La proteína relacionada con Ras Ral-B ( RalB ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen RALB en el cromosoma 2. [5] Esta proteína es uno de los dos parálogos de la proteína Ral, el otro es RalA y parte del Familia Ras GTPasa . [6] RalA funciona como un interruptor molecular para activar una serie de procesos biológicos, principalmente la división y el transporte celular, a través de vías de señalización. [6] [7] [8] Por lo tanto, su papel biológico lo implica en muchos tipos de cáncer . [8]
Las isoformas Ral comparten un 80 % de coincidencia general en la secuencia de aminoácidos y un 100 % de coincidencia en su región de unión al efector. Las dos isoformas difieren principalmente en la región hipervariable C-terminal, que contiene múltiples sitios para la modificación postraduccional, lo que conduce a una localización subcelular y una función biológica divergentes. Por ejemplo, la fosforilación de Serine 194 en RalA por la cinasa Aurora A da como resultado la reubicación de RalA en la membrana mitocondrial interna , donde RalA ayuda a llevar a cabo la fisión mitocondrial ; mientras que la fosforilación de Serine 198 en RalB por la quinasa PKC da como resultado la reubicación de RalB en otras membranas internas y la activación de su función tumorigénica. [8]
RalB es una de las dos proteínas de la familia Ral, que a su vez es una subfamilia dentro de la familia Ras de pequeñas GTPasas. [6] Como Ras GTPase, RalB funciona como un interruptor molecular que se vuelve activo cuando se une a GTP e inactivo cuando se une a GDP. RalB puede ser activado por RalGEF y, a su vez, activar efectores en las vías de transducción de señales que conducen a resultados biológicos. [6] [7] Por ejemplo, RalB interactúa con dos componentes del exoquiste , Exo84 y Sec5 , para promover el ensamblaje del autofagosoma , el tráfico de vesículas secretoras y el anclaje. Otras funciones biológicas aguas abajo incluyen exocitosis , endocitosis mediada por receptores, biogénesis de unión estrecha , formación de filopodios , fisión mitocondrial y citocinesis . [6] [8] [9]
Si bien las funciones anteriores parecen compartirse entre las dos isoformas Ral, sus localizaciones subcelulares diferenciales dan como resultado su diferente participación en ciertos procesos biológicos. En particular, RalB está más involucrado en la apoptosis y la motilidad celular. [7] [8] Además, RalB interactúa específicamente con Exo84 para ensamblar el complejo de iniciación de autofagia beclin-1-VPS34, y con Sec5 para activar la respuesta inmune innata a través de la quinasa 1 de unión a tanque ( TBK1 ). [6]
Las proteínas ral se han asociado con la progresión de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. [8] Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros, los estudios revelan que RalB promueve la invasión tumoral y la metástasis. Como resultado, la inhibición de RalB inhibe la progresión adicional del cáncer. [8] Además, RalB regula los niveles de p53 de manera independiente de K-Ras durante el desarrollo del cáncer. [7] RalB también promueve la supervivencia celular durante la infección por virus de ADN de doble cadena al activar TBK1 para llevar a cabo una respuesta inmune. [6] [8]