Eritropoyetina

Proteína de mamíferos encontrada en Homo sapiens

EPO
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1BUY, 1CN4, 1EER
Identificadores
Alias	EPO , EP, MVCD2, eritropoyetina, eritropoyetina, ECYT5, DBAL
Identificaciones externas	OMIM : 133170 MGI : 95407 HomoloGene : 624 GeneCards : EPO
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Chromosome 7 (human)[1] Band 7q22.1 Start 100,720,468 bp[1] End 100,723,700 bp[1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Chromosome 5 (mouse)[2] Band 5 G2|5 76.5 cM Start 137,483,020 bp[2] End 137,533,242 bp[2]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • hormone activity • protein kinase activator activity • GO:0001948 protein binding • erythropoietin receptor binding • cytokine activity Cellular component • extracellular region • cell surface • cell body • extracellular space Biological process • erythrocyte maturation • negative regulation of cation channel activity • response to interleukin-1 • response to hypoxia • negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to osmotic stress • response to nutrient • response to salt stress • negative regulation of erythrocyte apoptotic process • response to testosterone • regulation of transcription by RNA polymerase II • response to hyperoxia • positive regulation of Ras protein signal transduction • aging • negative regulation of apoptotic process • negative regulation of transcription by RNA polymerase II • response to electrical stimulus • blood circulation • response to estrogen • cellular hyperosmotic response • positive regulation of transcription, DNA-templated • response to vitamin A • response to lipopolysaccharide • acute-phase response • peptidyl-serine phosphorylation • response to axon injury • hemoglobin biosynthetic process • positive regulation of neuron differentiation • positive regulation of cell population proliferation • regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • positive regulation of neuron projection development • negative regulation of calcium ion transport into cytosol • negative regulation of myeloid cell apoptotic process • activation of protein kinase activity • embryo implantation • signal transduction • positive regulation of activated T cell proliferation • positive regulation of protein kinase activity • negative regulation of neuron death • apoptotic process • response to dexamethasone • cell population proliferation • erythrocyte differentiation • erythropoietin-mediated signaling pathway • positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	2056	13856
Ensembl	ENSG00000130427	ENSMUSG00000029711
UniProt	P01588	P07321
RefSeq (ARNm)	NM_000799	NM_007942 NM_001312875
RefSeq (proteína)	NP_000790	NP_001299804 NP_031968
Ubicación (UCSC)	Crónicas 7: 100,72 - 100,72 Mb	Crónicas 5: 137,48 - 137,53 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La eritropoyetina ( / ɪ ˌ r ɪ theta r oʊ p ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - i t ɪ n / ; ^{[5] [6] [7]} EPO ), también conocida como eritropoyetina , hematopoyetina o hematopoyetina , es una citocina glicoproteica secretada principalmente por el riñón en respuesta a la hipoxia celular ; estimula la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en la médula ósea. Los niveles bajos de EPO (alrededor de 10  mU / ml) se secretan constantemente en cantidad suficiente para compensar el recambio normal de glóbulos rojos. Las causas comunes de hipoxia celular que dan como resultado niveles elevados de EPO (hasta 10000 mU / ml) incluyen cualquier anemia e hipoxemia debida a una enfermedad pulmonar crónica.

La eritropoyetina es producida por fibroblastos intersticiales en el riñón en estrecha asociación con el capilar peritubular y el túbulo contorneado proximal . También se produce en las células perisinusoidales del hígado . La producción de hígado predomina en el período fetal y perinatal; La producción renal predomina en la edad adulta. Es homólogo a la trombopoyetina .

La eritropoyetina exógena , eritropoyetina humana recombinante (rhEPO), se produce mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo celular y se denominan colectivamente agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): dos ejemplos son la epoetina alfa y la epoetina beta . Los AEE se utilizan en el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica , la anemia en la mielodisplasia y la anemia por quimioterapia contra el cáncer . Los riesgos de la terapia incluyen muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso.y recidiva tumoral. El riesgo aumenta cuando el tratamiento con EPO eleva los niveles de hemoglobina por encima de 11 g / dL a 12 g / dL: esto debe evitarse.

La rhEPO se ha utilizado ilícitamente como droga para mejorar el rendimiento . ^[8] A menudo se puede detectar en la sangre, debido a ligeras diferencias con la proteína endógena; por ejemplo, en las características de la modificación postraduccional .

Farmacología

La EPO está altamente glicosilada (40% del peso molecular total), con una vida media en sangre de alrededor de 5 h. La vida media de la EPO puede variar entre versiones endógenas y recombinantes. La glicosilación adicional u otras alteraciones de la EPO a través de la tecnología recombinante han llevado al aumento de la estabilidad de la EPO en sangre (requiriendo así inyecciones menos frecuentes).

