La investigación biológica moderna ha revelado una fuerte evidencia de que las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial se ensamblan en estructuras supramoleculares más grandes llamadas supercomplejos , en lugar del modelo fluido tradicional de enzimas discretas dispersas en la membrana mitocondrial interna . Estos supercomplejos son funcionalmente activos y necesarios para formar complejos respiratorios estables. [1]
Un supercomplejo de complejos I , III y IV forma una unidad conocida como respirasoma . Se han encontrado respirasomas en una variedad de especies y tejidos, incluyendo cerebro de rata, [2] hígado, [2] riñón, [2] músculo esquelético, [2] [3] corazón, [2] corazón bovino, [4] humano fibroblastos de piel , [5] hongos, [6] plantas, [7] [8] y C. elegans . [9]
En 1955, los biólogos Britton Chance y GR Williams fueron los primeros en proponer la idea de que las enzimas respiratorias se ensamblan en complejos más grandes, [10] aunque el modelo de estado fluido siguió siendo el estándar. Sin embargo, ya en 1985, los investigadores habían comenzado a aislar supercomplejos del Complejo III / Complejo IV de bacterias [11] [12] [13] y levaduras . [14] [15] Finalmente, en 2000 Hermann Schägger y Kathy Pfeiffer utilizaron Blue Native PAGE para aislar proteínas de la membrana mitocondrial bovina , mostrando los complejos I , III y IV dispuestos en supercomplejos.[dieciséis]
Los supercomplejos más comunes observados son Complejo I / III, Complejo I / III / IV y Complejo III / IV. La mayor parte del Complejo II se encuentra flotando libremente en las mitocondrias tanto de plantas como de animales. El complejo V se puede encontrar co-migrando como un dímero con otros supercomplejos, pero escasamente como parte de la unidad de supercomplejos. [1]
El ensamblaje supercomplejo parece ser dinámico y las enzimas respiratorias pueden alternar entre participar en respirasomas grandes y existir en un estado libre. No se sabe qué desencadena los cambios en el ensamblaje del complejo, pero la investigación ha revelado que la formación de supercomplejos depende en gran medida de la composición lipídica de la membrana mitocondrial y, en particular, requiere la presencia de cardiolipina , un lípido mitocondrial único. [17] En las mitocondrias de levadura que carecen de cardiolipina, la cantidad de enzimas que forman supercomplejos respiratorios se redujo significativamente. [17] [18] Según Wenz et al. (2009), la cardiolipina estabiliza la formación de supercomplejos neutralizando lacargas de residuos de lisina en el dominio de interacción del Complejo III con el Complejo IV. [19] En 2012, Bazan et al. fue capaz de reconstituir los supercomplejos del Complejo III / IV de trímeros y tetrámeros a partir de complejos purificados aislados de Saccharomyces cerevisiae y liposomas de cardiolipina exógenos . [20]
Otra hipótesis para la formación del respirasoma es que el potencial de membrana puede iniciar cambios en las interacciones electrostáticas / hidrofóbicas que median el ensamblaje / desensamblaje de supercomplejos. [21]