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Rapastinel
Rapastinel.svg
GLYX-133DanFrame1.svg
Datos clinicos
Otros nombresGLYX-13; BV-102
Vías de
administración		Intravenoso
Código ATC
  • Ninguno
Estatus legal
Estatus legal
Identificadores
  • ( S ) - N - [(2 S , 3 R ) -1-amino-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il] -1 - [( S ) -1 - ((2 S , 3 R ) - 2-amino-3-hidroxibutanoil) pirrolidina-2-carbonil] pirrolidina-2-carboxamida
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Datos químicos y físicos
FórmulaC 18 H 31 N 5 O 6
Masa molar413,475  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C [C @ H] ([C @@ H] (C (= O) N1CCC [C @ H] 1C (= O) N2CCC [C @ H] 2C (= O) N [C @@ H] ([ C @@ H] (C) O) C (= O) N) N) O
  • EnChI = 1S / C18H31N5O6 / c1-9 (24) 13 (19) 18 (29) 23-8-4-6-12 (23) 17 (28) 22-7-3-5-11 (22) 16 ( 27) 21-14 (10 (2) 25) 15 (20) 26 / h 9-14,24-25H, 3-8,19H2,1-2H3, (H2,20,26) (H, 21,27) / t9-, 10-, 11 +, 12 +, 13 +, 14 + / m1 / s1
  • Clave: GIBQQARAXHVEGD-BSOLPCOYSA-N

Rapastinel ( INN ) (antiguos nombres en clave de desarrollo GLYX-13 , BV-102 ) es un nuevo antidepresivo que está siendo desarrollado por Allergan (anteriormente Naurex ) como terapia complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento . [1] [2] Es un centralmente activo , por vía intravenosa administrada (no activo por vía oral ) amidado tetrapéptido (Thr-Pro-Pro-Thr-NH 2 ) que actúa como un selectiva , agonista parcial débil ( antagonista / agonista mixto ) de un sitio alostérico del sitio de glicina del complejo del receptor de NMDA ( E max ≈ 25%). [1] [2] El fármaco es un antidepresivo de acción rápida y de larga duración, así como un potente potenciador cognitivo en virtud de su capacidad para inhibir y mejorar la transducción de señales mediada por el receptor NMDA . [1] [2]

El 3 de marzo de 2014, la FDA de EE. UU. Otorgó la designación Fast Track al desarrollo de rapastinel como terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento. [3] En 2015, el fármaco había completado el desarrollo clínico de fase II para esta indicación. [4] El 29 de enero de 2016, Allergan (que adquirió Naurex en julio de 2015) anunció que rapastinel había recibido la designación de Terapia Avanzada de la FDA de EE. UU. Para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor.

Rapastinel pertenece a un grupo de compuestos, conocidos como glixinas (de ahí el nombre en clave de desarrollo original de rapastinel, GLYX-13), [5] que se derivaron mediante la modificación estructural de B6B21 , un anticuerpo monoclonal que se une y modula de manera similar el NMDA receptor. [2] [6] [7] Las glicinas fueron inventadas por Joseph Moskal, el cofundador de Naurex. [5] Las glicinas y B6B21 no se unen al sitio de glicina del receptor de NMDA, sino a un sitio regulador diferente en el complejo del receptor de NMDA que sirve para modular alostéricamente el sitio de glicina. [8] Como tal, rapastinel es técnicamente unmodulador alostérico del sitio de glicina del receptor de NMDA, y por lo tanto se describe con mayor precisión como un agonista parcial funcional débil del sitio de glicina. [8]

Además de sus efectos antidepresivos, se ha demostrado que el rapastinel mejora la memoria y el aprendizaje tanto en adultos jóvenes como en modelos de ratas envejecidas con problemas de aprendizaje . [9] Se ha demostrado que aumenta la garantía de Schaffer : potenciación a largo plazo de CA1 in vitro . Junto con una tarea de aprendizaje, también se ha demostrado que el rapastinel eleva la expresión génica del hipocampo NR1 , una subunidad del receptor NMDA, en ratas de tres meses. [10] También se han demostrado efectos neuroprotectores en jerbos mongoles al retrasar la muerte de CA1, CA3 y neuronas piramidales de giro dentado en condiciones de privación de glucosa y oxígeno. [11] Además, rapastinel ha demostrado actividad antinociceptiva , que es de particular interés, ya que los antagonistas del receptor NMDA tanto competitivos como no competitivos son atáxicos a dosis analgésicas , mientras que rapastinel y otros ligandos de subunidades de glicina pueden provocar analgesia en dosis no atáxicas. [12]

Apimostinel (NRX-1074), un análogo del rapastinel con el mismo mecanismo de acción pero una potencia muy mejorada , está siendo desarrollado por la misma compañía como un compuesto de continuación del rapastinel.