Función

Producción de glóbulos rojos

La eritropoyetina es una hormona esencial para la producción de glóbulos rojos. Sin él, no se produce la eritropoyesis definitiva . En condiciones hipóxicas , el riñón producirá y secretará eritropoyetina para aumentar la producción de glóbulos rojos al dirigirse a subconjuntos de CFU-E , proeritroblasto y eritroblasto basófilo en la diferenciación. La eritropoyetina tiene su efecto principal sobre los progenitores y precursores de glóbulos rojos (que se encuentran en la médula ósea en humanos) al promover su supervivencia al proteger estas células de la apoptosis o muerte celular.

La eritropoyetina es el factor eritropoyético primario que coopera con varios otros factores de crecimiento (p. Ej., IL-3 , IL-6 , glucocorticoides y SCF ) involucrados en el desarrollo del linaje eritroide a partir de progenitores multipotentes . Las células eritroides unitarias formadoras de ráfagas ( BFU-E ) inician la expresión del receptor de eritropoyetina y son sensibles a la eritropoyetina. Etapa posterior, la unidad eritroide formadora de colonias ( CFU-E), expresa la máxima densidad del receptor de eritropoyetina y es completamente dependiente de la eritropoyetina para una mayor diferenciación. Los precursores de los glóbulos rojos, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos también expresan el receptor de eritropoyetina y, por tanto, se ven afectados por él.

Roles no hematopoyéticos

La eritropoyetina se informó de que una serie de acciones más allá de la estimulación de la eritropoyesis incluyendo vasoconstricción dependiente de la hipertensión , la estimulación de la angiogénesis , y la promoción de la supervivencia celular mediante la activación de receptores de EPO que resulta en efectos anti-apoptóticos en los tejidos isquémicos. Sin embargo, esta propuesta es controvertida y numerosos estudios no muestran ningún efecto. ^[9]También es incompatible con los bajos niveles de receptores de EPO en esas células. Los ensayos clínicos en humanos con tejido cardíaco, neural y renal isquémico no han demostrado los mismos beneficios observados en animales. Además, algunos estudios de investigación han demostrado su efecto neuroprotector sobre la neuropatía diabética, sin embargo, estos datos no se confirmaron en ensayos clínicos que se han realizado en los nervios peroneo profundo, peroneo superficial, tibial y sural. ^[10]

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que la eritropoyetina ejerce sus efectos al unirse al receptor de eritropoyetina (EpoR). ^{[11] [12] La} EPO se une al receptor de eritropoyetina en la superficie del progenitor de glóbulos rojos y activa una cascada de señalización JAK2 . Esto inicia las vías STAT5 , PIK3 y Ras MAPK . Esto da como resultado la diferenciación, supervivencia y proliferación de la célula eritroide. ^[13] También se expresan SOCS1, SOCS3 y CIS, que actúan como reguladores negativos de la señal de citocinas. ^[14]

La expresión del receptor de eritropoyetina de alto nivel se localiza en las células progenitoras eritroides. Si bien hay informes de que los receptores de EPO se encuentran en varios otros tejidos, como el corazón, los músculos, los riñones y el tejido nervioso periférico / central, esos resultados se confunden por la falta de especificidad de los reactivos, como los anticuerpos anti-EpoR. ^[15] En experimentos controlados, no se detecta un receptor de EPO funcional en esos tejidos. ^[16] En el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos por sí mismos no expresan el receptor de eritropoyetina, por lo que no pueden responder a la EPO. Sin embargo, se ha informado de la dependencia indirecta de la longevidad de los glóbulos rojos en la sangre de los niveles de eritropoyetina en plasma, un proceso denominado neocitólisis. ^[17]Además, existe evidencia concluyente de que la expresión del receptor de EPO está regulada al alza en la lesión cerebral. ^[18]

Síntesis y regulación

Los niveles de eritropoyetina en sangre son bastante bajos en ausencia de anemia, alrededor de 10 mU / mL. Sin embargo, en el estrés hipóxico, la producción de EPO puede aumentar hasta 1000 veces, alcanzando 10000 mU / mL de sangre. En los adultos, la EPO es sintetizada principalmente por las células intersticiales en el lecho capilar peritubular de la corteza renal , y se producen cantidades adicionales en el hígado, ^{[19] [20] [21]} y los pericitos en el cerebro . ^[22] Se cree que la regulación se basa en un mecanismo de retroalimentación que mide la oxigenación de la sangre y la disponibilidad de hierro. ^[23] Factores de transcripción sintetizados constitutivamente para EPO, conocidos como factores inducibles por hipoxia., se hidroxilan y se digieren proteosómicamente en presencia de oxígeno y hierro. Durante la normoxia, GATA2 inhibe la región promotora de EPO. Los niveles de GATA2 disminuyen durante la hipoxia y permiten la promoción de la producción de EPO. ^[24]

