagulación sanguínea , el sistema del complemento , las vías de apoptosis y la cascada de activación de la profenoloxidasa de invertebrados). Las proteasas pueden romper enlaces peptídicos específicos ( proteólisis limitada ), dependiendo de la secuencia de aminoácidos de una proteína, o descomponer completamente un péptido en aminoácidos ( proteólisis ilimitada).). La actividad puede ser un cambio destructivo (abolir la función de una proteína o digerirla en sus componentes principales), puede ser una activación de una función o puede ser una señal en una vía de señalización.

Plantas [ editar ]

Las soluciones vegetales que contienen proteasa llamadas cuajo vegetariano se han utilizado durante cientos de años en Europa y Oriente Medio para hacer quesos kosher y halal . El cuajo vegetariano de Withania coagulans se ha utilizado durante miles de años como remedio ayurvédico para la digestión y la diabetes en el subcontinente indio. También se usa para hacer Paneer .

Los genomas vegetales codifican cientos de proteasas, en gran parte de función desconocida. Aquellos con funciones conocidas participan en gran medida en la regulación del desarrollo . [11] Las proteasas vegetales también juegan un papel en la regulación de la fotosíntesis . [12]

Animales [ editar ]

Las proteasas se utilizan en todo el organismo para diversos procesos metabólicos. Las proteasas ácidas secretadas en el estómago (como la pepsina ) y las proteasas de serina presentes en el duodeno ( tripsina y quimotripsina ) nos permiten digerir la proteína en los alimentos. Las proteasas presentes en el suero sanguíneo ( trombina , plasmina , factor de Hageman , etc.) juegan un papel importante en la coagulación de la sangre, así como en la lisis de los coágulos y la correcta acción del sistema inmunológico. Otras proteasas están presentes en los leucocitos ( elastasa , catepsina G ) y desempeñan varias funciones diferentes en el control metabólico. Algunos venenos de serpientetambién son proteasas, como la hemotoxina de víbora de pozo, e interfieren con la cascada de coagulación de la sangre de la víctima. Las proteasas determinan la vida útil de otras proteínas que desempeñan un papel fisiológico importante como hormonas, anticuerpos u otras enzimas. Este es uno de los mecanismos reguladores de "encendido" y "apagado" más rápidos en la fisiología de un organismo.

Mediante una acción cooperativa compleja, las proteasas pueden proceder como reacciones en cascada , que dan como resultado una amplificación rápida y eficaz de la respuesta de un organismo a una señal fisiológica.

Bacterias [ editar ]

Las bacterias secretan proteasas para hidrolizar los enlaces peptídicos en las proteínas y, por lo tanto, descomponen las proteínas en sus aminoácidos constituyentes . Las proteasas bacterianas y fúngicas son particularmente importantes para los ciclos globales del carbono y el nitrógeno en el reciclaje de proteínas, y dicha actividad tiende a estar regulada por señales nutricionales en estos organismos. [13] El impacto neto de la regulación nutricional de la actividad de la proteasa entre las miles de especies presentes en el suelo se puede observar a nivel general de la comunidad microbiana a medida que las proteínas se descomponen en respuesta a la limitación de carbono, nitrógeno o azufre. [14]

Las bacterias contienen proteasas responsables del control general de la calidad de las proteínas (por ejemplo, el proteasoma AAA + ) al degradar las proteínas desplegadas o mal plegadas .

Una proteasa bacteriana secretada también puede actuar como exotoxina y ser un ejemplo de factor de virulencia en la patogénesis bacteriana (por ejemplo, toxina exfoliativa ). Las proteasas exotóxicas bacterianas destruyen las estructuras extracelulares.

Virus [ editar ]

Los genomas de algunos virus codifican una poliproteína masiva , que necesita una proteasa para dividirla en unidades funcionales (por ejemplo, el virus de la hepatitis C y los picornavirus ). [15] Estas proteasas (por ejemplo, la proteasa TEV ) tienen una alta especificidad y solo escinden un conjunto muy restringido de secuencias de sustrato. Por lo tanto, son un objetivo común para los inhibidores de proteasa . [16] [17]

Usos [ editar ]

Artículo principal: Proteasas (usos médicos y relacionados)

El campo de la investigación de las proteasas es enorme. Desde 2004, cada año se publicaron aproximadamente 8000 artículos relacionados con este campo. [18] Las proteasas se utilizan en la industria, la medicina y como herramienta básica de investigación biológica. [19] [20]

Las proteasas digestivas forman parte de muchos detergentes para ropa y también se utilizan ampliamente en la industria del pan como mejorador de pan . Varias proteasas se utilizan médicamente tanto para su función nativa (por ejemplo, controlar la coagulación de la sangre) como para funciones completamente artificiales ( por ejemplo, para la degradación dirigida de proteínas patógenas). Las proteasas altamente específicas, como la proteasa TEV y la trombina, se usan comúnmente para escindir proteínas de fusión y etiquetas de afinidad de forma controlada.

Inhibidores [ editar ]

Artículos principales: inhibidor de proteasa (biología) e inhibidor de proteasa (farmacología)

La actividad de las proteasas es inhibida por inhibidores de proteasas . [21] Un ejemplo de inhibidores de proteasa es la superfamilia de serpinas . Incluye alfa 1-antitripsina (que protege al cuerpo de los efectos excesivos de sus propias proteasas inflamatorias ), alfa 1-anticimotripsina (que también lo hace), inhibidor de C1 (que protege al cuerpo de la activación excesiva de su propio sistema del complemento desencadenada por proteasas ). ), antitrombina (que protege al cuerpo de la coagulación excesiva ), inhibidor del activador del plasminógeno-1(que protege al cuerpo de una coagulación inadecuada al bloquear la fibrinólisis desencadenada por proteasa ) y neuroserpina . [22]

Los inhibidores naturales de la proteasa incluyen la familia de las proteínas lipocalinas , que desempeñan un papel en la regulación y diferenciación celular. Se ha descubierto que los ligandos lipófilos , unidos a las proteínas de la lipocalina, poseen propiedades inhibidoras de la proteasa tumoral. Los inhibidores de proteasa naturales no deben confundirse con los inhibidores de proteasa utilizados en la terapia antirretroviral. Algunos virus , entre ellos el VIH / SIDA , dependen de las proteasas en su ciclo reproductivo. Por tanto, los inhibidores de proteasa se desarrollan como medios antivirales .

Otros inhibidores naturales de la proteasa se utilizan como mecanismos de defensa. Algunos ejemplos comunes son los inhibidores de tripsina que se encuentran en las semillas de algunas plantas, siendo los más notables para los humanos la soja, un cultivo alimenticio importante, donde actúan para desalentar a los depredadores. La soja cruda es tóxica para muchos animales, incluidos los humanos, hasta que se desnaturalicen los inhibidores de proteasa que contienen.

Ver también [ editar ]

  • Ligase
  • Proteasa
    • cisteína
    • serina
    • treonina
    • aspártico
    • glutámico
    • metalo-
  • Clan PA
  • Evolución convergente
  • Proteólisis
  • Tríada catalítica
  • El mapa de proteólisis
  • Proteasas en la angiogénesis
  • Proteasas intramembrana
  • Inhibidor de proteasa (farmacología)
  • Inhibidor de proteasa (biología)
  • TopFIND - base de datos de especificidad de proteasas, sustratos, productos e inhibidores
  • MEROPS - Base de datos de grupos evolutivos de proteasas

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b Rey, Juan V .; Liang, Wenguang G .; Scherpelz, Kathryn P .; Schilling, Alexander B .; Meredith, Stephen C .; Tang, Wei-Jen (8 de julio de 2014). "Base molecular del reconocimiento y degradación de sustrato por proteasa de presecuencia humana" . Estructura . 22 (7): 996–1007. doi : 10.1016 / j.str.2014.05.003 . ISSN  1878-4186 . PMC  4128088 . PMID  24931469 .
  2. ^ a b Shen, Yuequan; Joachimiak, Andrzej; Rosner, Marsha Rich; Tang, Wei-Jen (19 de octubre de 2006). "Las estructuras de la enzima degradadora de la insulina humana revelan un nuevo mecanismo de reconocimiento de sustrato" . Naturaleza . 443 (7113): 870–874. doi : 10.1038 / nature05143 . ISSN 1476-4687 . PMC 3366509 . PMID 17051221 .   
  3. ^ Radzicka A, Wolfenden R (julio de 1996). "Tasas de hidrólisis de enlaces peptídicos no catalizados en solución neutra y las afinidades del estado de transición de las proteasas". JACS . 118 (26): 6105–6109. doi : 10.1021 / ja954077c .
  4. ^ Oda K (2012). "Nuevas familias de carboxil peptidasas: serina-carboxil peptidasas y peptidasas glutámicas" . Revista de bioquímica . 151 (1): 13-25. doi : 10.1093 / jb / mvr129 . PMID 22016395 . 
  5. ^ Rawlings ND, Barrett AJ (febrero de 1993). "Familias evolutivas de peptidasas" . La revista bioquímica . 290 (Pt 1) (Pt 1): 205-18. doi : 10.1042 / bj2900205 . PMC 1132403 . PMID 8439290 .  
  6. ^ a b Rawlings ND, Barrett AJ, Bateman A (noviembre de 2011). "Liasas de péptidos de asparagina: un séptimo tipo catalítico de enzimas proteolíticas" . La Revista de Química Biológica . 286 (44): 38321–8. doi : 10.1074 / jbc.M111.260026 . PMC 3207474 . PMID 21832066 .  
  7. ^ a b Rawlings ND, Barrett AJ, Bateman A (enero de 2010). "MEROPS: la base de datos de peptidasas" . Ácidos nucleicos Res . 38 (Problema de la base de datos): D227–33. doi : 10.1093 / nar / gkp971 . PMC 2808883 . PMID 19892822 .  
  8. ^ Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N (2007). Patología básica de Robbins (8ª ed.). Filadelfia: Saunders. pag. 122. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  9. ^ Rodríguez J, Gupta N, Smith RD, Pevzner PA (enero de 2008). "¿La tripsina corta antes que la prolina?". Revista de investigación del proteoma . 7 (1): 300–5. doi : 10.1021 / pr0705035 . PMID 18067249 . 
  10. ↑ Renicke C, Spadaccini R, Taxis C (24 de junio de 2013). "Una proteasa del virus del grabado del tabaco con mayor tolerancia al sustrato en la posición P1 '" . PLOS One . 8 (6): e67915. doi : 10.1371 / journal.pone.0067915 . PMC 3691164 . PMID 23826349 .  
  11. ↑ van der Hoorn RA (2008). "Proteasas vegetales: de fenotipos a mecanismos moleculares" (PDF) . Revisión anual de biología vegetal . 59 : 191-223. doi : 10.1146 / annurev.arplant.59.032607.092835 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-37C7-9 . PMID 18257708 .  
  12. ^ Zelisko A, Jackowski G (octubre de 2004). "La degradación dependiente de la senescencia de Lhcb3 está mediada por una proteasa unida a membrana tilacoide". Revista de fisiología vegetal . 161 (10): 1157–70. doi : 10.1016 / j.jplph.2004.01.006 . PMID 15535125 . 
  13. ^ Sims GK (2006). "La inanición de nitrógeno promueve la biodegradación de compuestos N-heterocíclicos en el suelo" . Biología y bioquímica del suelo . 38 (8): 2478–2480. doi : 10.1016 / j.soilbio.2006.01.006 .
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  19. ^ Hooper NM, ed. (2002). Proteasas en biología y medicina . Londres: Portland Press. ISBN 978-1-85578-147-4.
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Enlaces externos [ editar ]

Recursos de la biblioteca sobre
proteasa
  • Recursos en su biblioteca
  • Recursos en otras bibliotecas
  • Sociedad Internacional de Proteólisis
  • MEROPS - la base de datos de peptidasas
  • Lista de inhibidores de la proteasa
  • Predictor de corte de proteasa
  • Lista de proteasas y sus especificidades (ver también [1] )
  • MAP de proteólisis del Centro de vías proteolíticas
  • Base de datos del sitio de corte de proteólisis: anotación de expertos curada de los usuarios
  • Interfaz gráfica de sitios de corte de proteasa
  • Base de datos de proteasas TopFIND que cubre los sitios de corte, sustratos y terminales de proteínas
  • Proteasas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .