Las proteínas de control del complemento son proteínas que interactúan con componentes del sistema del complemento .
El sistema del complemento está estrictamente regulado por una red de proteínas conocidas como "reguladores de la activación del complemento (RCA)" que ayudan a distinguir las células diana como "propias" o "no propias". Un subconjunto de esta familia de proteínas, las proteínas de control del complemento (CCP), se caracterizan por dominios de repeticiones conservadas que interactúan directamente con componentes del sistema del complemento. [1] Estos dominios "Sushi" se han utilizado para identificar a otros miembros putativos de la familia CCP. Hay muchas otras proteínas RCA que no pertenecen a esta familia.
La mayoría de los PCC previenen la activación del sistema del complemento en la superficie de las células del huésped y protegen los tejidos del huésped contra el daño causado por la autoinmunidad. Debido a esto, estas proteínas juegan un papel importante en los cánceres y los trastornos autoinmunes. [2]
Miembros
La mayoría de las proteínas bien estudiadas dentro de esta familia se pueden clasificar en dos clases:
Reguladores del complemento unidos a membrana
- Proteína cofactor de membrana, MCP ( CD46 )
- Factor de aceleración de la caída, DAF ( CD55 )
- Protectina ( CD59 )
- Complemento C3b / C4b Receptor 1, CR1 ( CD35 )
- Regulador del complemento de la superfamilia de inmunoglobulinas, CRIg
Reguladores de complemento soluble
Se han identificado otras proteínas con dominios CCP característicos, incluidos los miembros de la familia de proteínas que contienen el dominio sushi (SUSD) y la familia de dominios múltiples de sushi y CUB humano (CSMD). [3]
Mecanismos de protección
Cada célula del cuerpo humano está protegida por una o más de las proteínas RCA asociadas a la membrana, CR1, DAF o MCP. El factor H y el C4BP circulan en el plasma y se reclutan a las superficies propias mediante la unión a polisacáridos específicos del huésped , como los glicosaminoglicanos . [4]
La mayoría de los PCC funcionan impidiendo la actividad convertasa. Las convertasas , específicamente las C3 convertasas C3b.Bb y C4b.2a, son las enzimas que impulsan la activación del complemento mediante la activación de C3b , un componente central del sistema del complemento. Algunos CCP, como CD46, reclutan otros RCA para inactivar proteolíticamente las convertasas en desarrollo. CD55 y otros CCP promueven la rápida disociación de enzimas activas. Otros CCP evitan la actividad de los efectores terminales del sistema del complemento, por ejemplo CD59 bloquea la oligomerización del péptido del complemento C9 deteniendo la formación del Complejo de Ataque de Membrana (MAC). [5]
Por ejemplo, C3b.Bb es una convertasa importante que forma parte de la ruta alternativa y se forma cuando el factor B se une a C3b y posteriormente se escinde. Para evitar que esto suceda, el factor H compite con el factor B para unirse a C3b; si logra unirse, entonces la convertasa no se forma. El factor H puede unirse a C3b mucho más fácilmente en presencia de ácido siálico , que es un componente de la mayoría de las células del cuerpo humano; por el contrario, en ausencia de ácido siálico, el factor B puede unirse a C3b más fácilmente. Esto significa que si C3b se une a una célula "propia", la presencia de ácido siálico y la unión del factor H evitarán que se active la cascada del complemento; si C3b está unido a una bacteria, el factor B se unirá y la cascada se activará con normalidad. Este mecanismo de regulación inmunitaria que utiliza el factor H ha sido aprovechado por varios patógenos bacterianos. [6]
Estructura
Las proteínas RCA típicamente poseen dominios CCP, también denominados dominios Sushi o repeticiones de consenso corto (SCR). Dichos dominios beta-sándwich contienen aproximadamente 60 residuos de aminoácidos, cada uno con 4 cisteínas conservadas dispuestas en dos enlaces disulfuro conservados (oxidados en forma 'abab') y un triptófano conservado , pero por lo demás pueden variar mucho en secuencia. Recientemente, se ha demostrado que el orden, la relación espacial y la estructura de estos dominios es esencial para determinar la función. [7]
La primera estructura de CCP determinada fue una estructura de solución del módulo 16 del factor H (pdb: 1hcc). [8] Desde entonces, otros dominios CCP se han resuelto mediante espectroscopia de RMN (también estudios de relajación, por ejemplo, módulo 2 y 3 de CD55 (pdb: 1nwv)) [9] o mediante difracción de rayos X (también con co-cristalizado socio, por ejemplo, módulos CR2 CCP complejados con C3d (pdb: 1ghq)). [10]
Significación clínica
El complemento se ha implicado en muchas enfermedades asociadas con la inflamación y la autoinmunidad. [11] Los esfuerzos para desarrollar terapias que se dirijan a las interacciones entre la red RCA, los PCC y los componentes del sistema del complemento han llevado al desarrollo de fármacos exitosos, incluido el eculizumab .
Hay dos mecanismos principales por los cuales la disfunción del complemento puede contribuir al daño tisular: [12]
- Disminución de la protección de los tejidos del huésped frente a la activación del complemento debido a la ausencia o falta de función de los PCC
- Agotamiento de los ARC debido a la exposición de las células huésped que activan el complemento (ya sea a través de daño directo o disfunción) o ataque prolongado por un patógeno potencial como durante la sepsis
La importancia de la regulación del complemento para la buena salud se destaca en un trabajo reciente que parece implicar que los individuos portadores de mutaciones puntuales o polimorfismos de un solo nucleótido en sus genes para el factor H pueden ser más susceptibles a enfermedades como el síndrome urémico hemolítico atípico , [13] enfermedades por depósitos densos (o glomrulonefritis membranoproliferativa tipo 2) y, sobre todo debido a su prevalencia en los ancianos, la degeneración macular relacionada con la edad . [14] Los cerdos transgénicos que expresan factores de regulación del complemento pueden algún día ser útiles para el xenotrasplante .
Las proteínas de control del complemento también juegan un papel en la malignidad . Las proteínas del complemento protegen contra las células malignas, tanto mediante el ataque directo del complemento como mediante el inicio de la citotoxicidad dependiente del complemento , que se sinergiza con terapias específicas con anticuerpos monoclonales . Sin embargo, se ha demostrado que algunas células malignas tienen una mayor expresión de proteínas de control del complemento unidas a la membrana, especialmente CD46, DAF y CD59. [15] Este mecanismo permite que algunos tumores eviten la acción del complemento.
Los microbios patógenos han explotado ampliamente los PCC. [16] Neisseria gonorhoeae y Neisseria meningitidis , las bacterias responsables de la gonorrea y la meningitis, tienen muchas estrategias de evasión bien estudiadas que involucran PCC, incluida la unión de reguladores solubles como el factor H y C4bp. Muchos virus, como Vaccinia, incorporan imitaciones de PCC en su envoltura con el fin de evadir el sistema del complemento. Otros microbios, como el virus del sarampión, utilizan los PCC como receptores para acceder a las células durante la infección. Cada una de estas estrategias puede proporcionar objetivos para el desarrollo de vacunas, como en el caso de N. meningitidis .
Ciertas formas de esquizofrenia se caracterizan por un mecanismo biológico subyacente de poda sináptica excesiva , mediada por un sistema del complemento desregulado en el cerebro. [17] En consecuencia, las variantes genéticas de un inhibidor del complemento específico del cerebro, CSMD1 , están asociadas con el riesgo de desarrollar esquizofrenia. [18] [19]
Fuentes
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Complemento + Inactivador + Proteínas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .