La RNasa MRP (también llamada RMRP ) es una ribonucleoproteína enzimáticamente activa con dos funciones distintas en los eucariotas . ARNasa MRP significa ARNasa para el procesamiento de ARN mitocondrial. En las mitocondrias juega un papel directo en el inicio de la replicación del ADN mitocondrial . En el núcleo participa en el procesamiento del ARNr precursor , donde escinde el espaciador transcrito interno 1 entre los ARNr 18S y 5.8S. [1] A pesar de funciones distintas, RNasa MRP se ha demostrado que ser evolutivamente relacionados con RNasa P . Al igual que la RNasa P eucariota, la RNasa MRP no es catalíticamenteactivo sin subunidades proteicas asociadas . [2]
ARNasa MRP | |
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Identificadores | |
Símbolo | ARNasa MRP |
Rfam | RF00030 |
Otros datos | |
Tipo de ARN | Gene ; ribozima |
Dominio (s) | Eucariota |
IR | IR: 0006364 IR: 0000171 IR: 0000172 |
ENTONCES | Entonces: 0000385 |
Estructuras PDB | PDBe |
Las mutaciones en el componente ARN de la ARNasa MRP causan hipoplasia del cartílago-cabello , una enfermedad pleiotrópica humana. El responsable de esta enfermedad es una mutación en el gen ARN ARNasa MRP (RMRP), un gen ARN no codificante. El RMRP fue el primer gen de ARN nuclear no codificante que causó enfermedad. [3]
Efectos del mecanismo y de la mutación
RNAasa MRP y su papel en el procesamiento de pre-rRNA se ha estudiado previamente en células de levadura. Se ha demostrado que la ARNasa MRP escinde un espaciador transcrito interno , específicamente ITS1 en el sitio específico A3 del precursor del ARNr, lo que lleva, después de un recorte adicional, a la formación del extremo 5 'maduro del ARNr 5.8S . Datos recientes que se han recopilado utilizando varios mutantes de ARNasa MRP sensibles a la temperatura que mostraron que la inactivación de ARNasa MRP conduce a una reducción severa de la abundancia de todos los intermedios tempranos en la ruta típica de procesamiento de ARNr. Sin embargo, la transcripción del precursor del ARNr no se ve afectada, lo que sugiere que la ARNasa MRP desempeña un papel clave en el procesamiento del ARNr más allá de la escisión del sitio A3 en ITS1. La investigación adicional en la ARNasa MRP de células de levadura ha demostrado un papel potencial en la regulación del ciclo celular. Las mutaciones de RNasa MRP llevaron a una mala segregación de plásmidos y provocaron un retraso del ciclo celular al final de la mitosis , seguido de una acumulación de la proteína ciclina B2 (CLB2) (resultante de un aumento de la concentración de ARNm de CLB2 que codifica la proteína CLB2). RNasa MRP también demostró la capacidad de escisión de la 5'-UTR de CLB2 mRNA que permite la rápida 5 'a 3 degradación' por XRN1 , un exoribonuclease enzima. [4]
Enlace a la ARNasa P
La ARNasa P y la ARNasa MRP son complejos de ribonucleoproteínas que son importantes en el procesamiento del ARN . Ambas subunidades tienen una región helicoidal P4 altamente conservada, que es un tipo de estructura terciaria de ácido nucleico . Esta región es necesaria para la función catalítica y probablemente sea una parte importante del sitio activo de la enzima . La ARNasa P se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas y escinde un pre-ARNt para generar el extremo 5 'maduro del ARNt . La ARNasa MRP se encuentra solo en eucariotas y participa en el procesamiento del ARNr, que es la conversión del ARN preribosómico en ARNr maduro mediante empalme, modificaciones y escisión. El mecanismo exacto se describe arriba. [5]
Vínculo evolutivo
Es muy probable que estas dos ribonucleasas estén relacionadas evolutivamente a través de un ancestro común, ya que tienen subunidades de proteínas comunes y pueden plegarse en estructuras secundarias muy similares . Hay muchas regiones conservadas en estas dos ribonucleasas . Las secuencias de los genes CR-I, CR-V y CR-IV en el dominio 1 de la región helicoidal P4 se conservan, siendo la secuencia consenso en CR-IV AGNNNNA para RNAsa P y AGNNA para RNasa MRP. CR-II y CR-III también se conservan en el dominio 2 de P ARN. La hélice P3 también se conserva en ambas ribonucleasas en todos los eucariotas, pero la función de esta hélice aún no está clara. Estas regiones conservadas son evidencia de la estrecha relación filogenética entre estos dos importantes complejos de ribonucleoproteínas. [5]
Enfermedades asociadas con el gen RNAsa MRP
Displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH), anauxetic displasia (AD), displasia kyphomelic (KD), el síndrome de Omenn (OS) son enfermedades asociadas con mutado y (o) disfuncional actividad ARNasa MRP, por lo tanto, el gen RMRP.
