La remielinización es el proceso de propagación de células precursoras de oligodendrocitos para formar oligodendrocitos para crear nuevas vainas de mielina en axones desmielinizados en el SNC . Este es un proceso regulado naturalmente en el cuerpo y tiende a ser muy eficiente en un SNC sano. [1] El proceso crea una vaina de mielina más delgada de lo normal, pero ayuda a proteger el axón de un daño mayor, de la degeneración general, y demuestra que aumenta la conductancia una vez más. Los procesos subyacentes a la remielinización están bajo investigación con la esperanza de encontrar tratamientos para enfermedades desmielinizantes , como la esclerosis múltiple .
Función
La remielinización es activada y regulada por una variedad de factores que rodean los sitios de lesión que controlan la migración y diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos. La remielinización se ve diferente a la mielinización del desarrollo en la estructura de la mielina formada. Las razones de esto no están claras, pero la función adecuada del axón se restablece independientemente. Quizás lo más interesante sean los factores de inhibición y promoción de este proceso fisiológico. Una forma en que se puede rastrear este proceso es siguiendo diferentes secuencias de activación de proteínas que han demostrado cuán rápido comienza la remielinización después de la lesión (en unos pocos días). [2]
Características de los axones remielinizados
La evidencia más notable de que se ha producido remielinización en un axón es su delgada vaina de mielina creada por un oligodendrocito , aunque la razón por la que la nueva vaina de mielina es más delgada sigue sin estar clara. Esto se puede cuantificar en la relación g, la relación entre el diámetro del axón y el diámetro exterior de la fibra mielinizada. Los axones remielinizados tienden a tener valores más cercanos a 1, lo que indica una vaina de mielina más delgada que los mielinizados de forma natural. Las diferencias en la proporción de g son menos evidentes en axones más pequeños. [1]
La mielina más fina no solo restaura la protección del axón contra la degradación, [3] sino que también restaura una velocidad de conducción más rápida . La velocidad de conducción, sin embargo, no es tan fuerte como los axones naturalmente mielinizados y los nodos de Ranvier tienden a ser más anchos, lo que da como resultado una menor cobertura en el axón de mielina de lo que es natural. [4]
Participación de OPC
Las células precursoras de oligodendrocitos , o OPC, son las principales células responsables de la remielinización de los axones desmielinizados. Hay dos cambios fisiológicos que deben ocurrir en los OPC para que ocurra la remielinización. [1] Una vez que se envía una señal de que se necesita remielinización, las OPC primero migrarán al axón dañado. Este proceso puede ser señalado o potenciado por microglia o astrocitos en el sitio del axón lesionado que estimulan las vías migratorias de OPC [1] A partir de ahí, las células deben diferenciarse de ser progenitoras a ser pre-oligodendrocitos, luego oligodendrocitos premielinizantes y finalmente oligodendrocitos maduros. [4] Estos oligodendrocitos pueden envolver los axones dañados con nuevas vainas de mielina. Este proceso de diferenciación a través de varias fases tiene muchas vías y factores involucrados y directos necesarios para completar este proceso. Es fácil detener completamente la remielinización con el fracaso de varias vías.
Factores de propagación
Una de las dificultades de estudiar la remielinización es la variedad de factores que juegan un papel en la diferenciación de los progenitores de oligodendrocitos. Si bien algunos factores promueven y otros inhiben, aún no se comprenden lo suficiente algunos factores que se sabe que están involucrados para saber si promueve, inhibe o hace ambas cosas. Muchos factores no se comprenden bien y están sujetos a muchos cambios a medida que se realiza la investigación.
Citocinas y quimiocinas
Las citocinas median las respuestas inflamatorias que promueven la eliminación de patógenos y detritos para evitar un mayor daño tisular. [1] [4] [5] Demasiado puede significar muerte celular, pero la falta de propagación de citocinas en absoluto en la remielinización da como resultado una falta de eliminación de desechos en el sitio del axón dañado; Se ha demostrado que esta acumulación de mielina y restos de oligodendrocitos inhibe la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos. [1] Específicamente, las citocinas promueven TNFR2 y eventualmente TNF-alfa, que juega un papel clave en la diferenciación de OPC. [5]
También se ha demostrado que las quimiocinas están involucradas en la guía de las células inmunes a los sitios de las lesiones de axón para facilitar la inflamación y la eliminación de detritos, así como posiblemente guiar la migración de OPC a los sitios de las lesiones. Entonces, las quimiocinas están directamente involucradas tanto en la migración como en la diferenciación de las OPC. [5] Se conocen las quimiocinas específicas involucradas en cada uno de estos dos procesos: CXCL12 está relacionado con la migración y la diferenciación aumenta con un aumento en CXCR7 y una disminución en CXCR4. [5] En ciertas enfermedades desmielinizantes, se ha demostrado que CXCL12 disminuye, posiblemente desempeñando un papel en la falla de la desmielinización. Aún queda mucho por investigar en este campo, ya que ciertas quimiocinas como CXCR2 desempeñan un papel en la inflamación y la reparación, pero de manera desconocida debido a mucha controversia. [5]
Vías de señalización
Se ha propuesto que LINGO1 , un receptor celular, participa en la regulación de la remielinización. Se cree que inhibe no solo la regeneración de axones, sino que también regula la maduración de oligodendrocitos al inhibir la diferenciación de OPC. Los estudios en animales sugieren que cuando se inhibe un LINGO1, [6] se puede promover la diferenciación de OPC y, por lo tanto, la remielinización en los sitios desmielinizados. También se sabe que la expresión del gen LINGO1 activa RhoA, que también puede desempeñar un papel en la inhibición. [1] [4] [5] La acumulación de restos de mielina podría ser responsable de la promoción de la señalización de LINGO1 y la inhibición general. [4] [7] [8]
La vía del receptor Notch-1 es otra vía que inhibe la diferenciación de OPC. [4] Cuando los ligandos Jagged1 y Delta, producidos por axones, neuronas y astrocitos, se estimulan y se unen a la membrana, se inhibe la maduración de los oligodendrocitos. Esta vía también puede estar facilitando la migración a pesar de su inhibición de la diferenciación. [5] En algunos experimentos, la alteración de la vía para aumentar la diferenciación provocó una disminución en la proliferación de OPC. [9] Puede haber otros ligandos que tengan efectos promotores o inhibidores cuando se unen al receptor Notch-1 . [1] [9]
Se ha demostrado que la vía Wnt-β-Catelin también inhibe la remielinización cuando está desregulada en el cuerpo. Se ha demostrado que las enfermedades desmielinizantes causan esta desregulación. Los posibles genes involucrados dentro de esta vía son TCF4 y OLIG2, que se expresan en grandes cantidades en áreas donde la remielinización ha fallado debido a enfermedades desmielinizantes. [4] [10]
Factores de transcripción
La expresión genética puede ser el factor más importante para comprender la remielinización y puede ser la clave para comprender cómo tratar las enfermedades desmielinizantes. Se ha demostrado que OLIG1 es fundamental en la mielinización del desarrollo y también puede ser importante en la remielinización. [5] También se ha demostrado que OLIG2 y TRF4 son importantes, especialmente en la vía Wnt-β-catenina, muy probablemente en la inhibición de la remielinización. NKX2-2 es un gen que codifica una proteína que puede aumentar el número de OPC en cantidades bajas, posiblemente trabajando con OLIG2 de alguna manera para diferenciar OPC en oligodendrocitos maduros. [5] A medida que se encuentren más genes implicados en la remielinización y se entrecrucen, se entenderá más sobre la promoción y la inhibición.
Receptor de andrógenos (AR) y testosterona
En un modelo de ratón, se ha demostrado que la testosterona, actuando a través del AR, es importante en la remielinización por parte de los oligodendrocitos. [11] [12] Esos mismos autores señalan que la RA evolucionó a partir de un gen duplicado coincidiendo con el desarrollo de mielina en vertebrados con mandíbula.
Otros factores
Se sabe que a medida que aumenta la edad, disminuye la eficiencia (tanto la velocidad como la magnitud) de la remielinización en los axones desmielinizados. Esto probablemente esté relacionado con la regulación a la baja de ciertos genes expresados con el aumento de la edad. La investigación de esto es particularmente importante con los ancianos cuya mielina y axones son más propensos a degenerarse en el SNC. [1] [13]
Las semaforinas de clase 3 (SEMA3), originalmente identificadas como moléculas de guía de axones , desempeñan un papel en la remielinización. Por ejemplo, los SEMA3 modulan el reclutamiento de células precursoras de oligodendrocitos y su diferenciación en oligodendrocitos. Además, se sabe que SEMA3a repele las células de Schwann . [14]
Los factores de crecimiento son polipéptidos activos que controlan la diferenciación y el crecimiento biológico en células sensibles. Se ha demostrado que tienen un papel destacado. Debido a la amplia variedad de estos factores, es difícil de estudiar específicamente, pero la comprensión puede ser importante en el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. Algunos de los factores que se están investigando son EGF (que se sabe que mejora la mielinización), IGF-1 , PDGF y FGF [5]
Los receptores Toll-Like también participan en la remielinización, probablemente inhibiendo la remielinización y la diferenciación de OPC. Existe una variedad de tipos de estos receptores, pero la mayoría de ellos tienden a aumentar, especialmente en las etapas crónicas de las enfermedades desmielinizantes, lo que sugiere que pueden estar involucrados con el fracaso de la remielinización. [4] [5]
El microARN no se comprende bien, pero puede desempeñar un papel menor o mayor en la remielinización. El microARN puede tener un papel en la reducción de CD47 que promueve la fagocitosis de la mielina. [5] Se ha demostrado que ciertos microARN promueven la diferenciación de OPC por su participación y mantenimiento de genes que mantienen a las OPC indiferenciadas. [15]
Tratamiento de enfermedades
Comprender completamente los factores inhibidores y promotores de las OPC parece ser la clave para combatir enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple que hacen que falle la remielinización. [2] No sólo se están considerando los factores de inhibición como formas de detener el fracaso de la remielinización, sino que también se están considerando los factores de promoción para facilitar la remielinización frente a los procesos inhibidos. La investigación de células madre también está en curso para ver cómo diferenciar las células madre neurales en oligodendrocitos maduros que se activarán en sitios desmielinizados. [5] Observar los factores conocidos de la mielinización del desarrollo también puede traducirse bien en la promoción de la remielinización. [5]
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple , o EM, es la más prominente de las enfermedades desmielinizantes y afecta al menos a 30 de cada 100000 personas en todo el mundo en promedio. La proporción es mucho más alta que en ciertas áreas del mundo. Si bien las primeras etapas de la esclerosis múltiple son menos perceptibles, las etapas crónicas pueden reducir en gran medida la calidad de vida de un individuo al limitar la función motora. La enfermedad desmielinizante ataca la mielina de los axones en el sistema nervioso central a través de defectos autoinmunes . Si bien la remielinización es muy eficaz en las primeras etapas de la esclerosis múltiple, hace que la remielinización falle en las etapas más crónicas. [1] A medida que los axones quedan desnudos, sin mielina, su velocidad de conducción disminuye debido a la falta de potencial aumentado entre los Nodos de Ranvier . No solo disminuye la conducción, sino que también es mucho más probable que un axón desnudo se degrade por completo, lo que resulta en la pérdida completa de la función de ciertas funciones motoras. La pérdida de axones debido a la falta de protección es lo que hace que la EM sea tan debilitante. Se considera que la degradación es peor que los efectos de la desmielinización. [3] Una vez que un axón se degenera, no puede regenerarse como la mielina, por lo que la investigación para promover la remielinización es mucho más importante. La EM es más grave en algunas personas que en otras, probablemente debido a la genética familiar y la forma en que los genes se expresan en ellas. [4] La causa general de la esclerosis múltiple en sí es completamente desconocida. La alteración de vías importantes en la diferenciación de OPC como Notch-1, Wnt y LINGO1 puede resultar un posible tratamiento para esta enfermedad. [1] [5] [9] El uso de anticuerpos para detener o promover ciertas partes de estas vías podrían ser posibles terapias para ayudar a aumentar la diferenciación de OPC. A medida que se comprenden mejor las vías, se pueden señalar diferentes partes de las vías como posibles áreas terapéuticas para promover la remielinización.
Los resultados de CCMR-One , un ensayo clínico de los efectos del bexaroteno en pacientes con esclerosis múltiple operado por la Universidad de Cambridge, [16] han demostrado que el fármaco puede causar remielinización, pero no conducirá a que el fármaco se utilice como terapia, debido a su perfil de riesgo. [17]
Investigación futura
Aún no se comprende mucho acerca de la remielinización. Constantemente se están descubriendo nuevas vías en las áreas de regulación de genes, uso de anticuerpos como antagonistas y promoción de las células madre para diferenciarse. Hay muchos factores de regulación, como Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 y Sox6, que no se comprenden muy bien en su función y que pueden ser la clave para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades desmielinizantes. [1] [15] Una de las mayores dificultades del estudio de las enfermedades desmielinizantes y, por tanto, de la remielinización es que tiene lugar en el sistema nervioso central. Estudiar la remielinización más a fondo implicaría experimentos invasivos y poco éticos y la observación del cerebro y la médula espinal humanos. [1] [5] Debido a esto, los científicos se limitan a estudiar pacientes con enfermedades desminizantes después de su muerte. Es casi imposible discernir qué sucedió exactamente a través del progreso de la persona enferma porque la mayoría de las personas mueren en las etapas crónicas de su enfermedad desmielinizante. El otro método de estudiar las enfermedades desmielinizantes es el uso de animales. Específicamente, las ratas y los ratones se utilizan comúnmente para investigar la remielinización. Los modelos más comúnmente empleados se basan en toxinas que se utilizan para generar desmielinización focal o generalizada en el SNC. [18] [19] A diferencia de los modelos animales que imitan la EM, como la encefalomielitis autoinmune experimental , o EAE, los modelos de toxinas permiten una desmielinización controlada con precisión. La EAE es inducida por animales que sensibilizan inmunológicamente a los componentes de la mielina. Aunque EAE no es lo mismo que MS, reproduce un entorno similar y muchos de los mismos efectos. [1]
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enlaces externos
- El proyecto de mielina