La helicasa RecQ es una familia de enzimas helicasa inicialmente encontrada en Escherichia coli [1] que ha demostrado ser importante en el mantenimiento del genoma. [2] [3] [4] Funcionan catalizando la reacción ATP + H 2 O → ADP + P y, por lo tanto, provocan el desenrollamiento del ADN emparejado y la translocación en la dirección 3 'a 5'. Estas enzimas también pueden impulsar la reacción NTP + H 2 O → NDP + P para impulsar el desenrollamiento de ADN o ARN .
Síndrome de Bloom | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | BLM | |||||
Gen NCBI | 641 | |||||
HGNC | 1058 | |||||
OMIM | 604610 | |||||
RefSeq | NM_000057 | |||||
UniProt | P54132 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 15 [1] | |||||
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RecQ similar a la proteína 4 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | RECQL4 | |||||
Gen NCBI | 9401 | |||||
HGNC | 9949 | |||||
OMIM | 603780 | |||||
RefSeq | NM_004260 | |||||
UniProt | O94761 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 8 q24.3 | |||||
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RecQ similar a la proteína 5 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | RECQL5 | |||||
Gen NCBI | 9400 | |||||
HGNC | 9950 | |||||
OMIM | 603781 | |||||
RefSeq | NM_004259 | |||||
UniProt | O94762 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q25 | |||||
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RMI1, inestabilidad del genoma mediada por RecQ 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | RMI1 | |||||
Alt. simbolos | C9orf76 | |||||
Gen NCBI | 80010 | |||||
HGNC | 25764 | |||||
OMIM | 610404 | |||||
RefSeq | NM_024945 | |||||
UniProt | Q9H9A7 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 9 q22.1 | |||||
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Síndrome de Werner | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | WRN | |||||
Gen NCBI | 7486 | |||||
HGNC | 12791 | |||||
OMIM | 604611 | |||||
RefSeq | NM_000553 | |||||
UniProt | Q14191 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 8 p | |||||
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Función
En procariotas, RecQ es necesario para la recombinación de plásmidos y la reparación del ADN a partir de luz UV, radicales libres y agentes alquilantes. Esta proteína también puede revertir el daño causado por errores de replicación. En eucariotas, la replicación no se produce normalmente en ausencia de proteínas RecQ, que también funcionan en el envejecimiento, el silenciamiento, la recombinación y la reparación del ADN.
Estructura
Los miembros de la familia RecQ comparten tres regiones de secuencia de proteínas conservadas denominadas:
- N-terminal - Helicasa
- medio - RecQ-conservado (RecQ-Ct) y
- C-terminal - Dominios de helicasa-y-RNase-D C-terminal (HRDC).
La eliminación de los residuos N-terminales (dominios Helicasa y RecQ-Ct) altera tanto la actividad helicasa como la ATPasa, pero no tiene ningún efecto sobre la capacidad de unión de RecQ, lo que implica que el extremo N funciona como el extremo catalítico. Los truncamientos del extremo C-terminal (dominio HRDC) comprometen la capacidad de unión de RecQ pero no la función catalítica. La importancia de RecQ en las funciones celulares está ejemplificada por las enfermedades humanas, que conducen a inestabilidad genómica y predisposición al cáncer.
Significación clínica
Hay al menos cinco genes RecQ humanos; y mutaciones en tres genes RecQ humanos están implicados en enfermedades humanas hereditarias: gen WRN en el síndrome de Werner (WS), gen BLM en el síndrome de Bloom (BS) y RECQL4 en el síndrome de Rothmund-Thomson . [5] Estos síndromes se caracterizan por un envejecimiento prematuro y pueden dar lugar a enfermedades como el cáncer , la diabetes tipo 2 , la osteoporosis y la aterosclerosis , que se encuentran comúnmente en la vejez. Estas enfermedades están asociadas con una alta incidencia de anomalías cromosómicas, que incluyen roturas de cromosomas, reordenamientos complejos, deleciones y translocaciones, mutaciones específicas de sitio y, en particular, intercambios de cromátidas hermanas (más comunes en BS) que se cree que son causados por un alto nivel de somáticos. recombinación.
Mecanismo
La función adecuada de las helicasas RecQ requiere la interacción específica con la topoisomerasa III (Top 3). Top 3 cambia el estado topológico del ADN al unirse y escindir el ADN monocatenario y pasar un segmento de ADN monocatenario o bicatenario a través de la ruptura transitoria y finalmente volver a ligar la ruptura. La interacción de la helicasa RecQ con la topoisomerasa III en la región N-terminal está implicada en la supresión de la recombinación espontánea e inducida por daño y la ausencia de esta interacción da como resultado un fenotipo letal o muy severo. La imagen emergente es claramente que las helicasas RecQ en concierto con Top 3 están involucradas en el mantenimiento de la estabilidad e integridad genómica controlando los eventos de recombinación y reparando el daño del ADN en la fase G2 del ciclo celular. La importancia de RecQ para la integridad genómica está ejemplificada por las enfermedades que surgen como consecuencia de mutaciones o disfunciones en las helicasas de RecQ; por lo tanto, es crucial que RecQ esté presente y sea funcional para asegurar un crecimiento y desarrollo humanos adecuados.
Helicasa WRN
La helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner ( helicasa WRN) es inusual entre las helicasas de la familia de ADN RecQ por tener una actividad exonucleasa adicional . WRN interactúa con DNA-PKcs y el complejo proteico Ku . Esta observación, combinada con la evidencia de que las células deficientes en WRN producen deleciones extensas en los sitios de unión de extremos de ADN no homólogos, sugiere un papel para la proteína WRN en el proceso de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ). [6] WRN también interactúa físicamente con el principal factor NHEJ X4L4 (complejo XRCC4 - ADN ligasa 4 ). [7] X4L4 estimula la actividad exonucleasa de WRN que probablemente facilita el procesamiento del extremo del ADN antes de la ligación final por X4L4. [7]
WRN también parece desempeñar un papel en la resolución de estructuras intermedias de recombinación durante la reparación recombinacional homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN. [6]
WRN participa en un complejo con las proteínas RAD51 , RAD54, RAD54B y ATR para llevar a cabo el paso de recombinación durante la reparación del entrecruzamiento del ADN entre cadenas . [8]
Se presentó evidencia de que WRN juega un papel directo en la reparación del daño del ADN inducido por metilación . El proceso probablemente involucra las actividades helicasa y exonucleasa de WRN que operan junto con la ADN polimerasa beta en la reparación de la escisión de la base de parche largo . [9]
Se descubrió que la WRN tiene un papel específico en la prevención o reparación de los daños en el ADN que resultan del estrés oxidativo crónico , particularmente en las células que se replican lentamente. [10] Este hallazgo sugirió que la WRN puede ser importante para tratar los daños oxidativos del ADN que subyacen al envejecimiento normal [10] (ver la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Helicasa BLM
Las células de los seres humanos con síndrome de Bloom son sensibles a los agentes que dañan el ADN, como los rayos UV y el metanosulfonato de metilo [11], lo que indica una capacidad de reparación del ADN deficiente .
La levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae codifica un ortólogo de la proteína del síndrome de Bloom (BLM) que se denomina Sgs1 (supresor de crecimiento pequeño 1). Sgs1 (BLM) es una helicasa que funciona en la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble hebra del ADN. La helicasa Sgs1 (BLM) parece ser un regulador central de la mayoría de los eventos de recombinación que ocurren durante la meiosis de S. cerevisiae . [12] Durante la meiosis normal, Sgs1 (BLM) es responsable de dirigir la recombinación hacia la formación alternativa de moléculas conjuntas de unión de Holliday o no cruzadas tempranas , resolviéndose estas últimas posteriormente como cruces . [12]
En la planta Arabidopsis thaliana , los homólogos de la helicasa Sgs1 (BLM) actúan como barreras importantes para la formación de cruces meióticos. [13] Se cree que estas helicasas desplazan la hebra invasora permitiendo su apareamiento con el otro extremo saliente 3 'de la rotura de la doble hebra, lo que lleva a la formación de recombinantes no cruzados mediante un proceso llamado hibridación de hebras dependiente de síntesis (SDSA) (ver Artículo de Wikipedia “ Recombinación genética ”). Se estima que solo alrededor del 5% de las roturas de doble hebra se reparan mediante recombinación cruzada. Sequela-Arnaud et al. [13] sugirió que los números de cruzamiento están restringidos debido a los costos a largo plazo de la recombinación cruzada, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidos por selección natural pasada .
Helicasa RECQL4
En los seres humanos, los individuos con síndrome de Rothmund-Thomson y portadores de la mutación de la línea germinal RECQL4 tienen varias características clínicas de envejecimiento acelerado . Estas características incluyen cambios de pigmento y piel atróficos, alopecia , osteopenia , cataratas y una mayor incidencia de cáncer . [14] Los ratones mutantes RECQL4 también muestran características de envejecimiento acelerado. [15]
RECQL4 tiene un papel crucial en la resección del extremo del ADN, que es el paso inicial necesario para la reparación de rotura de doble hebra dependiente de la recombinación homóloga (HR). [16] Cuando se agota RECQL4, la reparación mediada por HR y la resección del extremo 5 'se reducen considerablemente in vivo . RECQL4 también parece ser necesario para otras formas de reparación del ADN, incluida la unión de extremos no homólogos , la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación por escisión de bases . [14] La asociación de la reparación deficiente del ADN mediada por RECQL4 con el envejecimiento acelerado es consistente con la teoría del envejecimiento del daño al ADN .
Ver también
- Síndrome de Bloom
Referencias
- ^ Bernstein DA, Keck JL (junio de 2003). "El mapeo de dominios de RecQ de Escherichia coli define las funciones de las regiones terminales N y C conservadas en la familia RecQ" . Ácidos nucleicos Res . 31 (11): 2778–85. doi : 10.1093 / nar / gkg376 . PMC 156711 . PMID 12771204 .
- ^ Cobb JA, Bjergbaek L, Gasser SM (octubre de 2002). "RecQ helicases: en el corazón de la estabilidad genética" . FEBS Lett . 529 (1): 43–8. doi : 10.1016 / S0014-5793 (02) 03269-6 . PMID 12354611 . S2CID 19451131 .
- ^ Kaneko H, Fukao T, Kondo N (2004). "La función de la familia de genes de la helicasa RecQ (especialmente BLM) en la recombinación y unión del ADN". Adv. Biophys . 38 : 45–64. doi : 10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3 . PMID 15493327 .
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Otras lecturas
- Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). "La inestabilidad del genoma como causa de envejecimiento y cáncer: implicaciones de las helicasas RecQ". Transducción de señales . 5 (3): 142-151. doi : 10.1002 / sita.200400052 .
- Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helicasas y topoisomerasa III en cáncer y envejecimiento". Biogerontología . 4 (5): 275–87. doi : 10.1023 / A: 1026218513772 . PMID 14618025 . S2CID 6242136 .
enlaces externos
- RecQ helicasas , introducción al UNC Sekelsky Lab 's.
- El gen BLM codifica una Helicasa RecQ , descripción del gen