RAB7A

RAB7A
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1T91 , 1YHN , 3LAW
Identificadores
Alias	RAB7A , PRO2706, RAB7, miembro de la familia de oncogenes RAS, CMT2B
Identificaciones externas	OMIM : 602298 MGI : 105068 HomoloGene : 3408 GeneCards : RAB7A
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 3 (humano) [1] Banda 3q21.3 Comienzo 128,693,669 pb [1] Fin 128,825,942 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 6 (ratón) [2] Banda 6 D1 | 6 39,13 cm Comienzo 87,999,106 pb [2] Fin 88.045.270 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • de nucleótidos de unión • unión a GTP • GO: proteína de unión 0001948 • retromer complejo de unión • GO: 0006184 actividad GTPasa • unión PIB Componente celular • citoplasma • phagophore montaje en obra membrana • endosoma • fagocítica vesícula de membrana • Golgi aparato • endosoma tardío • membrana • endosoma tardío membrana • extrínseca componente de lisosoma membrana • lípido gotita • melanosomas membrana • retromer complejo • lisosomal membrana • autophagosome membrana • fagocítica vesícula • lisosoma • exosoma extracelular • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • citosol • plasma membrana • endosoma membrana • secretora gránulo de membrana • terminal de Bouton • alveolar cuerpo laminar • vacuolar membrana • intracelular anatómica estructura Proceso biológico • acoplamiento de proteína a membrana • proteína dirigida al lisosoma • lipofagia • liberación viral de la célula huésped • regulación positiva del proceso catabólico de proteínas • fusión fagosoma-lisosoma • endocitosis • procesamiento de antígeno y presentación de antígeno peptídico exógeno a través del MHC de clase II • metabolismo de lípidos • endosoma al transporte de lisosomas • acidificación del fagosoma • autofagia • proceso catabólico de lípidos • maduración del fagosoma • transporte temprano del endosoma al endosoma tardío • transporte retrógrado, endosoma a Golgi • transporte de proteínas • regulación positiva de la secreción exosomal • proceso catabólico del factor de crecimiento epidérmico • regulación positiva del proceso viral • desgranulación de neutrófilos • regulación negativa de la secreción exosomal • regulación negativa de la formación de vesículas intraluminales • ensamblaje de autofagosomas • reabsorción ósea • transporte • transporte de proteína intracelular • transducción de señal de proteína Rab • transducción de señal mediada por GTPasa pequeña Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	7879	19349
Ensembl	ENSG00000075785	ENSMUSG00000079477
UniProt	P51149	P51150
RefSeq (ARNm)	NM_004637	NM_001293652 NM_001293653 NM_001293654 NM_001293655 NM_009005
RefSeq (proteína)	NP_004628	NP_001280581 NP_001280582 NP_001280583 NP_001280584 NP_033031
Ubicación (UCSC)	Cr 3: 128,69 - 128,83 Mb	Crónicas 6: 88 - 88.05 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La proteína Rab-7a relacionada con Ras es una proteína que en humanos está codificada por el gen RAB7A . ^{[5] [6]}

La proteína Rab-7a relacionada con Ras participa en la endocitosis , que es un proceso que introduce sustancias en una célula. El proceso de endocitosis funciona doblando la membrana celular alrededor de una sustancia fuera de la célula (por ejemplo, una proteína) y luego forma una vesícula . Luego, la vesícula se introduce en la célula y se separa de la membrana celular. RAB7A juega un papel importante en el movimiento de vesículas dentro de la célula, así como en el tráfico de vesículas. ^[7]

Varias mutaciones de RAB7A están asociadas con la neuropatía sensorial hereditaria tipo 1C (HSN IC), también conocida como síndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (CMT2B). ^[8]

Función

Muestra el papel de RAB7 durante la endocitosis.

Los miembros de la familia RAB de proteínas de unión a GTP relacionadas con RAS son importantes reguladores del transporte vesicular y se encuentran en compartimentos intracelulares específicos. RAB7 se ha localizado en endosomas tardíos y se ha demostrado que es importante en la vía endocítica tardía. Además, se ha demostrado que tiene un papel fundamental en la vacuolación celular inducida por la citotoxina VacA de Helicobacter pylori . ^[9]

RAB7A funciona como un regulador clave en el tráfico endosomal, gobierna la maduración endosómica temprana a tardía, la migración y posiciones endosomales dirigidas del extremo negativo y del extremo positivo de los microtúbulos, y el transporte endosoma-lisosoma a través de diferentes cascadas de interacción proteína-proteína .

