R7 es una pequeña molécula de flavonoide y activo por vía oral , potente y selectivo agonista de la tropomiosina receptor quinasa B (TrkB) - el principal receptor de señalización para la neurotrofina factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) - que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de Enfermedad de Alzheimer . [1] [3] [2] Es una modificación estructural y profármaco de 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF, tropoflavina) con potencia y farmacocinética mejoradas, a saber, biodisponibilidad y duración por vía oral . [2] R7 fue sintetizado por los mismos investigadores que participaron en el descubrimiento de 7,8-DHF. [2] [4] Se presentó una patente para R7 en 2013 y se publicó en 2015. [2] En 2016, se informó que estaba en la etapa preclínica de desarrollo. [1] [3] R7 fue reemplazado por R13 porque aunque R7 tenía un buen perfil de fármaco en animales, casi no mostró conversión en 7,8-DHF en microsomas hepáticos humanos . [5]
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Datos clinicos | |
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Otros nombres | Bis (dimetilcarbamato) de 4-oxo-2-fenil- 4H -cromeno-7,8-diilo |
Vías de administración | Por la boca [1] |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | ~ 35% (en ratones) [2] |
Metabolitos | 7,8-dihidroxiflavona [1] |
Vida media de eliminación | ~ 3,25 horas (en ratones [2] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 20 N 2 O 6 |
Masa molar | 396,399 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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En 2010, se descubrió que el 7,8-DHF, un flavonoide natural , actúa como agonista del TrkB con afinidad nanomolar (K d ≈ 320 nM). [4] Posteriormente, el 7,8-DHF demostró una sólida eficacia en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y una variedad de otras afecciones, lo que lo convierte en un agente terapéutico potencial muy prometedor. [1] Debido a la presencia de un grupo catecol vulnerable en su anillo 2- fenil -4 H - cromeno , el 7,8-DHF se conjuga ampliamente mediante glucuronidación , sulfatación y metilación durante el metabolismo de primer paso en el hígado y tiene un efecto mala biodisponibilidad oral de sólo el 5% en ratones tras la administración oral . [2] Como tal, el 7,8-DHF en sí mismo es un mal candidato para el desarrollo clínico como medicamento oral. [2] R7 es un derivado de 7,8-DHF con restos carbamato en sus grupos hidroxilo , lo que lo protege del metabolismo . [2]
Como R7 es una molécula ligeramente más grande que 7,8-DHF, 72,5 mg de R7 es molecularmente equivalente a 50 mg de 7,8-DHF. [2] En relación con una dosis equivalente molecularmente aproximada de 7,8-DHF, se encontró que los niveles de área bajo la curva de R7 eran 7.2 veces más altos tras la administración oral a ratones, y por lo tanto, R7 tiene una biodisponibilidad oral muy mejorada en ratones de aproximadamente el 35%. [2] Además, mientras que el 7,8-DHF en sí mismo se metaboliza principalmente en ratones en 30 minutos, el 7,8-DHF todavía era detectable en el plasma 8 horas después de la administración con R7, lo que indica que el R7 libera 7,8-DHF de manera sostenible en Circulación . [2] De acuerdo, la vida media terminal de R7 es de aproximadamente 195 minutos (3,25 horas) en ratones. [2] La T max de R7 es de aproximadamente 60 minutos en ratones, y su C max para una dosis de 78 mg / kg fue de 262 ng / mL, mientras que para una dosis de 50 mg / kg de 7,8-DHF fue de 70 ng / mL. [2]
Al igual que el 7,8-DHF, se ha descubierto que la administración de R7 activa el TrkB in vivo en el cerebro del ratón . [2] Además, se descubrió que R7 activaba de forma potente la vía de señalización TrkB y la vía de señalización de Akt aguas abajo tras la administración oral, una acción que estaba estrechamente correlacionada con las concentraciones plasmáticas de 7,8-DHF. [2] Como tal, R7 ha demostrado eficacia in vivo como agonista de TrkB, incluida la actividad central , de manera similar a 7,8-DHF. [2]
Ver también
- Lista de antidepresivos en investigación
- Agonistas § del receptor cinasa B de la tropomiosina
Referencias
- ^ a b c d e Liu, Chaoyang; Chan, Chi Bun; Ye, Keqiang (2016). "La 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de TrkB molecular pequeño, es útil para tratar diversos trastornos humanos implicados en BDNF" . Neurodegeneración traslacional . 5 (1): 2. doi : 10.1186 / s40035-015-0048-7 . ISSN 2047-9158 . PMC 4702337 . PMID 26740873 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Solicitud de EE. UU . 20150274692 , Keqiang Ye, "Derivados de 7,8-dihidroxiflavona y flavona sustituida en 7,8, composiciones y métodos relacionados con los mismos", publicado en 2015 -10-01, asignado a la Universidad de Emory
- ^ a b Kazim, Syed Faraz; Iqbal, Khalid (2016). "Miméticos de moléculas pequeñas del factor neurotrófico mediado por neuroregeneración y reparación sináptica: modalidad terapéutica emergente para la enfermedad de Alzheimer" . Neurodegeneración molecular . 11 (1): 50. doi : 10.1186 / s13024-016-0119-y . ISSN 1750-1326 . PMC 4940708 . PMID 27400746 .
- ^ a b Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K (2010). "Un agonista selectivo de TrkB con potentes actividades neurotróficas por 7,8-dihidroxiflavona" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (6): 2687–92. Código bibliográfico : 2010PNAS..107.2687J . doi : 10.1073 / pnas.0913572107 . PMC 2823863 . PMID 20133810 .
- ^ Chen C, Wang Z, Zhang Z, Liu X, Kang SS, Zhang Y, Ye K (enero de 2018). "El profármaco del desarrollo de la 7,8-dihidroxiflavona y la eficacia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 115 (3): 578–583. doi : 10.1073 / pnas.1718683115 . PMC 5777001 . PMID 29295929 .
enlaces externos
- 7,8-dihidroxiflavona y derivados de flavona 7,8-sustituidos, composiciones y métodos relacionados con los mismos (documento US 20150274692 A1)