Cutamesine
De Wikipedia, la enciclopedia libre
  (Redirigido desde SA 4503 )
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Cutamesine
SA 4503.png
Nombres
Nombre IUPAC preferido
1- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -4- (3-fenilpropil) piperazina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
UNII
  • COC1 = C (OC) C = C (CCN2CCN (CCCC3 = CC = CC = C3) CC2) C = C1
Propiedades
C 23 H 32 N 2 O 2
Masa molar368,521  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)chequeY☒norte
Referencias de Infobox

La cutamesina ( SA 4503 ) es un agonista sintético del receptor sigma que es selectivo para el receptor σ 1 , una proteína chaperona que se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de las células del sistema nervioso central . [1] [2] [3] [4] Estos receptores σ 1 juegan un papel clave en la modulación de la liberación de Ca 2+ y la apoptosis. [3] Activación de cutamesina de la σEl receptor 1 está vinculado a una variedad de fenómenos fisiológicos en el SNC, incluida la activación de neuronas liberadoras de dopamina y la represión de la vía MAPK / ERK. [5] [6]

Estructura

La fórmula molecular de la cutamesina es C 23 H 32 N 2 O 2 . [2] Este agonista en particular es una piperazina , lo que significa que su grupo funcional central es un heterociclo de seis miembros con dos átomos de nitrógeno colocados en posiciones opuestas. Dos grupos fenalquilo actúan como sustituyentes de los dos átomos de nitrógeno. El grupo fenetilo tiene grupos metoxi en las ubicaciones 3 y 4 del anillo aromático, mientras que el grupo fenpropilo no tiene grupos funcionales adicionales unidos.

La cutamesina (amarilla) exhibe unión preferencial al receptor sigma-1 (azul). El anillo de piperazina interactúa con el sitio de unión de la amina (verde) y los grupos fenalquilo interactúan con dos de los tres bolsillos hidrófobos (rojo).

Afinidad

Causas de afinidad

Los grupos 3,4-metoxi ubicados en el grupo fenetilo juegan un papel importante en la afinidad de unión al receptor σ , con alteraciones realizadas en estos grupos que conducen a cambios en la afinidad por σ 1. [7] Los grupos laterales de reemplazo que poseen el volumen más estérico tienen la afinidad de unión más baja para el receptor σ 1. [7] Los átomos de nitrógeno en la molécula juegan un papel central en su afinidad, ya que la eliminación de estos átomos de nitrógeno resulta en una falta de afinidad por σ 1. [8] N (b) - el nitrógeno en la piperazina adherida a la más larga sustituyente: juega un papel mucho mayor en la afinidad de unión que el N (a). [8]Los receptores sigma se definen por la presencia de un sitio de unión de amina y tres sitios de unión hidrófobos cercanos en la región de unión del ligando. [4] Por lo tanto, el átomo de N (b) en el anillo de piperazina central sirve para interactuar con el sitio de unión de la amina y los dos grupos fenetilo sirven para llenar dos de los tres bolsillos hidrófobos. [3]

Tendencias vinculantes

La cutamesina exhibe una alta afinidad de unión por el receptor σ 1, con una afinidad muy reducida por el receptor σ 2. [9] Actúa como un inhibidor competitivo de la (+) - [3H] pentazocina. [9] Haloperidol y NE-100 antagonizan la facilitación colinérgica ( acetilcolina ) inducida por cutamesina . [9] Es probable que la cutamesina no interactúe directamente con los receptores colinérgicos, ya que su afinidad de unión por ellos es casi inexistente. [10] También puede unirse a la proteína de unión a emopamilo vertebral (EBP). [11] Aunque la PBE existe en una densidad más baja en el cerebro que σ1, la cutamesina muestra una mayor afinidad por el primero. [11]

Efectos fisiológicos

Memoria y amnesia

Se ha demostrado que la cutamesina tiene propiedades anti-amnésicas y podría usarse para reducir los efectos de la amnesia causada por la privación del sueño REM . [12] Se ha demostrado que la disminución de la función de memoria de las ratas causada por la presencia de escopolamina se mitiga con la introducción de SA 4503. [13] La activación de MAPK / ERK (proteína quinasa activada por mitógenos / regulada por señales extracelulares cinasa) en las neuronas es reprimida por SA 4503, que a su vez conduce a una reducción de la muerte celular relacionada con el estrés. [6] La presencia de SA 4503 tiene un impacto positivo en la cantidad de neuronas dopaminérgicas activas en la corteza frontal , que está relacionada con una mejor función de la memoria.[5]

Los roedores a los que se les administró cutamesina tuvieron un tiempo de inmovilidad menor que el control.

Depresión

Los receptores σ 1 son de interés para los científicos que estudian la neurología de la depresión, ya que los antidepresivos (EA) exhiben una alta afinidad por estos receptores y los agonistas del receptor σ 1, como el SA 4503, han mostrado una actividad similar a la de los EA en ensayos no humanos. [14] La función de los sistemas dopaminérgicos se ha relacionado con la eficacia de los EA, y muchos experimentos con cutamesina han girado en torno a la dopamina. [1] La presencia de SA 4503 se ha relacionado con aumentos en la concentración de dopamina y ácido dihidroxifenilacético (un metabolito de la dopamina) en la corteza frontal. [1] La cutamesina puede ayudar con la liberación de dopamina de las neuronas presinápticas en la corteza frontal. [1]Para los roedores, hubo una correlación negativa entre los niveles de SA 4503 y el tiempo de inmovilidad durante una prueba de natación forzada . [1]

Corazón

Se ha demostrado que la administración de cutamesina mitiga los efectos de la hipertrofia cardíaca . [15] La hipertrofia inducida por angiotensión II da como resultado una menor producción de ATP y un menor tamaño de las mitocondrias en los cardiomiocitos , y la introducción de SA 4503 devuelve tanto la producción de ATP como el tamaño de las mitocondrias a los valores iniciales. [15]

Audiencia

La presencia de cutamesina se correlaciona positivamente con la presencia del factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo (BDNF). [16] Debido a la relación entre la presencia de BDNF y el factor neurotrófico ciliar y la preservación de los nervios auditivos, se cree que la cutamesina puede tener un efecto positivo en la salud de la cóclea. [16] A pesar de los aparentes beneficios auditivos del tratamiento con cutamesina, no previene la pérdida auditiva que es el resultado del envejecimiento. [dieciséis]

Referencias

  1. ↑ a b c d e Skuza, Grazyna (noviembre de 2003). "Actividad antidepresiva potencial de ligandos sigma". Revista polaca de farmacología . 55 (6): 923–934. ISSN  1230-6002 . PMID  14730086 .
  2. ^ a b "cutamesina | C23H32N2O2 | ChemSpider" . www.chemspider.com . Consultado el 12 de junio de 2019 .
  3. ^ a b c Hayashi, Teruo; Su, Tsung-Ping (noviembre de 2007). "Los acompañantes del receptor Sigma-1 en la interfaz ER-mitocondria regulan la señalización de Ca2 + y la supervivencia celular" . Celular . 131 (3): 596–610. doi : 10.1016 / j.cell.2007.08.036 . PMID 17981125 . S2CID 18885068 .  
  4. ^ a b Weissman, AD; Su, TP; Hedreen, JC; London, ED (octubre de 1988). "Receptores sigma en cerebros humanos post-mortem". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 247 (1): 29–33. ISSN 0022-3565 . PMID 2845055 .  
  5. ↑ a b Skuza, G .; Wedzony, K. (noviembre de 2004). "Farmacología del comportamiento de los σ-ligandos". Farmacopsiquiatría . 37 (C 3): 183–188. doi : 10.1055 / s-2004-832676 . ISSN 0176-3679 . PMID 15547784 .  
  6. ^ a b Tuerxun, Tuerhong; Numakawa, Tadahiro; Adachi, Naoki; Kumamaru, Emi; Kitazawa, Hiromi; Kudo, Motoshige; Kunugi, Hiroshi (enero de 2010). "SA4503, un agonista del receptor sigma-1, evita la muerte celular inducida por estrés oxidativo de neuronas corticales cultivadas mediante la supresión de la activación de la vía MAPK y la expresión del receptor de glutamato". Cartas de neurociencia . 469 (3): 303–308. doi : 10.1016 / j.neulet.2009.12.013 . PMID 20025928 . S2CID 20552121 .  
  7. ^ a b Xu, Rong; Señor, Sarah A .; Peterson, Ryan M .; Fergason-Cantrell, Emily A .; Lever, John R .; Lever, Susan Z. (enero de 2015). "Modificaciones de éter a 1- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -4- (3-fenilpropil) piperazina (SA4503): efectos sobre la afinidad de unión y selectividad para los receptores sigma y transportadores de monoamina" . Química bioorgánica y medicinal . 23 (1): 222–230. doi : 10.1016 / j.bmc.2014.11.007 . PMC 4274187 . PMID 25468036 .  
  8. ^ a b Ablordeppey, Seth Y; Fischer, James B; Glennon, Richard A (agosto de 2000). "¿Es un átomo de nitrógeno un elemento farmacofórico importante en la unión del ligando Sigma?". Química bioorgánica y medicinal . 8 (8): 2105–2111. doi : 10.1016 / S0968-0896 (00) 00148-6 . PMID 11003156 . 
  9. ^ a b c Matsuno, Kiyoshi; Nakazawa, Minako; Okamoto, Kazuyoshi; Kawashima, Yoichi; Mita, Shiro (junio de 1996). "Propiedades de unión de SA4503, un agonista del receptor σ1 novedoso y selectivo". Revista europea de farmacología . 306 (1-3): 271-279. doi : 10.1016 / 0014-2999 (96) 00201-4 . PMID 8813641 . 
  10. ^ Horan, Bryan; Gifford, Andrew N .; Matsuno, Kiyoshi; Mita, Shiro; Ashby, Charles R. (octubre de 2002). "Efecto de SA4503 sobre la liberación evocada eléctricamente de 3H-acetilcolina de cortes de cerebro de rata estriatal e hipocampal". Synapse . 46 (1): 1-3. doi : 10.1002 / syn.10107 . ISSN 0887-4476 . PMID 12211092 .  
  11. ^ a b Toyohara, junio; Sakata, Muneyuki; Ishiwata, Kiichi (octubre de 2012). "Reevaluación de la selectividad in vivo de [11C] SA4503 a los receptores σ1 en el cerebro: Contribuciones de la proteína de unión a emopamilo". Medicina y Biología Nuclear . 39 (7): 1049-1052. doi : 10.1016 / j.nucmedbio.2012.03.002 . PMID 22497960 . 
  12. ↑ Ramakrishnan, Nisha K .; Schepers, Marianne; Luurtsema, Gert; Nyakas, Csaba J .; Elsinga, Philip H .; Ishiwata, Kiichi; Dierckx, Rudi AJO; van Waarde, Aren (junio de 2015). "La cutamesina supera la pérdida de memoria inducida por la privación del sueño REM: relación con la ocupación del receptor Sigma-1". Imagen molecular y biología . 17 (3): 364–372. doi : 10.1007 / s11307-014-0808-2 . ISSN 1536-1632 . PMID 25449772 . S2CID 826030 .   
  13. ^ Matsuno, Kiyoshi; Senda, Toshihiko; Kobayashi, Tetsuya; Okamoto, Kazuyoshi; Nakata, Katsuhiko; Mita, Shiro (febrero de 1997). "SA4503, un potenciador cognitivo novedoso, con propiedades agonistas del receptor σ1". Investigación del cerebro conductual . 83 (1–2): 221–224. doi : 10.1016 / S0166-4328 (97) 86074-3 . PMID 9062689 . S2CID 54240821 .  
  14. ^ Rogóż, Zofia; Skuza, Grażyna; Maj, Jerzy; Danysz, Wojciech (junio de 2002). "Efecto sinérgico de antagonistas del receptor NMDA no competitivos y fármacos antidepresivos en la prueba de natación forzada en ratas". Neurofarmacología . 42 (8): 1024-1030. doi : 10.1016 / S0028-3908 (02) 00055-2 . PMID 12128003 . S2CID 20376278 .  
  15. ^ a b Hirano, Kohga; Tagashira, Hideaki; Fukunaga, Kohji (2014). "Efecto cardioprotector del agonista selectivo del receptor Sigma-1, SA4503" . Yakugaku Zasshi . 134 (6): 707–713. doi : 10.1248 / yakushi.13-00255-3 . ISSN 0031-6903 . PMID 24882645 .  
  16. ^ a b c Yamashita, Daisuke; Sun, Guang-wei; Cui, Yong; Mita, Shiro; Otsuki, Naoki; Kanzaki, Sho; Nibu, Ken-ichi; Ogawa, Kaoru; Matsunaga, Tatsuo (mayo de 2015). "Efectos neuroprotectores de la cutamesina, un ligando de la chaperona del receptor sigma-1, contra la pérdida auditiva inducida por ruido: la cutamesina protege contra la pérdida auditiva". Revista de Investigación en Neurociencias . 93 (5): 788–795. doi : 10.1002 / jnr.23543 . PMID 25612541 . 

enlaces externos

  • SA + 4503 en los títulos de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cutamesine&oldid=1032051055 "
Contribute a better translation