RAB7A también participa en la regulación de cierto tráfico de membrana endosomal especializado , como la maduración de los melanosomas a través de la modulación de SOX10 y el oncogén MYC . Las mutaciones en la vía lisosomal dan como resultado la progresión del tumor en las células del melanoma.

Distribución de tejidos

RAB7 se expresa ampliamente; alta expresión encontrada en el músculo esquelético ^[10] ya que juega un papel en el transporte retrógrado de largo alcance de los endosomas de señalización en los axones .

Gene

Obtenido de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. En el enlace http://ghr.nlm.nih.gov/gene/RAB7A

El gen RAB7A se encuentra en el cromosoma 3 en humanos, específicamente en el brazo q largo desde el par de bases 128,726,135 a 128,814,797. La ubicación se encontró utilizando un mapeo que fue realizado por primera vez por Davies et al. en 1997 para mapear el gen RAB7A en el cromosoma 3 mediante análisis de PCR . ^[5] En 1995, Barbosa et al le asignaron el cromosoma 9 en ratones. Finalmente, utilizando hibridación in situ por fluorescencia (FISH), Kashuba et al. pudieron mapear el gen RAB7A a 3q21 en 1997. ^[6]

RAB7a se clonó mediante el cribado de una biblioteca de ADNc de placenta humana con un ADNc de Rab7 de rata para mostrar que el ADNc de RAB7a codifica una proteína de 207 aminoácidos cuya secuencia es 99% idéntica a la de Rab7a de ratón, rata y perro y 61% idéntica a esa. de levadura Rab7a. Utilizando el análisis de transferencia Northern , Vitelli et al. (1996) encontraron que RAB7a se expresaba como transcritos de 1,7 y 2,5 kb en todas las líneas celulares examinadas, pero que había una gran diferencia en la cantidad total de ARNm de RAB7a entre las líneas celulares. ^[11]

Regulación

MYC y SOX10 regulan RAB7 de una manera dependiente del oncogén y del linaje, respectivamente

Está vinculado que los niveles y la función de RAB7a eran independientes de los factores de transcripción específicos del linaje de melanocitos ( MITF ), pero investigaciones recientes han demostrado que SOX10 (un modulador maestro neuroectodérmico) y MYC (un oncogén) son los principales reguladores. Rab7a está regulado por SOX10 y MYC respectivamente en un cableado específico de linaje. Los estudios muestran que RAB7a puede regularse específicamente mediante métodos independientes de MITF, como cambiar los niveles de SOX10 o MYC para afectar la proliferación tumoral, especialmente en el melanoma ^[14] .

En estudios que utilizan ARN antisentido , la regulación a la baja de la expresión del gen RAB7 en células HeLa que utilizan ARN antisentido induce una vacuolación celular grave que se asemeja al fenotipo observado en fibroblastos de pacientes con síndrome de Chédiak-Higashi . ^[12]

En presencia de factor de crecimiento , la inhibición del factor de crecimiento de Rab7 de mamífero no tuvo ningún efecto sobre la expresión del transportador de nutrientes en células pro-linfocíticas B de ratón. Sin embargo, en las células privadas de factor de crecimiento, el bloqueo de la función de Rab7 impidió la eliminación de las proteínas transportadoras de glucosa y aminoácidos de la superficie celular. Cuando se inhibió Rab7, las células privadas de factor de crecimiento mantuvieron su potencial de membrana mitocondrial y mostraron una supervivencia celular prolongada, independiente del factor de crecimiento y dependiente de nutrientes. Los autores concluyeron que RAB7 funciona como una proteína proapoptótica al limitar la absorción de nutrientes autónoma de las células. ^[13]

Interacciones

Se ha demostrado que RAB7A interactúa con RILP ^{[14] [15]} y CHM . ^{[16] [17]} Se ha demostrado que RILP tiene un papel clave en el control del transporte a los compartimentos degradantes junto con Rab7 y puede vincular la función de Rab7 con el citoesqueleto . RILP desempeña el papel de un efector corriente abajo para Rab7 y, juntas, ambas proteínas actúan para regular el tráfico endocítico tardío. ^[18]

Otras interacciones clave incluyen RAC1 (por similitud), NTRK1 / TRKA (por similitud), C9orf72 (por similitud), CHM (la subunidad de unión al sustrato del complejo de geranilgeraniltransferasa de Rab) y RILP, ^[19] así como PSMA7 , RNF115 y FYCO1 . Interactúa con el complejo PIK3C3 / VPS34-PIK3R4. La forma vinculada a GTP interactúa con OSBPL1A y CLN3 . ^[20] También se demostró que Rab7A interactúa con el Complejo Retromer , muy probablemente a través de la subunidad Vps35 . ^[21]

