Tropomiosina receptor quinasa B ( TrkB ), [5] también conocido como receptor de tirosina quinasa B , [5] o receptor de factores de crecimiento BDNF / NT-3 o tirosina quinasa neurotrófica, receptor, tipo 2 es una proteína que en humanos está codificada por el NTRK2 gen . [5] [6] TrkB es un receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La pronunciación estándar es "track bee".
NTRK2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | NTRK2 , GP145-TrkB, TRKB, trk-B, receptor neurotrófico tirosina quinasa 2, OBHD, EIEE58 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600456 MGI : 97384 HomoloGene : 4504 GeneCards : NTRK2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 84,67 - 85,03 Mb | Crónicas 13: 58,81 - 59,13 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
El receptor quinasa B de la tropomiosina es el receptor catalítico de alta afinidad para varias " neurotrofinas ", que son pequeños factores de crecimiento de proteínas que inducen la supervivencia y diferenciación de distintas poblaciones celulares. Las neurotrofinas que activan TrkB son: BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), neurotrofina-4 (NT-4) y neurotrofina-3 (NT-3). [5] Como tal, TrkB media los múltiples efectos de estos factores neurotróficos, que incluyen la diferenciación neuronal y la supervivencia. La investigación ha demostrado que la activación del receptor TrkB puede conducir a una regulación negativa del transportador de cloruro KCC2 en las células del SNC. [7]
El receptor TrkB es parte de la gran familia de receptores tirosina quinasas. Una "tirosina quinasa " es una enzima que es capaz de agregar un grupo fosfato a ciertas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor de tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando al dominio extracelular del receptor. Otros ejemplos de receptores de tirosina quinasa incluyen el receptor de insulina , el receptor de IGF1, el receptor de proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (o VEGF), etc.
Actualmente, hay tres isoformas de TrkB en el SNC de los mamíferos. La isoforma de longitud completa (TK +) es un receptor de tirosina quinasa típico y transduce la señal de BDNF a través de Ras-ERK, PI3K y PLCγ. En contraste, dos isoformas truncadas (TK-: T1 y T2) poseen el mismo dominio extracelular, dominio transmembrana y las primeras 12 secuencias de aminoácidos intracelulares que TK +. Sin embargo, las secuencias C-terminales son específicas de la isoforma (11 y 9 aminoácidos, respectivamente). T1 tiene la cascada de señalización original que está involucrada en la regulación de la morfología celular y la entrada de calcio.
Miembros de la familia
TrkB es parte de una subfamilia de proteína quinasas que incluye también TrkA y TrkC . Hay otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con el BDNF : NGF (para el factor de crecimiento nervioso ), NT-3 (para la neurotrofina-3) y NT-4 (para la neurotrofina-4). Mientras que TrkB media los efectos de BDNF, NT-4 y NT-3, TrkA está unida y, por lo tanto, activa solo por NGF. Además, TrkC se une y es activado por NT-3.
TrkB se une a BDNF y NT-4 con más fuerza que a NT-3. TrkC se une a NT-3 con más fuerza que TrkB.
LNGFR
Hay otro receptor de BDNF además de TrkB, llamado "LNGFR" (para " receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad "). A diferencia de TrkB, el LNGFR juega un papel algo menos claro en la biología del BDNF. Algunos investigadores han demostrado que el LNGFR se une y sirve como "sumidero" de neurotrofinas. Las células que expresan tanto los receptores LNGFR como Trk podrían tener, por tanto, una mayor actividad, ya que tienen una mayor "microconcentración" de la neurotrofina. Sin embargo, también se ha demostrado que el LNGFR puede indicar a una célula que muera por apoptosis, por lo que las células que expresan el LNGFR en ausencia de receptores Trk pueden morir en lugar de vivir en presencia de una neurotrofina.
Papel en el cáncer
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [8] solo recientemente ha habido un renovado interés en la familia Trk en lo que se refiere a su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3. (TrkC) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk están (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos. [9]
Como objetivo de las drogas
Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-trk (TKI) que se dirige a las fusiones de genes en trkA , trkB (este gen) y trkC (codificado respectivamente por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en fase de prueba clínica 2. [10]
Ligandos
Agonistas
- 3,7-dihidroxiflavona
- 3,7,8,2'-tetrahidroxiflavona
- 4'-Dimetilamino-7,8-dihidroxiflavona (4'-DMA-7,8-DHF, eutropoflavina) [11]
- 7,3′-dihidroxiflavona
- 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF, tropoflavina)
- 7,8,2'-Trihidroxiflavona
- 7,8,3'-Trihidroxiflavona
- Amitriptilina [12]
- BNN-20 [13]
- Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
- Deoxygedunin [14]
- Deprenyl
- Diosmetina
- DMAQ-B1
- HIOC
- LM22A-4
- N-acetilserotonina (NAS)
- Neurotropina-3 (NT-3)
- Neurotropina-4 (NT-4)
- Norwogonina (5,7,8-THF)
- R7 ( profármaco de 7,8-DHF) [15]
- R13 (profármaco de 7,8-DHF) [16]
- TDP6
Antagonistas
- ANA-12
- Ciclotraxina B
- Gossypetin (3,5,7,8,3 ', 4'-HHF)
Otros
- Dehidroepiandrosterona (DHEA) [17] [18]
Interacciones
Se ha demostrado que TrkB interactúa con:
- Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), [19] [20]
- FYN , [21]
- NCK2 , [22]
- PLCG1 , [22] [23]
- Sequestosome 1 , [24] y
- SHC3 . [22] [25]
Ver también
- Receptor de trk
Referencias
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Otra característica común de las neurotrofinas es que producen sus efectos fisiológicos por medio de la familia de receptores del receptor quinasa de la tropomiosina (Trk) (también conocida como familia del receptor quinasa de tirosina). ... Receptores Trk Todas las neurotrofinas se unen a una clase de receptores tirosina quinasas altamente homólogos conocidos como receptores Trk, de los cuales se conocen tres tipos: TrkA, TrkB y TrkC. Estos receptores transmembrana son glicoproteínas cuyas masas moleculares oscilan entre 140 y 145 kDa. Cada tipo de receptor Trk tiende a unirse a neurotrofinas específicas: TrkA es el receptor de NGF, TrkB el receptor de BDNF y NT-4 y TrkC el receptor de NT-3; sin embargo, se ha observado cierta superposición en la especificidad de estos receptores. .
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enlaces externos
- Los recuerdos están hechos de esta molécula - New Scientist, 15 de enero de 2007.