TBK1 (quinasa 1 de unión a TANK) es una enzima con actividad quinasa . Específicamente, es una proteína quinasa de serina / treonina . [5] Está codificado por el gen TBK1 en humanos. [6] Esta quinasa es principalmente conocida por su papel en la respuesta antiviral de la inmunidad innata . Sin embargo, TBK1 también regula la proliferación celular , la apoptosis , la autofagia y la inmunidad antitumoral . [5] La regulación insuficiente de la actividad de TBK1 conduce a enfermedades autoinmunes , neurodegenerativas otumorogénesis . [7] [8]
TBK1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TBK1 , Tbk1, 1200008B05 Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, TANK vinculante quinasa 1, IIAE8 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604834 MGI : 1929658 HomoloGene : 22742 GeneCards : TBK1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 64,45 - 64,5 Mb | Crónicas 10: 121,55 - 121,59 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura y regulación de la actividad
TBK1 es una quinasa IKK no canónica que fosforila el factor nuclear kB (NFkB). Comparte homología de secuencia con IKK canónica. [5]
El extremo N de la proteína contiene el dominio quinasa (región 9-309) y el dominio similar a ubiquitina (región 310-385). El extremo C-terminal está formado por dos estructuras en espiral (región 407-713) que proporcionan una superficie para la homodimerización . [5] [6]
La autofosforilación de la serina 172, que requiere homodimerización y ubiquitinilación de las lisinas 30 y 401, es necesaria para la actividad quinasa. [9]
Participación en las vías de señalización
TBK1 está involucrado en muchas vías de señalización y forma un nodo entre ellas. Por esta razón, es necesaria la regulación de su participación en las vías de señalización individuales. Esto es proporcionado por proteínas adaptadoras que interactúan con el dominio de dimerización de TBK1 para determinar su ubicación y acceso a sustratos . La unión a TANK conduce a la localización en la región perinuclear y a la fosforilación de sustratos que se requiere para la producción posterior de interferones de tipo I (IFN-I). Por el contrario, la unión a NAP1 y SINTBAD conduce a la localización en el citoplasma y la participación en la autofagia . Otra proteína adaptadora que determina la ubicación de TBK1 es TAPE . TAPE dirige TBK1 a los endolisosomas . [5]
Un interés clave en TBK1 se debe a su papel en la inmunidad innata , especialmente en las respuestas antivirales. TBK1 es redundante con IKK, pero TBK1 parece jugar un papel más importante. Después de activar la señalización antiviral a través de PRR ( receptores de reconocimiento de patrones ), se activa TBK1. Posteriormente, fosforila el factor de transcripción IRF3 , que se transloca al núcleo , y promueve la producción de IFN-I. [7]
Como IKK no canónico, TBK1 también está involucrado en la vía NFkB no canónica . Fosforila p100 / NF-κB2 , que posteriormente se procesa en el proteasoma y se libera como una subunidad p52 . Esta subunidad se dimeriza con RelB y media la expresión génica . [10]
En la vía canónica NFkB, el complejo de proteínas NF-kappa-B (NFKB) es inhibido por proteínas I-kappa-B ( IKB ), que inactivan NFKB atrapándolo en el citoplasma . La fosforilación de los residuos de serina en las proteínas IKB por las quinasas IKB las marca para su destrucción a través de la vía de ubiquitinación , lo que permite la activación y translocación nuclear del complejo NFKB. La proteína codificada por este gen es similar a las quinasas IKB y puede mediar la activación de NFkB en respuesta a ciertos factores de crecimiento . [6]
TBK1 promueve la autofagia involucrada en la eliminación de patógenos y mitocondrias . TBK1 fosforila los receptores de autofagia [11] [12] [13] y componentes del aparato de autofagia. [14] [15] Además, TBK1 también participa en la regulación de la proliferación celular , la apoptosis y el metabolismo de la glucosa . [10]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa 1 de unión a TANK interactúa con:
- NCK1 , [16]
- TANQUE , [17] [18]
- TRAF2 [18] [19] y
- TBKBP1 también conocido como SINTBAD [20]
Los factores de transcripción activados tras la activación de TBK1 incluyen IRF3 , IRF7 [21] y ZEB1 . [22]
Significación clínica
La desregulación de la actividad de TBK1 y las mutaciones en esta proteína están asociadas con muchas enfermedades. Debido al papel de TBK1 en la supervivencia celular , la desregulación de su actividad está asociada con la tumorogénesis . [8] También hay muchas enfermedades autoinmunes (p. Ej., Artritis reumatoide , lupus simpático ), neurodegenerativas (p. Ej., Esclerosis lateral amiotrófica ) e infantiles (p. Ej., Encefalitis por herpesvirus ). [9] [7]
La pérdida de TBK1 causa letalidad embrionaria en ratones. [21]
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer . [23]
Ver también
- Vía de detección del ADN citosólico CGAS-STING
Referencias
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