Significación clínica

RAB7 es una pequeña GTPasa que tiene el potencial de causar malignidad en más de 35 tipos de tumores. Se encuentra que RAB7 es un conductor de melanoma inducido temprano cuyos niveles pueden definir el riesgo de metástasis. El gen RAB7A pertenece a la familia de genes RAB , que es un miembro de la familia de oncogenes RAS . Estos genes de la familia RAB proporcionan las instrucciones necesarias para producir proteínas para el tráfico de vesículas. Estas proteínas son GTPasas y actúan como un interruptor que se enciende y apaga mediante moléculas de GTP y GDP . ^[7]

Melanoma

Las células de melanoma retienen una memoria de desarrollo que refleja un cableado único de vías de tráfico de vesículas. Se observa que Rab7 controla el potencial invasivo y proliferativo de estos tumores agresivos tras la identificación del grupo de genes endolisosomales enriquecidos con melanoma . La degradación asociada a lisosomas, una característica universal de las células eucariotas , puede ser secuestrada de una manera dependiente del tipo de tumor y del estadio. Descubrir que RAB7 está controlado por SOX10 y MYC de una manera independiente de MITF tiene importantes implicaciones básicas y traslacionales. ^[22] Sox10 no se inhibe por mecanismos que regulan negativamente el MITF, algunos de los cuales incluyen BRAF.mutaciones, son relativamente frecuentes en los melanomas malignos. Esto puede asegurar una memoria de desarrollo en la expresión de RAB7. Se especula que la regulación a la baja de RAB7 en el frente invasivo de melanomas agresivos está modulada por mecanismos de tipo epitelial a mesenquimatoso, como los descritos recientemente para subyacer al cambio transcripcional asociado con fenotipos prometastásicos. En otras palabras, existe una dependencia inherente de las células de melanoma en la pequeña GTPasa RAB7, identificada dentro de un grupo de genes lisosomales que distingue esta malignidad de más de 35 tipos de tumores. Los análisis en células humanas, muestras clínicas y modelos de ratón demostraron que RAB7 es un impulsor de melanoma inducido temprano cuyos niveles pueden ajustarse para favorecer la invasión tumoral, definiendo finalmente el riesgo metastásico. En tono rimbombante,Los niveles y la función de RAB7 eran independientes de MITF y, en cambio, el modulador maestro neuroectodérmico SOX10 y el oncogén MYC son reguladores clave de RAB7a.^[22]

Charcot-Marie-Tooth 2B

Pie de charcot-marie-tooth

También conocida como neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía sensorial y motora hereditaria (HMSN) y atrofia muscular peronea (PMA). Este es un grupo de trastornos hereditarios genética y clínicamente heterogéneo , que se caracteriza por una pérdida sensitiva prominente, a menudo complicada por ulcero-mutilaciones graves de los dedos de los pies o los pies, y una afectación motora variable. ^{[23] [24]} Mutaciones sin sentidoen RAB7A, el gen que codifica la pequeña GTPasa Rab7, causa CMT2B y aumenta la actividad de Rab7. Rab7 se expresa de forma ubicua y participa en la degradación a través de la vía lisosomal. Actualmente incurable, esta enfermedad es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más comunes que afectan a aproximadamente 1 de cada 2.500 personas, lo que equivale a aproximadamente 23.000 personas en el Reino Unido y 125.000 personas en los Estados Unidos. La CMT se clasificó previamente como un subtipo de distrofia muscular . ^[25]

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000075785 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000079477 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (abril de 1997). "Clonación y mapeo de secuencias de ADNc de Rab7 y Rab9 humanos e identificación de un pseudogén de Rab9". Genómica . 41 (1): 131–4. doi : 10.1006 / geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
6. Kashuba VI, Gizatullin RZ, Protopopov AI, Allikmets R, Korolev S, Li J, Boldog F, Tory K, Zabarovska V, Marcsek Z, Sumegi J, Klein G, Zabarovsky ER, Kisselev L (diciembre de 1997). "Clones de enlace / salto de NotI del cromosoma 3 humano: mapeo de los genes TFRC, RAB7 y HAUSP en regiones reorganizadas en leucemia y eliminadas en tumores sólidos" . Cartas FEBS . 419 (2–3): 181–5. doi : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X . PMID 9428630 . S2CID 10164824 .  
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9. "Gen Entrez: RAB7A RAB7A, miembro de la familia de oncogenes RAS" .
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12. Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (abril de 1997). "Clonación y mapeo de secuencias de ADNc de Rab7 y Rab9 humanos e identificación de un pseudogén de Rab9". Genómica . 41 (1): 131-134. doi : 10.1006 / geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
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enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 2