SCNN1G

SCNN1G
Identificadores
Alias	SCNN1G , BESC3, ENaCg, ENaCgamma, PHA1, SCNEG, subunidad gamma del epitelio 1 del canal de sodio, LDLS2, subunidad gamma del epitelio 1 del canal de sodio
Identificaciones externas	OMIM : 600761 MGI : 104695 HomoloGene : 20280 GeneCards : SCNN1G
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 16 (humano) [1] Banda 16p12.2 Comienzo 23.182.745 pb [1] Fin 23,216,883 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 7 (ratón) [2] Banda 7 F2 | 7 65,07 cm Comienzo 121,734,479 pb [2] Fin 121,768,475 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Bgee Top expresado en riñón médula renal corteza renal pituitaria anterior endometrio Más datos de expresión de referencia BioGPS n / A
Ontología de genes Función molecular actividad de los canales de sodio actividad del canal iónico GO: 0001948 unión a proteínas Enlace de dominio WW actividad del canal de sodio dependiente del ligando Componente celular componente integral de la membrana membrana complejo de canales de sodio componente integral de la membrana plasmática membrana plasmática apical exosoma extracelular lado externo de la membrana plasmática nucleoplasma membrana de plasma Proceso biológico excreción transporte transmembrana de iones de sodio respuesta al estímulo transporte de iones de sodio transporte de iones homeostasis de iones de sodio homeostasis del agua de organismos multicelulares percepción sensorial del gusto transporte de iones transmembrana Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	6340	20278
Ensembl	ENSG00000166828	ENSMUSG00000000216
UniProt	P51170	Q9WU39
RefSeq (ARNm)	NM_001039	NM_011326
RefSeq (proteína)	NP_001030	NP_035456
Ubicación (UCSC)	Crónicas 16: 23.18 - 23.22 Mb	Crónicas 7: 121,73 - 121,77 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El gen SCNN1G codifica la subunidad γ del canal de sodio epitelial ENaC en vertebrados. ENaC se ensambla como un heterotrímero compuesto por tres subunidades homólogas α, β y γ o δ, β y γ. Las otras subunidades de ENAC están codificadas por SCNN1A , SCNN1B y SCNN1D . ^[5]

ENaC se expresa en células epiteliales y es diferente del canal de sodio dependiente de voltaje que está involucrado en la generación de potenciales de acción en las neuronas. La abreviatura de los genes que codifican el canal de sodio dependiente de voltaje comienza con tres letras: SCN. A diferencia de estos canales de sodio, ENaC es constitutivamente activo y no depende del voltaje. La segunda N en la abreviatura (SCNN1) representa que estos son canales NO activados por voltaje.

En la mayoría de los vertebrados, los iones de sodio son el principal determinante de la osmolaridad del líquido extracelular. ^[6] ENaC permite la transferencia de iones de sodio a través de la membrana de la célula epitelial en los llamados "epitelios estrechos" que tienen baja permeabilidad. El flujo de iones de sodio a través del epitelio afecta la osmolaridad del líquido extracelular. Por lo tanto, ENaC juega un papel central en la regulación de la homeostasis de electrolitos y fluidos corporales y, en consecuencia, afecta la presión arterial. ^[7]

Como la amilorida inhibe fuertemente el ENaC , también se le conoce como un "canal de sodio sensible a la amilorida".

Historia

El primer ADNc que codifica la subunidad gamma de ENaC fue clonado y secuenciado por Canessa et al. de ARNm de rata. ^[8] Un año después, dos grupos independientes informaron las secuencias de ADNc de las subunidades beta y gamma de la ENaC humana. ^{[9] [10]} La secuencia codificante completa de la subunidad γ humana fue informada por Saxena et al. ^[11]

Estructura genética

Mientras que el gen humano SCNN1A se encuentra en el cromosoma 12p, ^[12] los genes humanos que codifican SCNN1B y SCNN1G se encuentran en yuxposición en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-p13). ^[10] Las estructuras de los genes SCNN1G humanos y de rata fueron reportadas por primera vez por Thomas et al. ^{[13] [14]} Estudios posteriores de Saxena et al. informó de la secuencia de codificación completa del gen SCNN1G humano estableciendo que tiene 13 exones ^[11] Las posiciones de los intrones se conservan en los tres genes ENaC humanos, SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. ^[15] Las posiciones de los intrones también están muy conservadas en los vertebrados Ver: Ensembl GeneTree .