El 6 de marzo de 2019, Allergan anunció que el rapastinel no pudo diferenciarse del placebo durante los ensayos de fase III. [13] Desde entonces se ha interrumpido su desarrollo. [14]

Ver también [ editar ]

  • Lista de antidepresivos en investigación
  • Sarcosina

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b c Hashimoto K, Malchow B, Falkai P, Schmitt A (agosto de 2013). "Moduladores de glutamato como potenciales fármacos terapéuticos en esquizofrenia y trastornos afectivos". Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 263 (5): 367–77. doi : 10.1007 / s00406-013-0399-y . PMID  23455590 . S2CID  23693610 .
  2. ^ a b c d Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Amin Khan M (2016). "El desarrollo de Rapastinel (antes GLYX-13); un antidepresivo de acción rápida y de larga duración" . Curr Neuropharmacol . 15 (1): 47–56. doi : 10.2174 / 1570159x14666160321122703 . PMC 5327451 . PMID 26997507 .  
  3. ^ La FDA otorga la designación de vía rápida al nuevo antidepresivo de acción rápida GLYX-13 de Naurex http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel- antidepresivo-glyx-13-248174561.html
  4. ^ http://naurex.com/wp-content/uploads/2014/12/Naurex_P2b_Data_Press_Release_FINAL_Approved.pdf
  5. ↑ a b Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F .; Stanton, Patric K .; Moskal, Joseph R. (2011). "El modulador del receptor de N-metil-d-aspartato GLYX-13 mejora el aprendizaje y la memoria, en ratas adultas jóvenes y con problemas de aprendizaje" . Neurobiología del envejecimiento . 32 (4): 698–706. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012 . ISSN 0197-4580 . PMC 3035742 . PMID 19446371 .   
  6. ^ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (1991). "Modulación similar a la glicina de los receptores de N-metil-D-aspartato por un anticuerpo monoclonal que mejora la potenciación a largo plazo". J. Neurochem . 57 (1): 323–32. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02131.x . PMID 1828831 . 
  7. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, Harris RB, Disterhoft JF (2005). "GLYX-13: péptido derivado de un anticuerpo monoclonal que actúa como modulador del receptor de N-metil-D-aspartato". Neurofarmacología . 49 (7): 1077–87. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006 . PMID 16051282 . S2CID 7372648 .  
  8. ↑ a b Burch RM, Amin Khan M, Houck D, Yu W, Burgdorf J, Moskal JR (2016). "Moduladores del sitio de glicina del receptor NMDA como terapéutica para la depresión: Rapastinel tiene actividad antidepresiva sin causar efectos secundarios psicotomiméticos" . Curr Neuropharmacol . 14 (7): 772–80. doi : 10.2174 / 1570159x14666160202121319 . PMC 5050400 . PMID 26830963 .  
  9. ^ Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F .; Stanton, Patric K .; Moskal, Joseph R. (2011). "El modulador del receptor de N-metil-d-aspartato GLYX-13 mejora el aprendizaje y la memoria, en ratas adultas jóvenes y con problemas de aprendizaje" . Neurobiología del envejecimiento . 32 (4): 698–706. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2009.04.012 . PMC 3035742 . PMID 19446371 .  
  10. ^ Moskal, Joseph R .; Kuo, Amy G .; Weiss, Craig; Wood, Paul L .; O'Connor Hanson, Amy; Kelso, Stephen; Harris, Robert B .; Disterhoft, John F. (2005). "GLYX-13: un péptido derivado de un anticuerpo monoclonal que actúa como modulador del receptor de N-metil-d-aspartato". Neurofarmacología . 49 (7): 1077–87. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2005.06.006 . PMID 16051282 . S2CID 7372648 .  
  11. ^ Stanton, Patric K .; Potter, Pamela E .; Aguilar, Jennifer; Decandia, Maria; Moskal, Joseph R. (2009). "Neuroprotección por un nuevo agonista parcial del sitio de glicina funcional NMDAR, GLYX-13". NeuroReport . 20 (13): 1193–7. doi : 10.1097 / WNR.0b013e32832f5130 . PMID 19623090 . S2CID 6269255 .  
  12. ^ Madera, Paul L .; Mahmood, Siddique A .; Moskal, Joseph R. (2008). "Acción antinociceptiva de GLYX-13: un agonista parcial del sitio de glicina del receptor de N-metil-D-aspartato". NeuroReport . 19 (10): 1059–61. doi : 10.1097 / WNR.0b013e32830435c9 . PMID 18580579 . S2CID 10332309 .  
  13. ^ "Allergan anuncia resultados de fase 3 para Rapastinel como tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor (TDM)" .
  14. ^ https://adisinsight.springer.com/drugs/800031281

Enlaces externos [ editar ]

  • Rapastinel - AdisInsight
  • Rapastinel (GLYX-13) - Naurex, Inc.
  • Rapastinel recibe la designación de terapia innovadora de la FDA - Allergan plc. presione soltar