Ciclosporina
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Ciclosporina
Ciclosporin.svg
Ciclosporin-A-neutron-3D-sticks.png
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ s aɪ k l ə s p ɔr ɪ n / [1]
Nombres comercialesNeoral, Sandimmune, Restasis, otros
Otros nombresciclosporina, ciclosporina A, [2] ciclosporina A, ciclosporina A (CsA), ciclosporina ( USAN US )
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa601207
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de administraciónpor vía oral , intravenosa (IV), gotas para los ojos
Clase de drogamedicamento para los ojos inmunosupresor
inhibidor de calcineurina
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidadvariable
Metabolismo CYP3A4 de hígado
Vida media de eliminaciónvariable (alrededor de 24 horas)
Excreciónbiliar
Identificadores
  • (3 S , 6 S , 9 S , 12 R , 15 S , 18 S , 21 S , 24 S , 30 S , 33 S ) -30-Etil-33 - [(1 R , 2 R , 4 E ) - 1-hidroxi-2-metil-4-hexen-1-il] -6,9,18,24-tetraisobutil-3,21-diisopropil-1,4,7,10,12,15,19,25,28 -nonametil-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaazaciclotriacontano-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.119.569 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 62 H 111 N 11 O 12
Masa molar1 202 .635  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Sonrisas
  • CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H]) (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C
InChI
  • EnChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 (32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26,28-33H2,1- 24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 + , 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1 chequeY
  • Clave: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  
Ciclosporina
Identificadores
SímboloN / A
Superfamilia OPM94
Proteína OPM1cwa

La ciclosporina , también deletreada ciclosporina y ciclosporina , es un inhibidor de la calcineurina , que se utiliza como medicamento inmunosupresor . Es un producto natural . [3] Se toma por vía oral o por inyección en una vena para la artritis reumatoide , la psoriasis , la enfermedad de Crohn , el síndrome nefrótico y en los trasplantes de órganos para prevenir el rechazo . [3] [4] También se usa como gotas para los ojos para la queratoconjuntivitis seca.(ojos secos). [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen presión arterial alta, dolor de cabeza, problemas renales , aumento del crecimiento del cabello y vómitos. [4] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de infección, problemas hepáticos y un mayor riesgo de linfoma . [4] Se deben controlar los niveles sanguíneos del medicamento para disminuir el riesgo de efectos secundarios. [4] El uso durante el embarazo puede resultar en un parto prematuro ; sin embargo, la ciclosporina no parece causar defectos de nacimiento . [6]

Se cree que la ciclosporina actúa disminuyendo la función de los linfocitos . [4] Para ello, mediante la formación de un complejo con la ciclofilina para bloquear la fosfatasa actividad de la calcineurina , que a su vez disminuye la producción de citocinas inflamatorias por los linfocitos T . [7]

La ciclosporina se aisló en 1971 del hongo Tolypocladium inflatum y entró en uso médico en 1983. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más seguros y eficaces necesarios en un sistema de salud . [9] En 2017, fue el 248º medicamento recetado con mayor frecuencia en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas ese año. [10] [11]

Usos médicos

La ciclosporina está aprobada por la FDA para tratar y prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea y para prevenir el rechazo de los trasplantes de riñón , corazón e hígado . [12] [13] También está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis , la queratitis numular persistente después de la queratoconjuntivitis adenoviral , [14] [13] y como gotas para los ojos para tratar los ojos secos causados ​​por el síndrome de Sjögren y la glándula de Meibomio.disfunción. [15]

Además de estas indicaciones, la ciclosporina también se utiliza en dermatitis atópica grave , enfermedad de Kimura , pioderma gangrenoso , urticaria crónica , mastocitosis sistémica aguda y uveítis posterior o intermedia de causa no infecciosa. [ cita requerida ] También se utiliza, aunque con poca frecuencia, en la artritis reumatoide grave y enfermedades relacionadas. [ cita requerida ]

La ciclosporina también se ha utilizado en personas con colitis ulcerosa grave aguda y urticaria que no responden al tratamiento con esteroides . [dieciséis]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la ciclosporina pueden incluir agrandamiento de las encías , aumento del crecimiento del cabello, convulsiones , úlceras pépticas , pancreatitis , fiebre , vómitos , diarrea , confusión , aumento del colesterol , dificultad para respirar , entumecimiento y hormigueo (especialmente en los labios), picor , presión arterial alta , retención de potasio (que puede conducir a hiperpotasemia ), disfunción renal y hepática ,[17] sensación de ardor en las puntas de los dedos, y una mayor vulnerabilidad a fúngica oportunista y virales infecciones . La ciclosporina causa hipertensión al inducir vasoconstricción en los riñones y aumentar la reabsorción de sodio. El aumento de la presión arterial puede provocar eventos cardiovasculares; Por tanto, se recomienda utilizar la dosis eficaz más baja para las personas que requieran un tratamiento a largo plazo. [18]

El uso de ciclosporina después de un trasplante de riñón se asocia con un aumento de los niveles de ácido úrico en la sangre y, en algunos casos, con gota . [19] Esto se debe a la disminución de la tasa de filtración glomerular , [ cita requerida ] que conduce a la retención de ácido úrico. Se ha demostrado que el uso de azatioprina como alternativa reduce la incidencia de artritis gotosa. [ cita médica necesaria ]

La ciclosporina figura como carcinógeno del Grupo 1 de la IARC (es decir, hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en humanos), [20] que conduce específicamente al cáncer de piel de células escamosas y al linfoma no Hodgkin . [21]

Farmacología

Mecanismo de acción

El principal efecto de la ciclosporina es reducir la actividad de las células T ; lo hace inhibiendo la calcineurina en la vía calcineurina-fosfatasa y evitando que se abra el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. La ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (inmunofilina) de los linfocitos , especialmente de las células T. Este complejo ciclosporina-ciclofilina inhibe la calcineurina , que normalmente es responsable de activar la transcripción de la interleucina 2 . En las células T, la activación del receptor de las células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina. Luego, la calcineurina desfosforila el factor de transcripción NF-AT(factor nuclear de células T activadas), que se mueve al núcleo de la célula T y aumenta la transcripción de genes para IL-2 y citocinas relacionadas. [7] La ciclosporina, al prevenir la desfosforilación de NF-AT, conduce a una función reducida de las células T efectoras ; [22] [23] [24] [25] no afecta la actividad citostática . [ cita médica necesaria ]

La ciclosporina también se une a la proteína ciclofilina D que constituye parte del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP), [23] [26] evitando así la apertura de MPTP. El MPTP se encuentra en la membrana mitocondrial de las células del músculo cardíaco. La apertura de MPTP significa un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, lo que permite que los protones y otros iones y solutos de un tamaño de hasta 1,5 kDa pasen a través de la membrana interna. Este cambio de permeabilidad se considera una catástrofe celular, [27] [28] que conduce a la muerte celular. Sin embargo, breves aperturas de poros de transición de la permeabilidad mitocondrial juegan un papel fisiológico esencial en el mantenimiento de una homeostasis mitocondrial saludable. [29]

Farmacocinética

La ciclosporina es un péptido cíclico de 11 aminoácidos ; contiene un solo D -aminoácido , que rara vez se encuentra en la naturaleza. A diferencia de la mayoría de los péptidos, los ribosomas no sintetizan la ciclosporina. [30]

La ciclosporina se metaboliza mucho en humanos y animales después de la ingestión. Los metabolitos, que incluyen ciclosporina B, C, D, E, H y L, [31] tienen menos del 10% de la actividad inmunosupresora de ciclosporina y están asociados con una mayor toxicidad renal. [32] Se han aislado y caracterizado metabolitos de ciclosporina individuales, pero no parece que se hayan estudiado ampliamente. [ cita médica necesaria ]

Biosíntesis

Biosíntesis de ciclosporina. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = ácido L-alfa-aminobutírico, Sar = sarcosina

La ciclosporina es sintetizada por un péptido sintetasa no ribosómico , la ciclosporina sintetasa. [33] La enzima contiene un adenilación dominio, un tiolación dominio, un dominio de condensación , y un N-metiltransferasa de dominio. El dominio de adenilación es responsable del reconocimiento y activación del sustrato, mientras que el dominio de tiolación une covalentemente los aminoácidos adenilados a la fosfopanteteína , y el dominio de condensación alarga la cadena peptídica. Los sustratos de ciclosporina sintetasa incluyen L- valina , L- leucina , L- alanina ,glicina , ácido 2-aminobutírico , 4-metil treonina y D-alanina , que es el aminoácido inicial en el proceso biosintético. [34] Con el dominio de adenilación, la ciclosporina sintetasa genera los aminoácidos acil-adenilados y luego une covalentemente el aminoácido a la fosfopanteteína a través de un enlace tioéster . Algunos de los sustratos de aminoácidos se N-metilan por la S-adenosil metionina . El paso de ciclación libera ciclosporina de la enzima . [35] Aminoácidos como D-Ala y butenil-metil-L-treonina(Bmt) indican que la ciclosporina sintetasa requiere la acción de otras enzimas. La racemización de L-Ala a D-Ala por alanina racemasa es piridoxal fosfato dependiente. La formación de butenil-metil-L-treonina se realiza mediante una policétido sintasa Bmt que utiliza acetato / malonato como material de partida. [36]

Grupo de genes

Tolypocladium inflatum , la especie que se utiliza actualmente para la producción masiva de ciclosporina, tiene los genes biosintéticos organizados en un grupo de 12 genes. De estos 12 genes, SimA ( Q09164 ) es la ciclosporina sintetasa, SimB ( CAA02484.1 ) es la alanina racemasa y SimG (similar a ATQ39432.1 ) es la policétido sintasa. [37] Estos genes están asociados con un retrotransposón activo. [38] Aunque estas secuencias están pobremente anotadas en GenBank y otras bases de datos, se pueden encontrar un 90% de secuencias similares para Beauveria felina (o Amphichorda ~ ) productora de ciclosporina . [39]SimB tiene dos parálogos en el mismo organismo con funciones diferentes pero superpuestas gracias a su baja especificidad. [40]

Historia

En 1970, empleados de Sandoz (ahora Novartis ) en Basilea , Suiza , aislaron nuevas cepas de hongos de muestras de suelo tomadas de Noruega y de Wisconsin en los Estados Unidos . Ambas cepas produjeron una familia de productos naturales llamados ciclosporinas. Se aislaron dos componentes relacionados que tenían actividad antifúngica de extractos de estos hongos. La cepa noruega, Tolypocladium inflatum Gams , se utilizó más tarde para la fermentación a gran escala de ciclosporina. [41]

El efecto inmunosupresor del producto natural ciclosporina se descubrió en diciembre de 1971 en una prueba de detección de inmunosupresión diseñada e implementada por Hartmann F. Stähelin en Sandoz. [42] [41] La estructura química de la ciclosporina se determinó en 1976, también en Sandoz. [43] [44] El éxito del candidato a fármaco ciclosporina para prevenir el rechazo de órganos fue demostrado en trasplantes de riñón por RY Calne y sus colegas en la Universidad de Cambridge, [45] y en trasplantes de hígado realizados por Thomas Starzl en la Universidad de PittsburghHospital. El primer paciente, el 9 de marzo de 1980, era una mujer de 28 años. [46] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la ciclosporina para uso clínico en 1983. [47] [48] [49] [50]

sociedad y Cultura

Nombre

El producto natural fue nombrado ciclosporina por los científicos de habla alemana que lo aislaron por primera vez [41] y ciclosporina cuando se tradujo al inglés. Per denominación común internacional (INN) directrices para las drogas, [51] el y se reemplazó con i ciclosporina para que el INN para que el medicamento se escribe. [ cita requerida ]

La ciclosporina es la DCI y el nombre aprobado británico (BAN), mientras que la ciclosporina es el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) y la ciclosporina es una antigua BAN. [ cita requerida ]

Formas disponibles

La ciclosporina exhibe muy poca solubilidad en agua y, como consecuencia, se han desarrollado formas de suspensión y emulsión del medicamento para administración oral y para inyección. La ciclosporina fue comercializada originalmente por Sandoz (ahora Novartis ), bajo la marca Sandimmune, que está disponible en cápsulas de gelatina blanda, solución oral y formulación para administración intravenosa. Todas estas son composiciones no acuosas. [52] Una nueva microemulsión , [53] formulación administrada por vía oral, Neoral, [54] está disponible como solución y como cápsulas de gelatina blanda. Las composiciones de Neoral están diseñadas para formar microemulsiones en contacto con el agua. [cita médica necesaria ]

Las preparaciones genéricas de ciclosporina se han comercializado con varios nombres comerciales, incluidos Cicloral ( Sandoz / Hexal ), Gengraf ( Abbott ) y Deximune ( Dexcel Pharma ). Desde 2002, una emulsión tópica de ciclosporina para el tratamiento de la inflamación causada por la queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco) se comercializa con el nombre comercial Restasis (0,05%). Ikervis es una formulación similar con una concentración del 0,1%. [55] Las formulaciones de ciclosporina inhalada están en desarrollo clínico e incluyen una solución en propilenglicol y dispersiones de liposomas . [56] [57]

Investigar

Neuroproteccion

La ciclosporina se encuentra actualmente en un estudio clínico de fase II / III (adaptativo) en Europa para determinar su capacidad para mejorar el daño celular neuronal y la lesión por reperfusión (fase III) en la lesión cerebral traumática. Este estudio multicéntrico está siendo organizado por NeuroVive Pharma y el European Brain Injury Consortium utilizando la formulación de ciclosporina de NeuroVive llamada NeuroSTAT (también conocida por su nombre comercial de cardioprotección de CicloMulsion ). Esta formulación utiliza una base de emulsión de lípidos en lugar de cremophor y etanol. [58]NeuroSTAT se comparó recientemente con Sandimmune en un estudio de fase I y se encontró que era bioequivalente. En este estudio, NeuroSTAT no mostró las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad que se encuentran en los productos a base de cremóforo y etanol. [59]

La ciclosporina se ha investigado como un posible agente neuroprotector en afecciones como la lesión cerebral traumática , y se ha demostrado en experimentos con animales que reduce el daño cerebral asociado con la lesión. [60] La ciclosporina bloquea la formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial , que se ha descubierto que causa gran parte del daño asociado con lesiones en la cabeza y enfermedades neurodegenerativas.. Las propiedades neuroprotectoras de la ciclosporina se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1990, cuando dos investigadores (Eskil Elmér y Hiroyuki Uchino) estaban realizando experimentos en el trasplante de células. Un hallazgo no intencionado fue que la CsA era fuertemente neuroprotectora cuando cruzaba la barrera hematoencefálica. [61] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en empeorar mucho las lesiones cerebrales traumáticas. [62]

Enfermedad cardiaca

La ciclosporina se ha utilizado experimentalmente para tratar la hipertrofia cardíaca [23] [63] (aumento del volumen celular).

La apertura inadecuada del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP) se manifiesta en isquemia [23] (restricción del flujo sanguíneo al tejido) y lesión por reperfusión [23] (daño que ocurre después de la isquemia cuando el flujo sanguíneo regresa al tejido), después de un infarto de miocardio [24] ( infarto de miocardio) y cuando se producen mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial. [23] El corazón intenta compensar el estado patológico aumentando el Ca intracelular2+
para aumentar las tasas de ciclos de contractilidad. [26] Niveles constitutivamente altos de Ca mitocondrial2+
causar una apertura inadecuada del MPTP que conduce a una disminución en el rango de función cardíaca, lo que lleva a la hipertrofia cardíaca como un intento de compensar el problema. [26] [24]

Se ha demostrado que la CsA (ciclosporina A) disminuye la hipertrofia cardíaca al afectar a los miocitos cardíacos de muchas maneras. La CsA se une a la ciclofilina D para bloquear la apertura de MPTP y, por lo tanto, disminuye la liberación de la proteína citocromo C, que puede causar la muerte celular programada. [23] [26] [64] CypD es una proteína dentro del MPTP que actúa como una puerta; La unión por CsA disminuye la cantidad de apertura inapropiada de MPTP, lo que disminuye el Ca intramitocondrial2+
. [26] Disminución del Ca intramitocondrial2+
permite la reversión de la hipertrofia cardíaca causada en la respuesta cardíaca original. [26] La disminución de la liberación de citocromo C provocó una disminución de la muerte celular durante lesiones y enfermedades. [23] La CsA también inhibe la vía de la fosfatasa calcineurina (14). [23] [24] [65] Se ha demostrado que la inhibición de esta vía reduce la hipertrofia miocárdica. [24] [63] [65]

Uso veterinario

El medicamento está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros. [66] A diferencia de la forma humana del medicamento, las dosis más bajas utilizadas en perros significan que el medicamento actúa como un inmunomodulador y tiene menos efectos secundarios que en los humanos. Los beneficios de usar este producto incluyen la reducción de la necesidad de terapias simultáneas para controlar la afección. Está disponible como un ungüento oftálmico para perros llamado Optimmune , fabricado por Intervet , que es parte de Merck . También se utiliza para tratar la adenitis sebácea (respuesta inmunitaria contra las glándulas sebáceas ), pénfigo foliáceo.(enfermedad cutánea con ampollas autoinmunitarias), enfermedad inflamatoria intestinal , furunculosis anal (enfermedad inflamatoria anal) y miastenia gravis (una enfermedad neuromuscular). [66] [67]

A veces se prescribe para casos extremos de anemia hemolítica inmunomediada . [67]

Ver también

  • Jean-François Borel
  • Cremophor EL (aditivo en Sandimmune)
  • Aceite de ricino (aditivo en Sandimmune)
  • Etanol (aditivo en Sandimmune y Neoral)
  • Alisporivir , un análogo de ciclosporina
  • Voclosporina , un análogo de ciclosporina

Referencias

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enlaces externos

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  • ChemSub Online: ciclosporina A
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