Fig. 1. Estructura exón-intrón del transcrito principal del SCNN1B humano. El número de cada exón está marcado encima del exón. El número de serie de la transcripción se muestra encima de la transcripción. Al hacer clic en la figura, el lector se dirigirá a la lista de transcripciones en la base de datos de Ensembl.

Expresión de tejido específico

Las tres subunidades ENaC codificadas por SCNN1A , SCNN1B y SCNN1G se expresan comúnmente en epitelios estrechos que tienen baja permeabilidad al agua. Los órganos principales donde se expresa ENaC incluyen partes del epitelio tubular del riñón, ^{[5] [7] [16]} las vías respiratorias, ^[17] el tracto reproductor femenino, ^[17] colon, glándulas salivales y sudoríparas. ^[dieciséis]

ENaC también se expresa en la lengua, donde se ha demostrado que es esencial para la percepción del sabor salado. ^[dieciséis]

La expresión de los genes de la subunidad ENaC está regulada principalmente por la hormona mineralocorticoide aldosterona que es activada por el sistema renina-angiotensina. ^{[18] [19]}

Estructura proteica

Las estructuras primarias de las cuatro subunidades ENaC muestran una fuerte similitud. Por tanto, estas cuatro proteínas representan una familia de proteínas que comparten un ancestro común. En el alineamiento global (es decir, alineamientos de secuencias a lo largo de toda su longitud y no solo un segmento parcial), la subunidad γ humana comparte el 34% de identidad con la subunidad β y el 27 y el 23% de identidad con las subunidades α y δ.

Las cuatro secuencias de subunidades de ENaC tienen dos tramos hidrófobos que forman dos segmentos transmembrana denominados TM1 y TM2. ^{[5] [20]} En la forma unida a la membrana, los segmentos de TM están incrustados en la bicapa de la membrana, las regiones amino- y carboxi-terminales están ubicadas dentro de la célula, y el segmento entre las dos TM permanece fuera de la célula como la región extracelular de ENaC. Esta región extracelular incluye aproximadamente el 70% de los residuos de cada subunidad. Por tanto, en la forma unida a la membrana, la mayor parte de cada subunidad se encuentra fuera de la célula. ^[5]

La estructura de ENaC aún no se ha determinado. Sin embargo, se ha resuelto la estructura de una proteína homóloga ASIC1. ^{[21] [22]} La estructura de pollo ASIC1 reveló que ASIC1 se ensambla como un homotrímero de tres subunidades idénticas. Los autores del estudio original sugirieron que el trímero ASIC1 se asemeja a una mano que sostiene una pelota. ^[21] Por lo tanto, los distintos dominios de ASIC1 se han denominado palma, nudillo, dedo, pulgar y bola β. ^[21]

La mutagénesis dirigida al sitio de la subunidad γ humana sugiere que las subunidades ENaC tienen una estructura similar a la de ASIC1. ^[23] El filtro de selectividad iónica de ENaC se ha modelado sobre la base de la estructura ASIC1. ^[24]

La alineación de las secuencias de la subunidad ENaC con la secuencia ASIC1 revela que los segmentos TM1 y TM2 y el dominio de la palma se conservan, y los dominios de los nudillos, los dedos y el pulgar tienen inserciones en ENaC. Los estudios de mutagénesis dirigida al sitio en subunidades de ENaC proporcionan evidencia de que muchas características básicas del modelo estructural ASIC1 también se aplican a ENaC. ^[5]

En el extremo carboxi terminal de tres subunidades ENaC (α, β y γ) hay una secuencia de consenso conservada especial PPPXYXXL que se denomina motivo PY. Esta secuencia es reconocida por los denominados dominios WW en una ligasa de proteína-ubiquitina E3 especial denominada Nedd4-2. ^[25] Nedd4-2 liga la ubiquitina al extremo C-terminal de la subunidad ENaC que marca la proteína para su degradación. ^[25]

Enfermedades asociadas

En la actualidad, se sabe que tres trastornos hereditarios importantes están asociados con mutaciones en el gen SCNN1G. Estos son: 1. Seudohipoaldosteronismo multisistémico, 2. Síndrome de Liddle y 3. Enfermedad similar a la fibrosis quística. ^[5]

Forma multisistémica de pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1B)

La enfermedad más comúnmente asociada con mutaciones en SCNN1B es la forma multisistémica de pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1B) que se caracterizó por primera vez por A. Hanukoglu como una enfermedad autosómica recesiva. ^[26] Este es un síndrome de falta de respuesta a la aldosterona en pacientes que tienen altos niveles séricos de aldosterona pero que sufren síntomas de deficiencia de aldosterona con un alto riesgo de mortalidad debido a una pérdida severa de sal. Inicialmente, se pensó que esta enfermedad era el resultado de una mutación en el receptor de mineralocorticoides (NR3C2) que se une a la aldosterona. Pero el mapeo de homocigosis en 11 familias afectadas reveló que la enfermedad está asociada con dos loci en el cromosoma 12p13.1-pter y el cromosoma 16p12.2-13 que incluyen los genes para SCNN1A y SCNN1B y SCNN1G respectivamente. ^[27]La secuenciación de los genes ENaC identificó mutaciones en los pacientes afectados y la expresión funcional de los ADNc mutados confirmó además que las mutaciones identificadas conducen a la pérdida de actividad de ENaC. ^[28]

En la mayoría de los pacientes con PHA1B multisistémico se ha detectado una mutación homocigótica o dos mutaciones heterocigotas compuestas. ^{[29] [30] [31]}

Síndrome de Liddle

El síndrome de Liddle generalmente está causado por mutaciones en el motivo PY o truncamiento del extremo C-terminal, incluida la pérdida del motivo PY en las subunidades β o γ ENaC. ^{[32] [33] [34] [35] [36] [37]} Aunque hay un motivo PY también en la subunidad α, hasta ahora no se ha observado enfermedad de Liddle en asociación con una mutación en la subunidad α. El síndrome de Liddle se hereda como una enfermedad autosómica dominante con un fenotipo que incluye hipertensión de inicio temprano, alcalosis metabólica y niveles bajos de actividad de la renina plasmática y la hormona mineralocorticoide aldosterona. En ausencia de un motivo PY reconocible, la ubiquitina-proteína ligasa Nedd4-2 no puede unirse a la subunidad ENaC y, por lo tanto, no puede unirle una ubiquitina. En consecuencia, la proteólisis de ENaC por el proteasoma se inhibe y ENaC se acumula en la membrana, lo que aumenta la actividad de ENaC que causa hipertensión. ^{[38] [39] [40] [41]}

Interacciones

Se ha demostrado que SCNN1G interactúa con:

• NEDD4 , ^{[42] [43] [44]}
• STX1A , ^[45] y
• Ubiquitina C ^{[46] [47]}

Ver también

• Canal de sodio epitelial

Notas

La versión 2016 de este artículo fue actualizada por un experto externo bajo un modelo de publicación dual. El artículo académico correspondiente revisado por pares se publicó en Gene y puede citarse como: Israel Hanukoglu ; Aaron Hanukoglu (1 de abril de 2016). "Familia de canales de sodio epiteliales (ENaC): filogenia, estructura-función, distribución tisular y enfermedades hereditarias asociadas" . Gene . Serie de revisión de Gene Wiki. 579 (2): 95-132. doi : 10.1016 / J.GENE.2015.12.061 . ISSN  0378-1119 . PMC  4756657 . PMID  26772908 . Wikidata Q28272095 .

Referencias

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Otras lecturas

• Staub O, Gautschi I, Ishikawa T, Breitschopf K, Ciechanover A, Schild L, Rotin D (1998). "Regulación de la estabilidad y función del canal de Na + epitelial (ENaC) por ubiquitinación" . EMBO J . 16 (21): 6325–36. doi : 10.1093 / emboj / 16.21.6325 . PMC  1170239 . PMID  9351815 .
• Arai K, Zachman K, Shibasaki T, Chrousos GP (1999). "Polimorfismos de subunidades del canal de sodio sensibles a amilorida en cinco casos esporádicos de pseudohipoaldosteronismo: ¿tienen potencial patológico?". J. Clin. Endocrinol. Metab . 84 (7): 2434–7. doi : 10.1210 / jc.84.7.2434 . PMID  10404817 .
• Auerbach SD, Loftus RW, Itani OA, Thomas CP (2000). " Promotor de la subunidad gamma del canal de Na + epitelial sensible a amilorida humana : análisis funcional e identificación de un tracto de polipurina-polipirimidina con el potencial para la formación de ADN triplex" . Biochem. J . 347 (1): 105-14. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3470105 . PMC  1220937 . PMID  10727408 .
• Shi H, Asher C, Chigaev A, Yung Y, Reuveny E, Seger R, Garty H (2002). "Las interacciones de ENaC beta y gamma con Nedd4 pueden facilitarse mediante una fosforilación mediada por ERK" . J. Biol. Chem . 277 (16): 13539–47. doi : 10.1074 / jbc.M111717200 . PMID  11805112 .

enlaces externos

• SCNN1G + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .