Las protocadherinas ( Pcdhs ) son el subgrupo de mamíferos más grande de la superfamilia de cadherinas de proteínas de adhesión celular homofílica. [1] Fueron descubiertos por el grupo de Shintaro Suzuki, cuando utilizaron PCR para encontrar nuevos miembros de la familia cadherin. Los fragmentos de PCR que correspondían a Protocadherinas se encontraron en especies de vertebrados e invertebrados. [2] Esta prevalencia en una amplia gama de especies sugirió que los fragmentos eran parte de una cadherina antigua y, por lo tanto, se denominaron "protocadherinas" como las "primeras cadherinas". De los aproximadamente 70 genes Pcdh identificados en genomas de mamíferos, más de 50 se encuentran en grupos de genes estrechamente ligados en el mismo cromosoma. [3]Hasta hace poco, se suponía que este tipo de organización solo se podía encontrar en vertebrados, [3] pero Octopus bimaculoides tiene 168 genes de los cuales casi tres cuartas partes se encuentran en grupos en tándem con los dos grupos más grandes que comprometen 31 y 17 genes, respectivamente. . [4]
Protocadherina, citoplasmática | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | PDCH | |||||||
Pfam | PF08374 | |||||||
InterPro | IPR013585 | |||||||
Membranome | 114 | |||||||
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Clasificación
En los mamíferos, se han definido dos tipos de genes Pcdh: los Pcdh no agrupados que se encuentran dispersos por todo el genoma; y los Pcdh agrupados organizados en tres grupos de genes denominados α, β, γ que en el genoma del ratón comprenden 14, 22 y 22, respectivamente, grandes exones variables dispuestos en tándem. Cada exón se transcribe a partir de su promotor propietario y codifica: el dominio extracelular completo, un dominio transmembrana y un dominio intracelular corto y variable de la proteína Pcdh correspondiente que se diferencia del dominio intracelular Cadherin debido a la falta de unión al citoesqueleto a través de las cateninas . [5]
Además, estos genes Pcdh agrupados se expresan predominantemente en el sistema nervioso en desarrollo [2] y dado que diferentes subconjuntos de genes Pcdhs se expresan diferencialmente en neuronas individuales, una gran diversidad de la superficie celular puede surgir de esta expresión combinatoria. [5] Esto ha llevado a la especulación y además a la propuesta de que Pcdhs puede proporcionar un código de dirección sináptica para la conectividad neuronal o un código de barras unicelular para el autorreconocimiento / autoevitación similar al atribuido a las proteínas DSCAM de invertebrados. Aunque las DSCAM de vertebrados carecen de la diversidad de sus homólogos invertebrados, la transcripción selectiva de isoformas de Pcdh individuales se puede lograr mediante la elección del promotor seguida de empalme en cis de pre-ARNm alternativo, aumentando así el número de combinaciones posibles.
Función
Interacciones homofílicas y señalización intracelular
Las proteínas Pcdhs agrupadas se detectan en todo el soma neuronal, las dendritas y los axones y se observan en las sinapsis y los conos de crecimiento. [6] [7] [8] [9] [10] Al igual que las cadherinas clásicas, también se demostró que los miembros de la familia Pcdhs median la adhesión célula-célula en ensayos basados en células [11] [12] [13] y la mayoría de ellos demostró participar en transinteracciones homofílicas. [14] Schreiner y Weiner [14] demostraron que las proteínas Pcdhα y γ pueden formar complejos multiméricos. Si las tres clases de Pcdhs pudieran participar en la multimerización de isoformas de Pcdhs expresadas estocásticamente, entonces las neuronas podrían producir un gran número de unidades de interacción homofílica distintas, amplificando significativamente la diversidad de la superficie celular más que la que ofrece la expresión del gen estocástico solo.
En cuanto al dominio citoplásmico, las tres clases de proteínas Pcdhs agrupadas son diferentes, aunque están estrictamente conservadas en la evolución de los vertebrados, lo que sugiere una función celular conservada. [5] Esto se ve corroborado por una gran cantidad de otras proteínas que interactúan, incluidas fosfatasas, quinasas, moléculas de adhesión y proteínas sinápticas. [15] El dominio citoplasmático también media la retención intracelular, una propiedad que distingue las protocadherinas agrupadas de las cadherinas clásicas relacionadas. [16] Además, se demostró que los Pcdhs son procesados proteolíticamente por el complejo γ-secretasa , [17] [18] que libera fragmentos intracelulares solubles en el citoplasma que podrían tener una amplia gama de funciones como actuar localmente en el citoplasma y / o incluso regulan la expresión génica de forma similar a otras proteínas de la superficie celular como Notch y N-cadherina . Dado que estas moléculas están implicadas en muchos procesos del desarrollo como guía de axones y arborización de las dendritas , las mutaciones en genes Pcdhs y su expresión pueden desempeñar un papel en Abajo , Rett , así como el síndrome de X frágil , [19] esquizofrenia , [20] y neurodegenerativas enfermedades [21]
El dominio citoplasmático de Pcdh-alfa se puede dividir en dos tipos específicos. Ambos mejoran las interacciones homofílicas. Se asocian con neurofillament M y fascin respectivamente. [22]
Genes humanos
- PCDH1
- PCDH7
- PCDH8
- PCDH9
- PCDH10
- PCDH11X / 11Y
- PCDH12
- PCDH15
- PCDH17
- PCDH18
- PCDH19
- PCDH20
- PCDHA1
- PCDHA2
- PCDHA3
- PCDHA4
- PCDHA5
- PCDHA6
- PCDHA7
- PCDHA8
- PCDHA9
- PCDHA10
- PCDHA11
- PCDHA12
- PCDHA13
- PCDHAC1
- PCDHAC2
- PCDHB1
- PCDHB2
- PCDHB3
- PCDHB4
- PCDHB5
- PCDHB6
- PCDHB7
- PCDHB8
- PCDHB9
- PCDHB10
- PCDHB11
- PCDHB12
- PCDHB13
- PCDHB14
- PCDHB15
- PCDHB16
- PCDHB17
- PCDHB18
- PCDHGA1
- PCDHGA2
- PCDHGA3
- PCDHGA4
- PCDHGA5
- PCDHGA6
- PCDHGA7
- PCDHGA8
- PCDHGA9
- PCDHGA10
- PCDHGA11
- PCDHGA12
- PCDHGB1
- PCDHGB2
- PCDHGB3
- PCDHGB4
- PCDHGB5
- PCDHGB6
- PCDHGB7
- PCDHGC3
- PCDHGC4
- PCDHGC5
- GRASA
- FAT2
- FAT4
Ver también
- Cadherin
- PCDH11X
- Autoevitación neuronal
- Encefalopatía epiléptica, infantil temprana, 9 , causada por una mutación en el gen que codifica la protocadherina-19
Referencias
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