Usos médicos

Las eritropoyetinas disponibles para su uso como agentes terapéuticos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo celular e incluyen Epogen / Procrit ( epoetin alfa ) y Aranesp ( darbepoetin alfa ); se utilizan en el tratamiento de la anemia resultante de la enfermedad renal crónica , ^[25] anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ) ^[26] y mielodisplasia del tratamiento del cáncer ( quimioterapia yradiación ). Los prospectos del paquete incluyen advertencias en recuadros de mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso y recurrencia del tumor, particularmente cuando se usan para aumentar los niveles de hemoglobina a más de 11 g / dL a 12 g / dL. ^[27]

Historia

En 1905, Paul Carnot propuso la idea de que una hormona regula la producción de glóbulos rojos. Después de realizar experimentos en conejos sujetos a derramamiento de sangre , Carnot y su estudiante graduada Clotilde-Camille Deflandre ^[28] atribuyeron un aumento de glóbulos rojos en conejos a un factor hemotrópico llamado hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto llamaron a la sustancia hematopoyética "eritropoyetina". KR Reissman y Allan J. Erslev demostraron que cierta sustancia, que circula en la sangre, puede estimular la producción de glóbulos rojos y aumentar el hematocrito . Esta sustancia se purificó y se confirmó como eritropoyetina. ^{[23] [29]}

En 1977, Goldwasser y Kung purificaron EPO. ^[30] La EPO pura permitió identificar parcialmente la secuencia de aminoácidos y aislar el gen. ^[23] La EPO sintética se utilizó por primera vez con éxito para corregir la anemia en 1987. ^[31] En 1985, Lin et al aislaron el gen de la eritropoyetina humana de una biblioteca de fagos genómicos y lo utilizaron para producir EPO. ^[32] En 1989, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó la hormona Epogen para su uso en ciertas anemias. ^[33]

Gregg L. Semenza y Peter J. Ratcliffe estudiaron el gen EPO y su regulación dependiente del oxígeno. Junto con William Kaelin Jr. , fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por su descubrimiento del factor inducible por hipoxia (HIF), que regula el gen EPO, así como otros genes, en respuesta a la hipoxia. ^[34]

Biosimilares

En diciembre de 2007, Retacrit y Silapo fueron aprobados para su uso en la Unión Europea. ^{[35] [36]}

Uso como producto de dopaje

Como fármaco para mejorar el rendimiento , la EPO ha estado prohibida desde principios de la década de 1990, pero no se dispuso de una primera prueba hasta los Juegos Olímpicos de verano de 2000 . ^[37] Antes de que esta prueba estuviera disponible, algunos deportistas fueron sancionados tras confesar haber utilizado EPO, por ejemplo en el caso Festina , cuando se encontró un coche con productos antidopaje para el equipo ciclista Festina.

La primera prueba de dopaje en ciclismo se utilizó en La Flèche Wallonne de 2001 . El primer corredor que dio positivo en esa carrera fue Bo Hamburger , aunque luego fue absuelto porque su muestra B no fue concluyente. ^[38]

El equipo de ciclismo profesional del Servicio Postal de EE. UU. , Bajo el liderazgo de Lance Armstrong y Johan Bruyneel , ejecutó un sofisticado programa de dopaje que duró muchos años a fines de la década de 1990 y principios de la de 2000. La eritropoyetina era una sustancia común utilizada por los ciclistas.

Un estudio de 2007 mostró que la EPO tiene un efecto significativo en el rendimiento del ejercicio, ^{[39] [8]} pero un estudio de 2017 mostró que los efectos de la EPO administrada a ciclistas aficionados no se distinguen de un placebo. ^[40]

En marzo de 2019, el artista marcial mixto estadounidense y ex campeón de peso gallo de UFC T.J. Dillashaw dio positivo por EPO en una prueba de drogas administrada por USADA , y fue despojado del título de peso gallo de UFC y suspendido por 2 años. ^[41]

Ver también

• Factores de crecimiento hematopoyético
• Testigos de Jehová y transfusiones de sangre

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

• "Eritropoyetina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01588 (Eritropoyetina) en el PDBe-KB .