Enfermedad | Abreviatura | Ubicación de la mutación | ¿Mutación en la proteína ARNasa MRP o ARN en ARNasa MRP? | Síntomas |
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Hipoplasia cartílago-cabello | CHH | 1.Inserción, duplicación o triplicación en el promotor o 2. En ARN transcrito por ARNasa MRP | ARN en ARNasa MRP | Los pacientes tienen baja estatura, anomalías esqueléticas, problemas sanguíneos e inmunológicos y cabello fino y de color claro. |
Displasia metafisaria sin hipotricosis | MDWH | 1. en el gen RMRP -> inserción común es -21-20insTCTGTGAAGCTGGGGAC en el alelo paterno o 2. 218A -> mutación del punto G que ocurre en el alelo materno | ARN en ARNasa MRP | Pacientes incapaces de producir nuevas estructuras tubulares en metáfisis de huesos largos. Esto da como resultado huesos largos porosos y expandidos. |
Displasia anauxética | ANUNCIO | Mutación de inserción homocigótica y dos mutaciones heterocigotas compuestas | ARN en ARNasa MRP | Inicio temprano de estatura extremadamente baja. Los adultos no suelen superar los 85 cm de altura. Cantidad anormal de dientes (menos que la cantidad estándar). Ligero retraso mental. |
Displasia cifomélica | KD | Mutación (inserción) de T en el alelo paterno 194-195 y una mutación puntual 63 C -> T del alelo materno. | Indeterminado | Forma de enanismo de extremidades cortas . Huesos largos arqueados, dismorfia, vértebras aplanadas y costillas cortas. |
Síndrome de Omenn | SO | Tres mutaciones en el gen RMRP (se desconocen los detalles en este momento) | ARN en ARNasa MRP | Los pacientes son inmunodeficientes y tienen eritrodermia escamosa y enrojecimiento severo de la piel. |
Hipoplasia cartílago-cabello
Las mutaciones en el componente ARN de la ARNasa MRP causan hipoplasia del cartílago-cabello (CHH), una enfermedad pleiotrópica humana. Se han identificado dos categorías de mutaciones que implican la ARNasa MRP en pacientes con CHH. El primer tipo es cuando se produce una inserción , duplicación o triplicación en el promotor del gen ARNasa MRP entre la caja TATA y el sitio de inicio de la transcripción. Esto hace que el inicio de la ARNasa MRP sea lento o que no ocurra en absoluto. La segunda categoría consiste en mutaciones que se encuentran en el ARN transcrito producido por la ARNasa MRP. Se ha identificado que los pacientes con CHH tienen más de 70 mutaciones diferentes en la transcripción de ARN producida por la ARNasa MRP, mientras que se han identificado alrededor de 30 mutaciones distintas en la región promotora del gen ARNasa MRP. La mayoría de los pacientes con CHH tienen una combinación de una mutación promotora en un alelo junto con una mutación de ARN de ARNasa MRP en el otro alelo, o una combinación de dos mutaciones de ARN de ARNasa MRP en ambos alelos. El hecho de que no haya a menudo una mutación en la región promotora en ambos alelos muestra la letalidad de no tener presente este ARN que es transcrito por la ARNasa MRP. [6] [7] [8]
Displasia metafisaria sin hipotricosis
Los pacientes con displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH) no pueden producir estructuras tubulares nuevas y normales en las metáfisis de los huesos largos. Por lo tanto, las personas diagnosticadas con MDWH tenderán a experimentar huesos largos porosos y expandidos. La mutación ocurre en el gen RMRP en MDWH; siendo la inserción común (-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC) en el alelo paterno y una mutación del punto 218A → G que ocurre en el alelo materno. Lo más probable es que MDWH sea una variante de CHH. Son iguales en el sentido de que ambos muestran baja estatura. Algunos de los mismos genes involucrados en las mutaciones en CHH son los mismos genes que están mutados en MDWH. [9] Estas dos enfermedades difieren en que MDWH carece de inmunodeficiencia y otras características esqueléticas que se encuentran en los pacientes con CHH. [3]
Displasia anauxética
La EA es una displasia espondilometaepifisaria autosómica recesiva caracterizada típicamente por un inicio temprano (prenatal) de estatura extremadamente baja y adultos que típicamente no exceden los 85 cm de altura. Una cantidad de dientes inferior a la normal y un ligero retraso mental también son típicos de la EA. Las mutaciones asociadas son una mutación de inserción homocigótica y dos mutaciones heterocigotas compuestas. [3] Las mutaciones en la región reguladora del promotor 5 'se han asociado con esta enfermedad esquelética grave. Otros nombres utilizados para describir esta condición son displasia espondilometaepifisaria, tipo anauxético, displasia espondilometaepifisaria, tipo Menger. [10]
Displasia cifomélica
KD es una forma de enanismo de extremidades cortas. Las características de KD son arqueamiento de huesos largos, dismorfia, vértebras aplanadas y costillas cortas. El arqueamiento femoral es la característica diagnóstica distintiva de la EK. Se han descubierto nuevas mutaciones en el gen RMRP de un solo paciente con EK, específicamente, una mutación (inserción) de T en el alelo paterno 194-195 y una mutación puntual 63C -> T del alelo materno. Al igual que con OS, el gen MSRP no se ha relacionado estrictamente con las enfermedades, pero la investigación actual sugiere que el gen MSRP es un factor. La EK se ha observado en muy pocos pacientes, pero esta enfermedad subletal sigue siendo relevante para las discusiones sobre las distintas manifestaciones de la enfermedad de cambios mínimos . La KD es bastante similar a varias formas de MCD en el sentido de que presenta una combinación de inmunodeficiencia y anemia aplásica. [3]
Síndrome de Omenn
El síndrome de Omenn (OS) es una enfermedad de inmunodeficiencia grave , caracterizada principalmente por eritrodermia escamosa y enrojecimiento severo de la piel. La SG también suele ir acompañada de agrandamiento de los tejidos linfoides, diarrea prolongada, retraso del crecimiento y eosinofilia . Las secuencias de genes de personas con OS revelan tres mutaciones novedosas en el gen RMRP, lo que sugiere un vínculo con el gen RMRP, pero se están realizando investigaciones para determinar mejor la causa de OS. Por el momento, solo existe un tratamiento para la SG que es el trasplante de médula ósea. Si no se realiza ningún tratamiento, la SG es bastante mortal y provoca la muerte en la infancia. Los pacientes con OS son inmunodeficientes, lo que significa que su sistema inmunológico está comprometido y no pueden combatir adecuadamente las infecciones que provocan enfermedades secundarias graves. [3]
Referencias
- ^ Li X, Frank DN, Pace N, Zengel JM, Lindahl L (junio de 2002). "Análisis filogenético de la estructura de ARN de ARNasa MRP en levaduras" . ARN . 8 (6): 740–51. doi : 10.1017 / S1355838202022082 . PMC 1370293 . PMID 12088147 .
- ^ Kiss T, Marshallsay C, Filipowicz W (octubre de 1992). "ARN 7-2 / MRP en células de plantas y mamíferos: asociación con estructuras de orden superior en el nucleolo" . El diario EMBO . 11 (10): 3737–46. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05459.x . PMC 556834 . PMID 1382978 .
- ^ a b c d e Martin AN, Li Y (marzo de 2007). "RNasa MRP ARN y enfermedades genéticas humanas" . Investigación celular . 17 (3): 219-26. doi : 10.1038 / sj.cr.7310120 . PMID 17189938 .
- ^ Esakova O, Krasilnikov AS (septiembre de 2010). "De proteínas y ARN: la familia RNasa P / MRP" . ARN . 16 (9): 1725–47. doi : 10.1261 / rna.2214510 . PMC 2924533 . PMID 20627997 .
- ^ a b Piccinelli P, Rosenblad MA, Samuelsson T (21 de julio de 2005). "Identificación y análisis de ribonucleasa P y MRP RNA en una amplia gama de eucariotas" . Investigación de ácidos nucleicos . 33 (14): 4485–95. doi : 10.1093 / nar / gki756 . PMC 1183490 . PMID 16087735 .
- ^ Genética Integrada (2015). "Hipoplasia cartílago-cabello" . Genética Integrada . Corporación de Laboratorio de América . Consultado el 10 de noviembre de 2015 .
- ^ Mattijssen S, Welting TJ, Pruijn GJ (2010). "RNasa MRP y enfermedad". Revisiones interdisciplinarias de Wiley: ARN . 1 (1): 102–16. doi : 10.1002 / wrna.9 . PMID 21956908 .
- ^ Bradshaw, Ralph; Stahl, Phillip (2015). Enciclopedia de biología celular . Prensa académica. págs. 294–295. ISBN 9780123947963.
- ^ Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. "RMRP" . Referencia casera de la genética . Consultado el 12 de noviembre de 2015 .
- ^ HealthGrades. "¿Qué es la displasia anauxética?" . Diagnóstico correcto . Consultado el 13 de noviembre de 2015 .
enlaces externos
- Página para RNase MRP en Rfam
- RNase + MRP en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .